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Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance
 Posté le: 30 Nov 2015 - 19:10
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Résistances et échec d’un premier traitement par AAD : que faire ?
Il devient de plus en plus évident que le traitement avec les antiviraux à action directe (AAD) est de plus en plus individualisé, prenant en compte différents paramètres (avoir eu ou pas un traitement contre le VHC, avoir ou pas une cirrhose, risques d’interactions avec d’autres traitements en cours, etc.) Il est choisi dans l’objectif d’être le plus efficace et d’être le mieux toléré. A la clef, le succès pour le plus grand nombre de personnes possible. Reste que de plus en plus de personnes vont être en échec d’un traitement par les nouveaux agents antiviraux directs. Aujourd’hui, les experts de l’Afef avancent que les échecs virologiques sont "très peu fréquents avec les agents antiviraux directs", mais que cette question se pose d’ores et déjà et qu’il s’agit d’une problématique sérieuse", notamment chez les personnes ayant une fibrose sévère ou une cirrhose et "nécessitant un traitement de sauvetage".
Plusieurs difficultés sont rencontrées. La première réside dans le fait que les études disponibles ont des effectifs de participants trop petits pour que soient évaluées correctement l’efficacité et la tolérance d’un traitement de deuxième ligne voire de troisième ligne, autrement dit le nouveau traitement qui prendrait le relais du premier traitement avec les nouvelles molécules et qui a échoué. Une autre sont les mutations de résistance aux agents antiviraux directs et notamment l’apparition de variants résistants NS5A (1). Il est donc possible — même si c’est rare — que des mutations de résistance (variants résistants) — apparaissent y compris lorsque les traitements sont bien pris. Certains variants résistants disparaissent rapidement après l’arrêt du traitement, mais d’autres peuvent rester dans l’organisme jusqu’à 48 semaines après l’échec du premier traitement par AAD. La situation serait plus délicate encore pour les résistances liées aux anti- NS5A puisque ces variants résistants pourraient persister pendant plusieurs années !
Les experts de l’Afef indiquent qu’un observatoire des résistances aux agents antiviraux directs a été mis en place en France pour faire "progresser la connaissance et la prise en charge des patients dont le virus a des mutations de résistance". Il existe bien entendu des schémas thérapeutiques de relais après un échec, mais leur efficacité a été démontrée chez un nombre réduit de personnes. Du coup, les experts estiment que les dossiers des personnes dont le virus est résistant à un traitement par agents antiviraux directs "doivent être présentés en réunion de concertation pluridisciplinaire de recours en présence d’un virologue expert".
Concernant les résistances aux agents antiviraux directs, les experts de l’AFEF recommandent
En cas d’échec à un traitement par agents antiviraux directs :
- Il est recommandé de reprendre précisément l’historique du traitement (baisses et variations des charges virales sous les traitements, observance, interactions médicamenteuses, schéma non optimal, effets indésirables, arrêt prématuré, etc.) ;
• Il est recommandé de faire une évaluation des mutations de résistance avant de décider de la nouvelle ligne thérapeutique ;
• Il est recommandé de discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire, avec l’avis d’un virologue expert, les dossiers des personnes en échec d’un traitement par agent antiviral direct ;
• Si possible, il est recommandé d’inclure les personnes en échec d’un traitement par agent antiviral direct dans des études de cohorte, un observatoire des résistances, ou des essais thérapeutiques.
En cas d’échec à un traitement par combinaison d’agents antiviraux directs, le schéma thérapeutique recommandé combine pendant 24 semaines du sofosbuvir et au moins un autre agent d’une classe thérapeutique différente de la ligne précédente et de la ribavirine ;
Dans le cas particulier des personnes de génotype 3, en échec d’un traitement contenant du daclatasvir ou du ledipasvir, un traitement par sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine pendant 12 semaines peut être utilisé ;
Chez les personnes en échec d’un traitement par une combinaison d’agents antiviraux directs, le traitement par paritaprevir/ritonavir + ombitasvir avec ou sans dasabuvir n’est pas recommandé.
(1) : La NS5A est une protéine indispensable à la multiplication du VHC. Les anti-NS5A sont une des classes d’agents antiviraux directs contre le VHC. On y trouve des molécules comme le daclatasvir, le ledipasvir, l’ombitasvir, l’elbasvir, le GS-5816, etc.
AFEF
http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=23827 |
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Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance
Posté le: 30 Nov 2015 - 19:33
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Pr Vincent Leroy « Le B.A. BA des molécules antivirales C »
Traitement de l’hépatite C. Tout ce que vous avez voulu savoir sur les nouveaux agents anti-viraux directs sans oser le demander ? C’est maintenant ! L’arrivée des nouveaux traitements contre le virus de l’hépatite C a révolutionné la prise en charge des patients. La guérison pour tous est maintenant possible. Mais comment s’y retrouver parmi tous ces nouveaux médicaments : Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir… Le Professeur Vincent Leroy du CHU de Grenoble répond à toutes vos questions dans son exposé « Le B.A. BA des molécules anti-virales C ».
http://www.afef.asso.fr/ELEARNING/video ... ivirales-c |
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Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance
Posté le: 04 Déc 2015 - 08:35
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Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance
Posté le: 24 Jan 2016 - 16:08
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Posté le: 28 Jan 2016 - 05:40
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Pr F. Zoulim « La résistance au traitement antiviral C »
L’efficacité des agents anti-viraux directs (AAD) contre le virus de l’hépatite C est exceptionnelle avec des taux de guérison virologique (réponse virologique soutenue) dans plus de 95% des cas. Malheureusement, dans quelques cas, une résistance au traitement apparait conduisant à l’échec du traitement. Le Professeur Fabien Zoulim (CHU Lyon) expose les mécanismes de résistance aux agents-antiviraux directs ainsi que leur importance pour le patient et pour le choix du traitement dit de deuxième ligne.
http://www.afef.asso.fr/ELEARNING/video ... ntiviral-c
Les vidéos de l'AFEF
http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=24048 |
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Posté le: 10 Fév 2016 - 01:08
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Posté le: 12 Fév 2016 - 21:42
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Pr JM. Pawlotsky « Résistance virologique »
Le traitement de l’hépatite C peut induire des variants résistants pouvant conduire à l’échec du traitement. Cette conférence expose les caractéristiques des résistances en fonction des classes médicamenteuses ainsi que leur influence sur l’efficacité du traitement.
http://www.afef.asso.fr/ELEARNING/video ... irologique |
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Posté le: 17 Fév 2016 - 10:31
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Résistance et traitement des patients en
échec d’un traitement par agent antiviral direct (page 68 à 71)
L’évaluation des résistances doit se faire après une analyse systématique des autres causes
potentielles d’échec au traitement :
• Mauvaise observance
• Interactions médicamenteuses
• Arrêt prématuré
• Ré-infection
Un observatoire des résistances aux agents antiviraux directs a été mis en place en France et il est
indispensable d’inclure un grand nombre des patients résistants dans cet observatoire pour
progresser dans la connaissance et la prise en charge des patients avec mutations de résistance.
Plusieurs schémas thérapeutiques de 24 semaines peuvent être proposés avec cependant un niveau
de preuve très faible. C’est la raison pour laquelle, à ce jour, les dossiers des patients résistants à un
traitement par agent antiviral direct doivent être présentés en Réunions de Concertation
Pluridisciplinaire de recours en présence d’un virologue expert.
Mutations de résistance (RAVs)
Les mutations de résistance (RAV : Resistance Associated variants) surviennent spontanément du fait
du taux d’erreurs spontanées de la polymerase virale. Ces mutations peuvent survenir sur l’ensemble
du génome viral incluant les domaines NS3, NS5A et NS5B (122).
Elles ont deux caractéristiques qui peuvent avoir un impact sur la sensibilité au traitement :
1. un « Fitness » qui correspond à la capacité de réplication du virus mutant
2. un « niveau de résistance » qui affecte la sensibilité à la molécule antivirale
Méthodes de recherche des RAVs
Pour rechercher les RAVs, il existe plusieurs méthodes ni standardisées ni commercialisées. Elles
doivent être réalisées dans les laboratoires de référence. Cette recherche est hors nomenclature
mais, en pratique, n’est pas à la charge du patient. Les méthodes actuellement disponibles reposent
sur :
• Le séquençage direct (population sequencing) qui permet de détecter les populations virales
représentant au moins 15% de la quasiespèce virale. Cette méthode est appliquée à la
pratique clinique.
• Le séquençage haut débit (deep-sequencing) qui permet de détecter les populations virales
représentant moins de 1% de la quasiespèce virale. Cette méthode est principalement
utilisée dans le cadre de la recherche.
Prévalence des RAVs avant traitement
Résistance aux inhibiteurs de NS5B
La résistance aux inhibiteurs de NS5B est rare et n’a pas d’impact clinique majeur.
Résistance aux inhibiteurs de NS3
Pour les inhibiteurs de protéase, à l’état basal, la fréquence des RAVs (excepté le variant Q80K) est
trouvée chez 0,1 à 3,1% des patients de génotype 1 (122). Le variant Q80K est principalement
détecté chez les patients de génotype 1a. La prévalence de ce variant chez les patients Européens est
estimée à 19%.
Résistance aux inhibiteurs de NS5A
La situation est différente pour les patients exposés à un inhibiteur de NS5A puisque les variants
sélectionnés ont un « fitness » importante et pourraient persister pendant plusieurs années.
Chez les patients de génotype 1, des RAVs sont fréquemment trouvés chez les patients naïfs de tout
traitement (environ 15% des cas). La présence de RAVs avant l’initiation du traitement n’augmente
pas significativement le risque d’échec thérapeutique (123).
Lors du traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir, la présence de RAV NS5A (détectées en deep
sequencing) impacte la RVS principalement chez les patients de génotype 1a et chez les patients
cirrhotiques en échec de traitement antérieur (124).
Lors du traitement par Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 semaines, la présence de RAV NS5A
n’impacte pas la RVS chez les patients de génotype 1b, mais la RVS est moindre chez les patients de
génotype 1a (125). Par contre, la prolongation du traitement à 16 semaines + ribavirine prévient
l’impact de ces RAVs.
Des résultats préliminaires incluant des agents antiviraux de 2ème génération ont montré une absence
d’impact des RAVs NS3 et NS5A pré-thérapeutiques sur la RVS (126, 127).
L’ensemble de ces résultats suggère qu’il n’est pas nécessaire de rechercher avant traitement la
présence de RAVs quel que soit la stratégie thérapeutique thérapeutique, mais qu’il est nécessaire
d’optimiser le traitement soit dans sa durée soit en associant la ribavirine.
Prévalence des RAVs après traitement
Résistance aux inhibiteurs de NS5B
Le Sofosbuvir a une barrière de résistance élevée. La sélection de variants résistants au Sofosbuvir en
cas d’échec a été exceptionnellement rapportée et ses variants disparaissent rapidement après
l’arrêt du traitement du fait d’un fitness faible. Ces RAV ont été retrouvés chez seulement 10 patients
en échec de traitement à base de Sofosbuvir (sur 12000 patients analysés, dont 1025 en échec
thérapeutique) (128).
Résistance aux inhibiteurs de NS3
Pour les variants résistants aux inhibiteurs de protéase, il semblerait que ceux-ci ne soient retrouvés
que chez une minorité de patients, 48 semaines après l’échec du traitement. En effet, il existe une
décroissance rapide spontanée au cours du temps de ces RAVs du fait d’un faible fitness.
Résistance aux inhibiteurs de NS5A
Les RAVs NS5A persistent chez environ 80% des patients 48 semaines après l’échec du traitement
(71, 129). Chez 25 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Grazoprevir + Elbasvir pendant
4, 6 ou 8 semaines, le re-traitement par Sofosbuvir + Grazoprevir + Elbasvir + ribavirine pendant 12
semaines a permis une RVS de 100%, sans influence de la présence d’une cirrhose ou de RAV NS3 ou
NS5A (130).
Traitement des patients de génotype 1 en échec d’un traitement
par agent antiviral direct
La plupart des études publiées sont avec un petit nombre de patients qui n’ont généralement pas
reçu un premier traitement optimal.
Dans l’étude d’Osinusi A et al, 14 patients de génotype 1 en échec d’un traitement par Sofosbuvir +
ribavirine durant 24 semaines ont été traités par Sofosbuvir + Ledipasvir (45). La RVS était de 100%.
Dans une étude de 51 patients de génotype 1 (14 patients cirrhotiques), en échec d’un traitement par Sofosbuvir (25 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine
20 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + ribavirine, 5 patients en échec d’un traitement par placebo de Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine, et un patient en échec d’un traitement par GS-0938) ont été traité par Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine pendant 12 semaines (131).
La RVS était de 98%. Le seul patient sans RVS était un patient de génotype 3a (inclus par erreur).
Chez les patients en échec d'un traitement par inhibiteur de NS5A, le traitement par Sofosbuvir + Simeprevir permet d'obtenir une RVS dans 87% des cas, malgré la présence de RAV NS5A (81%) ou NS3 (57%) avant la deuxième ligne thérapeutique (132).
Une étude a évalué l’efficacité de l’association Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 24 semaines comme stratégie de retraitement de 41 patients (avec cirrhose dans 46% des cas) infectés par un génotype 1 en échec d’un premier traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir (71).
Les patients avaient des RAVs NS5A dans 79% des cas. Le traitement antérieur était Sofosbuvir + Ledipasvir ± ribavirine (80%) ou Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669 (20%).
La durée du traitement antérieur était de 8 semaines (73%) avec présence de RAVs dans 63% des cas ou 12 semaines (27%) avec des RAVs chez tous les patients.
Quarante patients (98%) ont eu une réponse virologique en fin de traitement (1 cas d’échappement à S16). Les RVS4 et RVS12 étaient respectivement de 73% et 71%. A noter que la RVS12 n’était que de 46% chez les patients en échec d’un traitement précédent de 12 semaines.
Dans l’étude de Wilson E et al, 34 patients de génotype 1 en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir + GS9451 ou Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669 pendant 4 semaines ont été re-traités par Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines (133). Dans 85% des cas il existait des RAVs NS5A. En intention de traiter, la RVS était de 91%, et 96% des patients avec RAVs NS5a ont eu une RVS.
Soixante-huit patients rechuteurs après un traitement par Sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ont été traités avec la même association pendant 24 semaines (121). La RVS était de 63% (47% chez les patients cirrhotiques).
Dans une étude multicentrique, 34 patients de génotype 1 en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Simeprevir ont été traités par Sofosbuvir + Ledipasvir ± ribavirine pendant 12 à 24 semaines. La RVS était de 96% avec un seul échec dans le groupe traité par Sofosbuvir + + Ledipasvir pendant 12 semaines chez un patient transplanté hépatique avec cirrhose Child B et score de MELD à 16 (134).
Dans l’étude de Gonzales G et al, 31 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Simeprevir ± ribavirine pendant 12 semaines ont été traités par Sofosbuvir + Ledipasvir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.
Chez les 13 premiers patients, la RVS était de 85% (135). Dans l’étude QUARTZ 1, 22 patients de génotype 1 en échecs de différentes combinaisons d’agents antiviraux directs ont été traités par Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + ribavirine + Sofosbuvir pendant 12 ou 24 semaines (136). La RVS était de 93% chez les quinze premiers patients.
Traitement des patients de génotype 3 en échec d’un traitement
par agent antiviral direct
Vingt-huit patients de génotype 3 rechuteurs après un traitement par Sofosbuvir + ribavirine pendant
12 semaines ont été traités par Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine pendant 12 semaines
(121). La RVS était de 91% (88% chez les patients cirrhotiques).
Traitement des patients d’un autre génotype
Chez les patients de génotype 2, deux stratégies de retraitement ont été évaluées chez un petit
nombre de patients : Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine pendant 12 semaine ou Sofosbuvir +
ribavirine pendant 24 semaines (121). La RVS était de 100% (4/4) dans le groupe avec interféron
pégylé et de 50% (1/2) dans le groupe sans interféron.
Au cours du retraitement de patients en échec d’un traitement par agent antiviral direct, la
surveillance de la charge virale du VHC doit être faite à la semaine 4 et la semaine 12 de traitement,
en fin de traitement et 12 semaines après l’arrêt du traitement.
Recommandations :
http://www.afef.asso.fr/ckfinder/userfi ... 2-2016.pdf |
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Posté le: 01 Mar 2016 - 15:03
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Les options de traitement des patients atteints d'hépatite C chronique qui ont échoué à un traitement antérieur
Le développement d'antiviraux à action directe (AAD) a fourni aux médecins une boîte à outils pour obtenir une guérison quasi universelle de l'hépatite C. Des combinaisons d'inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase (de SOFOSBUVIR), les inhibiteurs de polymérase non nucléosidiques (de dasabuvir), les inhibiteurs de la protéase (IP; siméprévir, paritaprevir , grazoprevir), et les inhibiteurs de NS5A (ledipasvir, ombitasvir, Daclatasvir, elbasvir, velpatasvir) se sont révélés très efficaces pour éradiquer le VHC. Cependant, même avec des taux extrêmement élevés de réponse virologique soutenue (RVS), comme on le voit en ce moment avec les régimes disponibles (> 90% dans la plupart des populations), les quelques patients avec des réponses infructueuses au traitement devront être pris en considération pour le retraitement. Les Recommandations potentielles pour le retraitement dépendent de plusieurs facteurs , y compris les causes de l' échec du traitement, les composants du schéma thérapeutique antérieur, la gravité de la maladie du foie des patients, et la présence de comorbidités.
Les causes de la défaillance virologique
La cause la plus fréquente d'échec virologique avec des régimes de DAA actuels est la rechute, définie comme l' ARN du VHC en dessous du niveau de quantification à la fin de la thérapie suivie d'un rebond à des niveaux de prétraitement une fois que le traitement est interrompu. Beaucoup moins de patients peuvent présenter une percée virologique dans lequel précédemment indétectables d' ARN du VHC augmente alors que le patient est encore sur le traitement antiviral. Une caractéristique commune de ces deux résultats virologiques est la sélection des variantes associées à la résistance (RAV), qui auront un impact sur le choix et l' efficacité du traitement futur (tableau 1 ). RAV traitement en prélevée avec des substitutions d'acides aminés spécifiques qui se traduisent par une diminution d' efficacité à un médicament en particulier représentent un défi thérapeutique en développement pour les cliniciens à gérer
Exemples de traitement-Emergent RAV et résistance croisée
Les RAV dans la région de NS5A ont été fréquemment détectés chez les patients qui ont rechuté après un traitement avec SOFOSBUVIR et ledipasvir. De même, dans un rapport d'environ 2500 patients traités par paritaprevir / ombitasvir / dasabuvir, le taux d'échec virologique était extrêmement faible (2,9%) . Cependant, parmi ces patients, 58% avaient des RAV dans les trois cibles (NS3 / 4, NS5A, NS5B) au moment de l' échec virologique, suggérant que le retraitement avec des médicaments dans des classes similaires avec résistance croisée serait compromettre sensiblement l'efficacité. Un RAV dans la région NS5B (S282T), très impropre à la réplication, a occasionnellement été identifié chez les patients qui ne répondent pas correctement à SOFOSBUVIR contenant des schémas, et de retraitement de ces patients avec un régime à base de SOFOSBUVIR-est possible. La persistance de RAV est variable et associatif avec son aptitude réplicative; RAV dans la région de la protéase sont plus susceptibles de diminuer avec le temps, alors que RAV dans la région de NS5A sont plus persistants et ont le plus grand potentiel d'impact sur l' efficacité du traitement, qui ont des implications pour les stratégies de retraitement.
RAV peut également être détectable dans le sérum des patients avant le début de la thérapie antivirale. La présence de RAV de base dans la région de NS5A, dont la fréquence varie selon la méthode de détection, a été montré pour diminuer légèrement le taux du SVR.
Des dosages pour RAV sont disponibles dans le commerce; cependant, ils sont coûteux et ne peuvent pas être systématiquement couverts par les assureurs. Actuellement, les tests pour la présence de RAV de base comme un moyen d'adapter la thérapie antivirale n'est pas systématiquement recommandée. Cependant, ces essais sont maintenant approuvés pour aider à guider le traitement futur parmi le petit groupe de patients avec des réponses infructueuses à un régime de DAA tout-orale (voir «Retraitement des personnes dont le traitement préalable a échoué", hcvguidelines.org ).
Principes généraux de retraitement avec DAAs pour le Génotype 1
Des recommandations détaillées pour le retraitement de certaines populations de patients peuvent être trouvés dans l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie et les maladies infectieuses Société des recommandations de traitement en Amérique (voir hcvguidelines.org ), bien qu'il existe des données limitées concernant le retraitement des patients avec des réponses infructueuses à tous régimes DAA orale. Un résumé des options de retraitement pour ceux avec le génotype 1 pour lesquels un traitement antérieur a échoué, y compris les régimes de DAA tout-orale, peuvent être trouvés dans le tableau 2.
• Les patients qui ont échoué au peginterféron et à la ribavirine sont seuls d'excellents candidats pour le retraitement avec un régime de DAA tout-orale parce qu'ils ont jamais été exposés à un DAA. Le choix et la durée du traitement dépend du génotype du VHC et la présence ou l'absence d'une cirrhose.
• Les patients qui ont échoué un traitement qui comprenait un PI (télaprévir, bocéprévir, siméprévir, paritaprevir) ne doivent généralement pas être retraités par DAA régime qui contient un PI avec un profil de résistance de chevauchement. Actuellement, la meilleure option pour Retraitement combine deux classes différentes de DAA tels que SOFOSBUVIR (inhibiteur de NS5B nucléoside) et ledipasvir (inhibiteur de NS5A), qui ont montré plus de 90% SVR dans les échecs de traitement de PI avant. Une deuxième PI de génération en cours de développement (de grazoprevir), dont l' efficacité est moins compromise par certains RAV, peut avoir un rôle pour le retraitement des défaillances PI antérieures. Les patients ayant une réponse sans succès à une PI de génération précédente (télaprévir, bocéprévir, siméprévir) ont atteint environ 95% de SVR, bien que la réaction était fortement compromise par la présence de la valeur initiale ou NS3 NS5A RAV (SVR12 = 75% et 67%, respectivement).
• De même, les patients avec des résultats ayant échoué à un régime contenant NS5A (ledipasvir, ombitasvir, Daclatasvir) ont des taux de SVR lorsque le Retraitement avec des médicaments similaires est tenté. Un rapport préliminaire des patients qui ont échoué SOFOSBUVIR / ledipasvir qui se retirèrent avec SOFOSBUVIR / ledipasvir / ribavirine pendant une durée plus longue a démontré un taux de seulement environ 70% de SVR. Les taux de SVR dans ce rapport étaient dépendants de la présence de NS5A RAV. SVR était d' environ 60% chez ceux identifiés avec une base de référence NS5A RAV contre 100% chez ceux sans RAV.
• En contraste avec les DAAs antérieurs avec une résistance croisée intraclasse substantielle, l'analogue nucléosidique SOFOSBUVIR a un rôle majeur en tant qu'épine dorsale du Retraitement des défaillances DAA antérieures, y compris les échecs de traitement contenant SOFOSBUVIR. Retraitement des patients avec SOFOSBUVIR et thérapie ribavirine échecs avec une combinaison de SOFOSBUVIR et ledipasvir a été très réussie avec SVR d'environ 95%.
• Autres DAAs dans les phases tardives des essais cliniques, y compris grazoprevir (PI), elbasvir (inhibiteur de NS5A) et velpatasvir (inhibiteur de NS5A), ont montré des taux élevés de SVR dans les thérapies de combinaison et auront un rôle dans le retraitement de certains échecs DAA, bien que des études supplémentaires sont nécessaires.
• Pour les patients présentant des réponses infructueuses à un traitement antérieur avec un régime contenant NS5A, il existe peu de données pour soutenir les stratégies de retraitement optimales. Pour les patients souffrant d'une maladie minimale, hcvguidelines.org suggère que le report du traitement peut être considéré que la clarté est obtenue à partir de nouvelles études ou de nouvelles combinaisons de médicaments.
• En outre, ces recommandations sont continuellement mises à jour sur la base de l'acquisition rapide de nouvelles données provenant d'études en cours. Les cliniciens traitant l'hépatite C sont encouragés à examiner les recommandations les plus récentes de l'AASLD et IDSA pour le VHC d'orientation sur une base régulière avant de prendre toute décision de retraitement.
Retraitement des Génotypes non-1
Les recommandations de traitement pour les patients atteints de génotypes non-1 restent incomplètes et peu spéculatif en raison de la rareté des données. Les patients ayant des génotypes 2, 3 et 4 précédemment traités avec le peginterféron et la ribavirine peuvent être traités avec succès avec une variété de schémas posologiques orales DDA (tableau 3 ). des données importantes à partir des études prospectives sont disponibles pour faire des recommandations de retraitement pour les patients avec les génotypes 2, 3 et 4 pour lesquels peginterféron préalable et ribavirine ont peut-être échoué. Toutefois, des données limitées existent actuellement pour faire des recommandations fermes pour les patients avec les génotypes 2 et 3 qui ont rechuté après un traitement avec SOFOSBUVIR et la ribavirine (Tableau 3 ).
Tableau 2. Recommandations pour le traitement des patients de génotype 1 pour lesquels un traitement préalable a échoué
Tableau 3. Recommandations pour le traitement des Génotype 2, 3, et 4 patients pour lesquels un traitement préalable a échoué
Défis uniques
Les patients ayant des résultats infructueux à des régimes DAA, en particulier ceux qui contiennent un PI et / ou un inhibiteur de NS5A, ont une forte probabilité de RAV associés à des cibles thérapeutiques du VHC multiple. Aucune étude prospective suggèrent des schémas de récupération ou des combinaisons de médicaments pour surmonter l'échec du traitement avec des variantes multirésistantes en utilisant des agents actuellement disponibles. Ainsi, la génération de données pour soutenir les options de retraitement pour les patients qui ont rechuté après un régime de polychimiothérapie sont d'une importance critique et représente probablement l'un des plus grands défis pour l'avenir immédiat du traitement anti-VHC.
DDA = Antiviraux à action directe
PI = inhibiteur de la protéase
RAV = variante associée à la résistance
SVR = réponse virologique soutenue
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cld.532/full |
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Posté le: 03 Mar 2016 - 09:19
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Vers le traitement de l'hépatite C pour tous , Utilisation des tests de résistance du VHC
Dr Karine Lacombe (Paris)
https://www.youtube.com/watch?v=lg0FOP0g2tM |
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Posté le: 15 Mar 2016 - 11:52
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Traitement de l'hépatite C : quel suivi instaurer ?
Chez les malades bénéficiant de l'administration d'un agent antiviral direct, une consultation mensuelle est recommandée, afin notamment de juger de l'observance et de la tolérance du traitement prescrit... et d'éviter la survenue d'éventuelles interactions médicamenteuses (gare à l'automédication !). Chez le malade cirrhotique décompensé, il convient d'être particulièrement vigilant, en raison du risque de complications...
Concernant le risque de résistance, il est rare chez les patients naïfs. On le craindra essentiellement en cas de cirrhose décompensée et chez les sujets de génotype 1a.
https://www.youtube.com/watch?v=E2O7-DV ... e=youtu.be
http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=23510 |
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Posté le: 16 Mar 2016 - 05:54
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Gestion des échecs de traitement du VHC et la résistance aux médicaments en pratique clinique
http://iapac.org/icvh/presentations/ICV ... rrault.pdf |
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Posté le: 21 Avr 2016 - 17:47
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Retraitement des patients en échec d’antiviraux directs : expérience de “vie réelle” à partir d’une base de données des résistances
L’échec virologique après traitement par AVD est observé dans 1 à 7 % des cas dans les essais cliniques, et on s’attend à ce que ce nombre augmente dans la “vraie vie”. Avec l’émergence et la persistance de variants de mutations (RAV), le retraitement de ces patients reste un défi.
L’objectif de ce travail était d’évaluer les caractéristiques, les profils de résistance et le retraitement de patients en échec de traitement par AVD, sélectionnés à partir d’une large base de données comprenant plus de 3 549 patients. Les échantillons de sérum après échec ont été analysés et les RAV ont été recherchés.
Au total, 310 patients en échec de 8-24 semaines d’AVD ont été identifiés (G1, n = 195 ; G2, n = 27 ; G3, n = 69 ; G4, n = 19). Il y avait une majorité d’hommes, de cirrhoses et d’échecs à un traitement par interféron pégylé/RBV. Les patients de G1 avaient été traités par sofosbuvir (SOF)/siméprévir (SMV) ± RBV (n = 49), SOF/daclatasvir (DCV) ± RBV (n =29), SOF/lédipasvir (LDV) ± RBV (n = 90), ou paritaprévir/ombitasvir/dasabuvir (3D) ± RBV (n = 27). Les patients de G3 avaient été traités par SOF/DCV ± RBV (n = 20), SOF/LDV ± RBV (n = 15), SOF/SMV (n = 1) ou SOF/RBV (n = 33).
Un nouveau traitement a été initié chez 73 (28 %) des patients de G1 et G3, dont 74 % de cirrhotiques. Chez les patients de G1, 90 % avaient des RAV dans 1 à 3 sites et chez les patients de G3, 39 % avaient des RAV (figure).
Les patients de G1 en échec de SMV/SOF sans RAV anti-NS5A ont été retraités par LDV/SOF ± RBV 12 (n = 10) ou 24 semaines (n = 13) avec une RVS12 de 100 et 90 %, respectivement, ou par 3D ± RBV 12 (n = 3) ou 3D + RBV 24 semaines (n = 1) avec une RVS12 de 100 % pour le bras 12 semaines (résultat en cours pour le bras 24 semaines). Les patients de G1 en échec de LDV/SOF ou DCV/SOF sans RAV anti-NS3 ont été traités par SMV/SOF ± RBV 12 (n = 6) ou 24 semaines (n = 11) avec une RVS12 de 100 % pour les 2 durées ou par 3D ± RBV 12 (n = 4) ou 3D + RBV 24 semaines (n = 1) avec une RVS12 de 75 % pour le bras 12 semaines (résultat en cours pour le bras 24 semaines). Les patients de G3 en échec de SOF/RBV ont été retraités par DCV/SOF ± RBV 12 (n = 3) ou 24 semaines (n = 10) avec une RVS12 de 100 % pour les 2 durées ou par LDV/SOF + RBV (n = 1) avec une RVS12 de 100 %.
Le retraitement des patients en échec d’AVD, déterminé à partir de l’analyse des RAV (traitement à la carte) en choisissant un antiviral d’une autre classe, a permis d’obtenir un taux de RVS12 de 90 % dans les G1 et de 100 % dans les G3. Il n’est pas clair que l’ajout de la RBV et la prolongation du traitement à 24 semaines soient utiles.
EASL 2016
Vermehren J et al., abstract PS103 |
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Posté le: 22 Avr 2016 - 14:40
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Posté le: 13 Mai 2016 - 12:06
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Hépatite C: résistance aux nouveaux antiviraux, que faire après ?
Barcelone, Espagne Si les nouveaux AAD sont associés à un taux de guérison élevé, les patients se révélant résistants à ces thérapies sont de plus en plus nombreux. Pour cette population confrontée à un risque de progression de la maladie, les options thérapeutiques restent très limitées.
Des essais clinique menés chez des patients hépatite C en échec thérapeutique ont été présentés lors de l'International Liver Congress, ILC 2016 , à Barcelone. Ils soulignent l'efficacité de nouvelles combinaisons expérimentales d'AAD, avec des taux de suppression virale atteignant parfois 100%.
MAGELLAN-I: de nouveaux AAD en bithérapie
L'étude de phase II MAGELLAN-I a évalué chez ces patients une bithérapie associant deux nouveaux AAD développés par le laboratoire AbbVie. La combinaison se compose de l'ABT-493, un inhibiteur de protéase NS3/4A et de l'ABT-530, un inhibiteur de la protéine NS5A.
Dans cet essai, Fred Poordad et ses collègues du Texas Liver Institute, à San Antonio (Etats-Unis), ont inclus 50 patients, sans cirrhose, en échec après traitement par AAD. Ils avaient reçu des combinaisons de deux à trois AAD de première ligne.
Les patients ont été randomisés entre trois bras. Deux groupes ont reçu la combinaison ABT-493/ABT-530, à des doses respectivement de 200 mg et 80 mg pour l'un, et 300 mg et 120 mg pour l'autre. Le troisième groupe a reçu les doses les plus élevées avec de la ribavirine (800 mg).
La ribavirine sans impact sur la réponse
Après 12 semaines de traitement, le virus est devenu indétectable chez 100% des patients ayant reçu les doses les plus faibles de ABT-493 et de ABT-530. Pour les doses plus élevées, avec ou sans ribavirine, le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était de 95%.
Sur 50 patients, seuls deux n'ont pas répondu au traitement. Lors de l'inclusion, une évaluation par séquençage avait révélé qu'ils présentaient tous les deux une résistance aux inhibiteurs de la protéine NS5A .
Parmi les effets secondaires rapportés figuraient essentiellement les maux de tête, les nausées et la fatigue. Il n'y a pas eu d'autres effets indésirables majeurs.
"Le traitement combinant l'ABT-493 et l'ABT-530 s'avère efficace chez les patients en échec de traitement par AAD, sans ajout de ribavirine, qui n'a pas d'impact sur la réponse virologique", a commenté le Fred Poordad, lors de sa présentation.
TRILOGY-3: une trithérapie avec sofosbuvir
Une autre étude de phase II a évalué une trithérapie développée par Gilead chez des patients en échec de traitement par AAD [2]. Elle associe le sofosbuvir (inhibiteur de polymérase NS5B), chef de file des AAD, au velpatasvir, un autre inhibiteur de la protéine NS5A, et au GS-9857, un nouvel inhibiteur de protéase NS3/4A.
Baptisé TRILOGY-3, l'essai conduit par le Dr Eric Lawitz et ses collègues de l'université du Texas, à San Antonio (Etats-Unis), a inclus 49 patients porteurs exclusivement d'un virus de génotype 1. La moitié d'entre eux présentaient une cirrhose.
Tous ont été confrontés à un échec thérapeutique après avoir reçu des AAD. Dans la plupart des cas (41%), ils avaient été traités par un inhibiteur de NS5A. Et un patient sur cinq avait déjà reçu au minimum trois classes d'AAD.
Les patients ont été randomisés entre la trithérapie seule ou avec ribavirine. Après 12 semaines de traitement, le taux de succès virologique a atteint 100% chez les patients prenant la trithérapie. Seul un patient a été en échec dans le groupe sous ribavirine.
Non seulement la ribavirine n'apporte pas de bénéfice, mais elle est en plus associée aux effets secondaires les plus fréquents (fatigue et anémie). Un patient du groupe sous ribavirine a également développé un rash cutané.
Tous les génotypes du VHC concernés
Menées par la même équipe, deux autres études de phase II, présentées lors du congrès [3], ont confirmé l'intérêt de cette trithérapie chez des patients en échec thérapeutique, pour tous les génotypes du virus.
Ces essais ont inclus des patients en échec, soit avec un inhibiteur de NS5A ou de plusieurs classes d'AAD, en cas d'infection par le VHC de génotype 1, soit en échec pour l'interféron pégylé ou par un AAD, en cas de génotype de 2 à 6.
Au total, 128 patients ont été inclus. La moitié d'entre eux étaient cirrhotiques. Le génotype 1 caractérisait une infection sur deux. A l'inclusion, la moitié des patients avaient reçu, sans résultat, une thérapie combinant deux classes d'AAD. Et 27% avaient été en échec avec un inhibiteur de NS5A.
Les résultats montrent que le virus est indétectable pour 99% des patients, après 12 semaines de traitement. Seul un patient n'a pas répondu à la trithérapie.
La trithérapie de Gilead est désormais à l'essai en phase III à dose fixe après échec d'un traitement par AAD, a annoncé le Dr Lawitz, lors d'une conférence de presse.
REFERENCES:
1. Poordad F, High efficacy of ABT-493 and ABT-530 in HCV genotype 1 infected patients who have failed direct-acting antiviral containing regimens: the MAGELLAN-I study, 15 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.
2. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir plus GS-9857 with or without ribavirin for 12 weeks in direct acting antiviral-experienced patients with genotype 1 HCV infection, 14 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.
3. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir plus GS-9857 for 12 weeks in treatment-experienced genotype 1-6 HCV-infected patients, including those previously treated with direct-acting antivirals, 14 avril 2016, ILC 2016, Barcelone. |
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Posté le: 09 Jn 2016 - 17:33
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Posté le: 13 Jn 2016 - 18:01
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Quand le traitement du VHC échoue
Lors des essais cliniques de phase II et III, on a obtenu des taux de guérison élevés (plus de 90 %) grâce aux nouvelles combinaisons d’antiviraux à action directe (AAD). Cependant, à mesure que l’usage de ces médicaments se répand, les chercheurs commencent à signaler occasionnellement des cas d’échec thérapeutique. Dans certains cas, l’échec thérapeutique se produit à cause d’une rechute. Cela se produit lorsque la charge virale en VHC tombe initialement à un niveau indétectable sous l’effet d’un traitement, puis elle redevient détectable lorsque le traitement prend fin. En général, les cas de rechute sont peu courants lorsque les AAD sont utilisés, surtout parmi les personnes n’ayant jamais suivi de traitement antérieurement.
Des médecins de Madrid, en Espagne, ont passé en revue les données d’essais cliniques, ainsi que des rapports et analyses d’échecs thérapeutiques (attribuables à des rechutes ou à d’autres causes) survenus chez des personnes traitées par AAD. Ils ont souligné que les facteurs suivants étaient associés à l’échec du traitement :
• présence de symptômes liés à la cirrhose
• échec thérapeutique antérieur
• taux de VHC très élevé dans le sang
• infection par le génotype 1a ou 3 du VHC
• sexe masculin
Petites erreurs lors de la production de virus
Au fur et à mesure que les cellules infectées par le VHC fabriquent des millions de copies de ce virus, il se produit au hasard des changements, ou mutations, dans l’information génétique de certaines copies virales. Certaines de ces mutations confèrent accidentellement au VHC la capacité de résister aux effets d’un ou plusieurs AAD. Il est donc possible que de faibles quantités de VHC dotées de la capacité de résister aux AAD circulent dans le corps d’une petite proportion de personnes n’ayant jamais été traitées pour le VHC.
Un domaine en évolution
Les mutations associées à la résistance aux médicaments anti-VHC sont différentes des mutations résistantes associées à un autre virus, soit le VIH. Dans le cas du VIH, les mutations conférant la résistance aux médicaments peuvent demeurer présentes pendant de nombreuses années, et une seule mutation importante peut affaiblir considérablement l’activité d’un médicament anti-VIH et, parfois, celle des autres médicaments apparentés de sa classe.
La situation du VHC est quelque peu différente. En premier lieu, il arrive que certaines des mutations conférant la résistance aux AAD disparaissent de la circulation après quelques jours. C’est notamment le cas des mutations associées à la résistance au sofosbuvir (Sovaldi). Les mutations qui compromettent l’efficacité des inhibiteurs de la NS3 (inhibiteurs de la protéase) peuvent mettre plusieurs mois à disparaître de la circulation. Les mutations affectant les inhibiteurs de la NS5B peuvent, quant à elles, persister dans la circulation pendant plus d’un an. Enfin, les mutations associées à la résistance aux inhibiteurs de la NS5A persistent dans la circulation pendant deux ans, sinon plus longtemps.
Un autre aspect des mutations conférant la résistance aux médicaments anti-VHC réside dans la fréquence de leur apparition. Par exemple, selon certains chercheurs, si une mutation conférant la résistance à un médicament est présente dans moins de 15 % des copies circulantes du VHC, les chances de guérison de la personne traitée par AAD ne devraient pas baisser dans la majorité des cas.
Il est donc clair que les tests de résistance pourraient devenir un élément important des soins du VHC, particulièrement dans les cas d’échec thérapeutique et de retraitement.
Cirrhose
Dans les cas de cirrhose grave (score de Child-Turcotte Pugh C), les taux de guérison sont généralement plus faibles que dans les cas de cirrhose moins graves. Ce problème se produit parce que la circulation sanguine dans le foie est réduite lorsqu’une cirrhose avancée est présente. Comme les AAD sont transportés par le sang, il est possible que des concentrations suffisantes de ces médicaments ne réussissent pas à pénétrer dans toutes les régions du foie contenant des cellules infectées par le VHC. La présence de concentrations sous-optimales d’AAD pourrait permettre le développement de résistances médicamenteuses et aboutir finalement à l’échec du traitement.
Lorsque la cirrhose est présente, le foie fonctionne mal et risque de ne pas être en mesure de métaboliser ou dégrader les AAD. Cela pourrait donner lieu à des cas de toxicité subtile.
Après l’échec thérapeutique
Il n’existe aucune piste facile à suivre après l’échec d’un traitement du VHC parce que les raisons d’un tel résultat peuvent différer d’un patient à l’autre. Les chercheurs espagnols suggèrent aux médecins de prendre en considération les enjeux suivants lorsqu’ils envisagent de traiter à nouveau un patient :
Défis virologiques
• Est-ce que des mutations conférant la résistance aux médicaments sont présentes?
• Est-ce qu’on a déterminé correctement le génotype du patient?
• Le patient a-t-il été réinfecté par une souche différente du VHC?
Prise en charge stratégique
• envisager d’ajouter la ribavirine au régime futur
• envisager de prolonger la durée du régime futur (au-delà de 12 semaines)
Maximiser les bienfaits des médicaments
• éviter les interactions médicamenteuses
• prévenir et prendre en charge les effets secondaires
• assurer l’observance du traitement
Des médicaments plus puissants à l’horizon
Plus tard en 2016 et encore en 2017, il est probable que de nouvelles combinaisons d’AAD seront homologuées par les autorités de réglementation d’Amérique du Nord et d’Europe. Les combinaisons en question devraient être efficaces contre de nombreuses souches du VHC qui sont résistantes aux médicaments. Les médicaments figurant dans ces combinaisons incluront les suivants :
• ABT-493 + ABT-530
• sofosbuvir + velpatasvir
• sofosbuvir + velpatasvir + GS-9857
• MK-8408 en combinaison avec d’autres médicaments
RÉFÉRENCE :
Benítez-Gutiérrez L, Barreiro P, Labarga P, et al. Prevention and management of treatment failure to new oral hepatitis C drugs. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2016; in press. |
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Posté le: 18 Jn 2016 - 07:43
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Posté le: 18 Jn 2016 - 07:43
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Posté le: 18 Jn 2016 - 18:07
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Super Hépatant(e)
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passionnant ces articles;merci Fil
il faut donc 48 semaines pour être sùr que le trt a marché.
et,en 2017, des médicaments + affinés, tenant compte des éventuelles résistances,assez répandues tout de même,verront le jour.
une infirmière de MdM qui assistait aux journées Hépatites m'a confirmé ces renseignements.et mise en garde avec mon géno 3 en échec IFN/riba.
pour certains patients,il faudrait pouvoir faire les tests de résistance avant de se jeter dans l'arène.
logique,mais très cher. |
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