Hépatites et Co-Infections
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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Jan 2018 - 12:44
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Les nouvelles thérapies anti-hépatite B
Raymond SCHINAZI (USA)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... hinazi.pdf

L' hépatite Delta revisitée
Mario RIZZETTO (Italie)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... -virus.pdf

Comment améliorer l'accès à la thérapie pour les patients VHB?
Fabien ZOULIM (France)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... txfzvf.pdf

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Jan 2018 - 12:50
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Comment contrôler le VHB dans les régions à forte endémie?
Jidong JIA (Chine)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... rt-jjd.pdf

Africain sub-saharien
Lamine DIOUF (Sénégal)



https://www.aphc.info/wp-content/upload ... rolhbv.pdf

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Jan 2018 - 13:00
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Bénéfices à long terme et les effets secondaires de la thérapie NUC pour le VHB.
Jean-Pierre BRONOWICKI (France)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... se-jpb.pdf

Bénéfices à long terme et les effets secondaires de la thérapie NUC pour le VHB.
Christophe HEZODE (France)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... draft1.pdf

Nouvelles stratégies thérapeutiques chez les patients VHB
Massimo LEVRERO (Italie)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... evrero.pdf

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 13:05
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Actes de la 11ème Conférence d'Hepatologie de Paris. Conférence internationale sur la gestion des maladies du foie



L'élimination globale du VHC est-elle réaliste?

L'élimination du virus de l'hépatite C (VHC) a été rendu possible grâce à la disponibilité de nouveaux médicaments antiviraux qui peuvent maintenant être administrés à tous les patients infectés par le VHC, même ceux qui ont une cirrhose décompensée. L'objectif de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) est de réduire l'incidence de l'hépatite chronique des 6-10 millions à 0,9 million de cas d'infections chroniques d'ici 2030 et de 1,4 million à moins de 0,5 million. La réalisation de ces objectifs nécessitera la pleine mise en œuvre de la connaissance épidémiologique de l'infection par le VHC, des pratiques de dépistage et des stratégies pour lier les patients VHC aux soins. Cet examen portera sur l'état actuel des connaissances en épidémiologie du VHC et sur ce qui peut être fait pour sensibiliser les patients et réduire les obstacles au traitement .

Points clés :

• L'OMS a pris comme objectif pour 2030 de réduire de 80% les nouvelles infections par le virus de l'hépatite virale du VHC et de réduire de 65% le nombre de décès liés au VHC.
La distribution du VHC dans le monde n'est pas la même, et elle varie des régions géographiques.
• L'approche de dépistage du VHC est la suivante: dépistage fondé sur le risque, dépistage dans la population générale et dépistage de la cohorte de naissance.
• Le point de service pour le dépistage de l'infection par le VHC à l'aide de tests diagnostiques rapides représente une occasion d'élargir les stratégies de dépistage aux personnes qui ne font pas partie des structures de soins de santé.
• La clairance de l'infection par le VHC joue un rôle favorable sur les issues hépatiques et extrahépatiques liées au VHC.

1. INTRODUCTION :

Le paysage et la perspective du traitement du virus de l'hépatite C (VHC) ont été radicalement modifiés par la transition vers des stratégies ciblant les protéines virales jouant un rôle clé dans la réplication du VHC: protéase du VHC, NS5a, polymérase du VHC. Le profil de sécurité optimal et l' efficacité des traitements courts (8-24 semaines) d'agents antiviraux directs (DAA) a été confirmé dans les essais cliniques et universellement dans les cohortes réelles. [ 1-12] Les thérapies à base de DAA peuvent être administrées à des patients infectés par le VHC et présentant un large spectre de lésions hépatiques allant d'une maladie bénigne à une cirrhose décompensée. Vieillesse, la présence de comorbidités et de comédications ne constitue pas une contre-indication au traitement et n'affecte généralement pas l'obtention d'une réponse virologique soutenue (RVS), même si les interactions médicamenteuses et la fonction rénale peuvent déterminer le choix du traitement chez les patients. Les régimes AAD ont modifié les indications de traitement d'une population hautement sélectionnée de patients atteints d'une maladie bénigne qui étaient admissibles à des thérapies à base d'IFN pour un traitement (potentiellement) généralisé de toutes les personnes infectées. La 69e Assemblée mondiale de la Santé a approuvé la Stratégie mondiale du secteur de la santé pour l'hépatite virale,13 ] L'élimination d'une maladie implique la réduction de la prévalence de la maladie dans une population régionale à zéro, ou la réduction de la prévalence mondiale à un niveau négligeable. Ainsi, l'OMS a adopté en 2030 des cibles pour diagnostiquer 90% des patients chroniquement infectés, traiter 80% des sujets infectés, réduire de 80% les nouvelles infections hépatiques à VHC et de 65% les décès liés au VHC. [ 13 ] Dans cette revue, nous discuterons:

1. données actuelles disponibles sur l'épidémiologie de l'infection par le VHC dans le monde
2. ce qui a déjà été fait pour éliminer le VHC et ce qui reste à faire
3. l'influence de la clairance du VHC obtenue par les AAD sur le fardeau de la maladie du foie.

2 ÉPIDÉMIOLOGIE DE L'INFECTION À VHC: PLUS DE 70 MILLIONS DE PERSONNES INFECTÉES ET 400 000 MORTES PAR ANNÉE

Dans le Rapport mondial sur l'hépatite, l'OMS estime qu'environ 71 millions de personnes vivaient avec l'infection à VHC dans le monde en 2015, représentant 1% de la population et environ 2,3 millions de personnes infectées par le VHC. [ 13 ] La plupart de ces décès sont liés au développement de complications potentiellement mortelles telles que la cirrhose (environ 280 000 décès) et le carcinome hépatocellulaire (CHC) (environ 120 000 décès). et ceux-ci augmenteront si aucun traitement n'est fourni. [ 13L'infection par le VHC est inégalement répartie dans le monde entier. La Région de la Méditerranée orientale a la prévalence la plus élevée (2,3%) suivie de l'Europe (1,5%), de l'Afrique (1%) et de l'Asie du Sud-Est, du Pacifique occidental et des Amériques avec une prévalence estimée de 0,5% à 0,7%. [ 13 ] Dans certaines régions, la prévalence est encore plus élevée. Par exemple, des pays d'Asie centrale comme la Mongolie, l'Ouzbékistan et la Géorgie ont une prévalence estimée de 6,4%, 4,3% et 4,2% respectivement; ou des pays africains comme l'Egypte et le Gabon ont une prévalence d'environ 6,3% et 7% respectivement. [ 14]] Italie, Roumanie, Espagne, Allemagne, France, Royaume - Uni, la Pologne, compte la Grèce et la Bulgarie pour plus de 80% des infections par le VHC européens, avec la Roumanie et la Lettonie ayant la plus forte prévalence (2,5% et 2,2% respectivement). [ 15 ]

La répartition par âge de l'infection par le VHC varie également. Dans certains groupes d'individus à risque tels que les UDI, les sujets infectés sont jeunes et représentent la principale source de transmission. D'autre part, en raison d'un «effet de cohorte» - impliquant des populations infectées par des facteurs tels que les injections de sécurité dangereuses entraînant la transmission du VHC à grande échelle, la proportion de la population infectée par le VHC augmente souvent avec l'âge. C'est le cas en Italie où une étude épidémiologique récente en Sicile a montré qu'environ 70% des infections étaient observées chez des sujets de plus de 60 ans et 30% chez ceux de plus de 75 ans (Rete HCV Sicilia, données non publiées). Des résultats similaires ont été observés dans une autre étude épidémiologique italienne indépendante qui a révélé que 50% des sujets infectés avaient plus de 70 ans.

Ainsi, l'infection par le VHC est largement répandue dans le monde avec des différences dans les groupes d'âge et les pays, et les stratégies pour éliminer le VHC devraient tenir compte des données épidémiologiques ainsi que du coût du traitement et de la situation financière dans différents pays.

3 STRATÉGIES DE DÉPISTAGE :

Dans la plupart des cas, les porteurs du VHC restent non diagnostiqués jusqu'à ce qu'ils présentent des tests hépatiques anormaux ou développent les symptômes d'une cirrhose. [ 17 ] Les tests sont actuellement appelés «tests symptomatiques» et identifient souvent les patients présentant des lésions hépatiques avancées. Par conséquent, de nouvelles approches pour le diagnostic précoce de l'infection chronique par le VHC sont nécessaires. Le groupe d'élaboration des lignes directrices de 2014 a examiné la valeur des approches fondées sur les groupes à risque et sur la prévalence, notamment les tests effectués auprès de groupes présentant un comportement à risque ou de populations à prévalence élevée de VHC. [ 17 ]

En 2017, l'OMS a présenté des recommandations détaillées sur les stratégies de dépistage de l'hépatite C, y compris le dépistage fondé sur les risques, le dépistage en population générale et le dépistage des cohortes de naissance. [ 18 ] Tableau 1 .



La première stratégie met l'accent sur les populations les plus touchées dans certaines populations à forte séroprévalence (par exemple certaines populations mobiles / migrantes de pays d'endémie élevée / intermédiaire et certaines populations autochtones) ou ayant des antécédents d'exposition ou de comportements à risque pour Les personnes ayant reçu une hémodialyse ou des interventions dentaires dans des établissements de soins insuffisamment contrôlés, ayant reçu une transfusion sanguine, une greffe d'organe ou une greffe de tissu avant l'analyse sérologique du VHC des donneurs de sang ont été mises en œuvre ou dans des pays sans test sérologique systématique. qui s'injectent des drogues (UDI) ou qui ont utilisé des drogues intranasales, avec des tatouages, des piercings ou des scarifications, des enfants nés de mères infectées par le VHC,travailleurs de la santé qui ont reçu une piqûre d'aiguille ou une éclaboussure de muqueuse chez un patient infecté par le VHC, des patients infectés par le VIH, des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH) et des travailleurs du sexe, des prisonniers et des personnes précédemment incarcérées).

La deuxième stratégie est recommandée avec une faible qualité de preuve et suggère que dans les milieux où la séroprévalence des anticorps anti-VHC est ≥ 2% ou ≥ 5% dans la population générale, tous les adultes ont accès à des tests sérologiques de dépistage du VHC. et services de traitement.

La troisième stratégie concerne des cohortes de naissance spécifiques de personnes âgées présentant un risque d'infection plus élevé que le reste de la population.

Des tests ciblés sur les groupes à haut risque et ceux avec une forte prévalence de la prévalence du VHC permettront probablement de diagnostiquer de grands groupes d'individus infectés par le VHC qui seront référés à des spécialistes pour traitement, augmentant ainsi la probabilité de succès du traitement.

De plus, la connaissance du statut de l'infection par le VHC pourrait réduire la transmission à d'autres personnes, ce qui permettrait aux patients d'éviter les comportements à risque, comme le partage d'aiguilles.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 13:08
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3.1 Plans nationaux de dépistage

Selon l'épidémiologie et les ressources locales, le dépistage devrait faire partie d'un plan d'action national coordonné visant à améliorer les services de dépistage, d'orientation et de traitement pour la population en général et les groupes à haut risque en particulier.

Les stratégies de dépistage du virus de l'hépatite C en Europe et aux États-Unis ont appliqué de bonnes pratiques. Par exemple, en Angleterre, 80% des personnes infectées par le VHC sont des consommateurs de drogues injectables et lorsque l'Angleterre a lancé son plan d'action en 2004 [ 19 ], elle recommandait que tous les patients des services spécialisés de traitement de la toxicomanie soient soumis à un test de dépistage du VHC. des UDI au courant de leur infection. Les participants ont fourni un échantillon de fluide oral (testé anti-VHC) et le rapport de ces résultats en 2012 a montré que la prévalence du VHC augmente avec l' âge et qu'il était plus élevé chez les personnes qui avaient été en prison et / ou d' aiguilles échangées. [ 19 ]

En France, la population de VHC non diagnostiquée est principalement composée d'hommes de moins de 70 ans. Ainsi, les lignes directrices françaises de 2014 recommandaient une stratégie de dépistage des facteurs de risque axée sur tous les hommes et les femmes enceintes âgés de 18 à 59 ans lors de leur première visite prénatale. [ 20 ]

Le Portugal a également pris des mesures comprenant le dépistage dans les communautés de soins, des séances d'information sur l'infection par le VHC et de nouveaux traitements pour les anciens toxicomanes, des tests rapides et des liens avec les patients ayant des résultats positifs [ 21 ].

Depuis 222, le Service national de santé néerlandais propose des stratégies de dépistage pour les populations à haut risque, notamment les populations de prisonniers et de détenus. [ 22 ] Les initiatives actuelles d'Amsterdam prévoient prévention, dépistage, soins, traitement et protection sociale pour tous les groupes. affecté par le VHC.

Aux États-Unis, après l'approbation du Groupe de travail américain sur les services préventifs (USPSTF), les centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC) recommandent maintenant le dépistage du VHC chez les adultes à risque élevé et chez les adultes nés entre 1945 et 1965. [ 23 ] La raison pour laquelle on teste toutes les personnes nées durant cette cohorte de naissance est le taux élevé de positivité parmi ce groupe, avec environ 75% de tous les adultes infectés par le VHC nés entre 1945 et 1965.

Cette cohorte comprend les «baby-boomers», des patients qui ont peut-être reçu des transfusions sanguines avant l'introduction du dépistage en 1992 ou qui ont déjà eu d'autres facteurs de risque. Cependant, beaucoup dans cette cohorte n'ont aucun facteur de risque d'infection. Ainsi, une approche basée sur le risque pourrait manquer de nombreuses personnes infectées par le VHC qui pourraient rester asymptomatiques et ne pas être au courant de l'infection pendant des années.

4 COMMENT TESTER UNE INFECTION CHRONIQUE AU VHC?

En dehors des «tests symptomatiques», le dépistage de populations spécifiques à haut risque ou à forte prévalence nécessitera des ressources supplémentaires, notamment une formation médicale, de la dotation en personnel, de l'équipement et des conseils.

De plus, des tests supplémentaires sont nécessaires suite à un résultat sérologique positif pour le VHC afin de confirmer la présence d'une infection chronique. La surveillance des laboratoires et des installations cliniques est nécessaire pour assurer des normes de pratique élevées. Par conséquent, dans les contextes à forte prévalence où le dépistage est indiqué, les coûts d'achat de kits de test et de formation des agents de santé et du personnel de laboratoire pourraient être considérables.

L'immunodosage enzymatique du VHC (EIA) est le test initial recommandé pour dépister le VHC avec une sensibilité et une spécificité> 99%. Le test EIA détermine si la personne a déjà été infectée par le VHC, mais ne détermine pas une infection chronique ou résolue. Les patients ayant un EIA positif pour le VHC doivent subir un test quantitatif d'ARN du VHC afin de déterminer s'ils ont une infection active au VHC ou non. Les lignes directrices de l'EASL et de l'AASLD / IDSA recommandaient que la détection et la quantification de l'ARN-VHC soient effectuées par un test sensible avec une détection la plus faible de ≤ 15 UI / mL [ 24, 25 ].

Si le test d'ARN du VHC n'est pas disponible ou abordable, la détection sérologique du VHC et sa quantification par EIA est un marqueur de substitution moins cher de la réplication du VHC (LOD équivalente à 500-3000 UI / mL) avec des résultats faussement négatifs. [ 26 ]

4.1 Tests de diagnostic rapide

Les tests de diagnostic rapide (TDR) sont des tests jetables à usage unique qui sont fournis dans des formats simples à utiliser qui ne nécessitent généralement pas de réactifs supplémentaires à l'exception de ceux fournis dans le kit de test. En raison de leur simplicité, de leur faible coût et des délais d'exécution rapides, ils peuvent être effectués par des professionnels de la santé, sans nécessiter de ponction veineuse pour la collecte des échantillons. La plupart des TDR peuvent être réalisés avec du sang total capillaire recueilli par une procédure au bout du doigt et certains ont été validés pour une utilisation avec un fluide oral. Certains pays comme les États-Unis [ 27 ] et la France [ 28 ] ont validé l'utilisation du point de service pour le dépistage du VHC. Une méta-analyse récente a comparé sept POC et a montré que les résultats d'OraQuick étaient meilleurs que ceux d'un immuno-essai enzymatique de troisième génération dans les panels de séroconversion.29 ]

La disponibilité des tests rapides de POC est une opportunité d'élargir les stratégies de dépistage aux personnes extérieures aux structures de soins ou aux services de tests conventionnels en laboratoire (services pénitentiaires, services de prévention et de traitement pour les UDI), aidant ainsi à dépister les individus à haut risque .

L'infection active au VHC peut également être confirmée par les TDR. Les plateformes d'ARN du VHC au point de service permettent la détection de l'ARN du VHC et le diagnostic de l'infection active en une seule visite.

Grebely et al [ 30 ] ont montré que la sensibilité et la spécificité du test Xpert HCV Viral Load étaient bonnes pour la détection de l'ARN du VHC dans les échantillons de plasma de ponction veineuse et les prélèvements sanguins capillaires au bout du doigt chez les participants aux services de santé et d'itinérance. Australie.

Les tests de diagnostic rapide donnent des résultats le même jour et pourraient réduire le nombre de personnes perdues de vue et ne recevront donc pas leurs résultats. Ainsi, la cascade de soins du VHC, y compris l'accès au diagnostic précoce, à la surveillance, au lien avec les soins et le traitement, sera améliorée.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 13:15
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5 LIEN AUX SOINS ET RÉDUCTION DES BARRIÈRES

L'un des résultats potentiellement indésirables des recommandations de dépistage élargies est la stigmatisation, la discrimination et la perte potentielle d'emploi des personnes infectées par le VHC.

Par conséquent, un autre défi consiste à s'assurer que les patients diagnostiqués avec le VHC sont orientés vers des soins appropriés. Cela inclut l'évaluation pour la thérapie ainsi que des conseils pour prévenir la transmission et réduire la progression de la maladie du foie (par exemple en réduisant la consommation d'alcool). [ 31 ]

Cependant, il existe toujours des écarts entre le diagnostic et le traitement du VHC. [ 32 ]

Les obstacles les plus courants liés au patient comprennent l'incapacité à accepter l'infection, le coût élevé et la distance d'un spécialiste. L'accès aux soins chez les patients co-infectés par le VIH, ceux qui souffrent de troubles psychiatriques et de toxicomanie et les personnes socialement instables telles que les sans-abri et les prisonniers est encore plus critique [ 33 ].

D'autres obstacles sont liés à l'expertise limitée des omnipraticiens dans le traitement du VHC, au manque de ressources de référence spécialisées et à la résistance au traitement des UDI ou à l'alcoolisme. [ 34 ]

Comme l'ont résumé Meyer et coll. [ 35 ], une intervention efficace sur le lien avec les soins prodigués aux patients infectés par le VHC atteints d'une maladie psychiatrique ou d'une toxicomanie pourrait comprendre une prise en charge multidisciplinaire et un soutien social de ces patients. Les modèles impliquant une étroite collaboration entre les centres de soins primaires et hépatiques, y compris la télémédecine et les réseaux multidisciplinaires (par exemple, le programme ECHO, [ 36 ] Rete HCV Sicilia [données non publiées] faciliteront l'accès aux spécialistes. Les médecins de premier recours pourraient traiter et traiter de façon appropriée l'infection par le VHC.

6 Y A-T-IL DES OBSTACLES CLINIQUES À L'ÉLIMINATION DU VHC?

Les stratégies visant à éliminer le VHC devraient également tenir compte de certains obstacles cliniques. Les thérapies à base de DAA sont efficaces et sûres et aboutissent à une RVS d'environ 97%. [ 1-12 ] Cela signifie que 3% des patients traités n'atteignent pas de RVS, principalement en raison d'une rechute virologique, et développent fréquemment des substitutions associées à la résistance. dans la protéine virale NS5a et la résistance aux schémas thérapeutiques disponibles. [ 37 ] Même si cette proportion est faible, cela représente toujours un nombre absolu significatif de patients qui échoueront l'éradication du VHC, considérant le grand nombre de patients qui sont ou seront traités. En particulier, la proportion de patients qui échouent à répondre à l'AAD est plus élevée chez ceux présentant des lésions hépatiques sévères, c'est-à-dire avec une cirrhose décompensée, où les taux de RVS sont de 90%.7 ] Les régimes de sauvetage disponibles et futurs pour le traitement des échecs DAA sont basés sur une combinaison de 3 molécules ciblant toutes les protéines virales clés impliquées dans la réplication du VHC. Ces schémas thérapeutiques, basés sur de petits rapports réels et des études cliniques, ont prouvé qu'ils pouvaient sauver plus de 90% des échecs de DAA. [ 38, 39] En accord avec ces données, et parce qu'il n'y a pas d'autres développements dans la recherche sur le VHC, le vrai problème est la faible proportion de patients qui échouent également aux régimes de récupération et au retraitement des patients décompensés. Ce dernier groupe ne peut pas être exposé aux inhibiteurs de la protéase en raison du risque potentiel de progression de la progression de la maladie hépatique avec cette classe de médicaments. Ils recevront donc des régimes sous-optimaux avec des durées plus longues (24 semaines) et, si possible, associés à la ribavirine. [ 40 ]

7 QUELLES AMELIORATIONS PAR UNE RÉPONSE VIROLOGIQUE SOUTENUE?

Les stratégies en cours pour le traitement du VHC partout dans le monde et les stratégies pour atteindre l'objectif final d'élimination du VHC permettront de contrôler les complications et la mortalité liées au VHC. Il faut aussi se rappeler qu'en plus d'être la cause directe de complications hépatiques potentiellement mortelles telles que la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire, l'infection par le VHC est associée à de nombreuses manifestations extra-hépatiques. Deux méta-analyses de la littérature disponible ont montré que les patients infectés par le VHC présentent un risque plus élevé de cryoglobulinémie mixte, de lymphome, de lichen plan, de syndrome de Sjögren, de porphyrie cutanée tardive, d'arthrite rhumatoïde, de dépression, d'insuffisance rénale chronique. maladie rénale de stade, diabète de type 2 et troubles cardiovasculaires / mortalité. [ 41, 42] Bien que ces données reposent en partie sur des corrélations, des spéculations théoriques et des preuves expérimentales non concluantes [ 43 ], elles soutiennent également la nécessité d'éradiquer le VHC avec l'AAD.

Les données des populations de patients VHC ayant subi des thérapies à IFN ont clairement montré que lorsqu'une RVS est obtenue, la progression de la maladie hépatique est arrêtée chez les patients sans cirrhose et le risque de décompensation hépatique et le développement du CHC est réduit chez les patients cirrhotiques [ 44-48 ] Il existe également des preuves qu'une RVS basée sur l'IFN guérit ou améliore les signes cliniques de la cryoglobulinémie [ 49 ], réduit le risque de lymphome non hodgkinien [ 50 ], d'insuffisance rénale chronique, [ 51 ] de résistance à l'insuline et diabète de type 2 [ 52 ] et améliore les résultats cardiovasculaires [ 51 ].] Cependant, certaines de ces données sont partiellement biaisées parce qu'elles sont basées sur une population «plus saine» de patients infectés par le VHC qui sont admissibles à l'IFN. Les résultats avec DAA proviennent principalement de patients atteints de fibrose / cirrhose avancée. Il a été montré qu'une RVS basée sur l'AAD réduisait la survenue de CHC et de décompensation hépatique [ 53 ] chez des patients compensés, pour améliorer l'hypertension portale [ 54 ] ainsi que la fonction hépatique chez certains patients décompensés [ 4 ] et enfin pour réduire causent la mortalité chez les patients atteints d'une maladie compensée et décompensée et chez les patients ayant un CHC antérieur [ 55, 56 ]. Les résultats préliminaires sur l'impact de l'AAD sur les manifestations extra-hépatiques sont encourageants. Une RVS de DAA améliore le syndrome cryoglobulinémique, [ 57] augmente la survie sans maladie chez les patients atteints de lymphome, [ 58 ] améliore la fatigue, les résultats rapportés par les patients [ 59 ] ainsi que la glycémie et le contrôle glycémique [ 60 ], et les données des schémas DAA et IFN montrent une réduction de la apparition d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de cirrhose. [ 61 ] Outre les effets «directs» de l'éradication du VHC par l'AAD, il peut également y avoir des avantages cliniques indirects. Par exemple, des rapports récents ont montré que l'AAD et les agents chimiothérapeutiques peuvent être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de cancers extra-hépatiques nécessitant une chimiothérapie. [ 62-64] La clairance rapide de l'ARN du VHC et la normalisation des tests hépatiques permettent de maintenir une dose efficace et la durée de la chimiothérapie. Tous ces résultats confirment en outre que l'élimination du VHC réduira la morbidité et la mortalité hépatiques et extrahépatiques et améliorera la prise en charge des comorbidités associées.

Le coût de l'élimination du VHC doit être pris en compte. Cependant, il faut se rappeler que l'investissement dans les traitements médicamenteux doit être considéré en relation avec la réduction globale à long terme des coûts des complications hépatiques et extrahépatiques de l'infection par le VHC et les coûts directs et indirects de la prise en charge. Des analyses rentables ont clairement montré que le traitement de l'infection par le DAA est rentable chez les patients présentant des lésions hépatiques légères et évoluées, même s'ils ont mentionné la difficulté d'obtenir l'immense budget nécessaire pour couvrir les coûts du traitement de tous les VHC. individus infectés. [ 65, 66 ]

8 CONCLUSIONS

Le fardeau épidémiologique de l'infection par le VHC et la disponibilité de schémas antiviraux sûrs et efficaces ont conduit l'OMS à adopter la Stratégie mondiale du secteur de la santé pour l'hépatite virale dans le but d'éliminer l'infection à VHC en 2030. Cependant, ce projet doit tenir compte des différences dans la prévalence de l'infection par le VHC à travers le monde, dans les populations, les classes d'âge et les facteurs de risque, ainsi que les coûts des médicaments et la disponibilité financière dans les pays.

Le dépistage est un élément central de cette stratégie et doit faire partie de plans nationaux coordonnés basés sur des données de prévalence dans des groupes de population généraux et spécifiques. L'utilisation de tests diagnostiques rapides pourrait réduire les obstacles au diagnostic, améliorer le dépistage global et jouer un rôle dans l'amélioration de la cascade des soins du VHC. En effet, plus d'efforts sont nécessaires pour lier le dépistage aux soins avec un accès rapide à la thérapie antivirale.

Cependant, toutes ces stratégies auront certains obstacles cliniques tels que la faible proportion de patients qui échouent aux thérapies à base de DAA, en particulier ceux avec une cirrhose décompensée où des schémas de sauvetage sous-optimaux sont et seront disponibles. Tous les efforts doivent être déployés pour éliminer le VHC afin de réduire les complications hépatiques et extrahépatiques liées au VHC et, enfin, la mortalité globale.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13668/full

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18 Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 13:42
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Traitement du VHC: guérison à 100%?
Tarik ASSELAH (France)

https://www.aphc.info/wp-content/upload ... -final.pdf

Environ 71 millions de personnes sont chroniquement infectées par le VHC dans le monde. Le développement de médicaments antiviraux contre le VHC a été remarquable. La disponibilité d'antiviraux pangénotypiques à action directe offrant d'excellents profils d'efficacité et de bonne tolérance offre une occasion unique d'éliminer le VHC partout dans le monde. Les combinaisons d'AAD sans IFN peuvent maintenant guérir le VHC chez plus de 95% des patients infectés par le VHC après 8 à 12 semaines de traitement. Les programmes visant à éliminer le VHC doivent inclure un dépistage accru (basé sur les risques et universel), un lien avec les soins, ainsi qu'un accès accru au traitement dans le monde entier. Dans cet article, nous allons examiner les données disponibles sur les agents antiviraux à action directe récemment approuvés, avec une réponse virologique soutenue qui atteint presque 100%.



1. INTRODUCTION

Une révolution remarquable a récemment eu lieu avec la disponibilité d'antiviraux à action directe (DAA) avec différents modes d'action, conduisant à de grandes chances de guérison et un bon profil de tolérance [ 1, 2 ] (Figure 1 A, B). L'objectif principal du traitement est d'obtenir une réponse virologique soutenue (RVS) définie comme un ARN du VHC sérique indétectable 12 semaines après la fin du traitement. [ 3 ] Une RVS s'est avérée durable pendant le suivi à long terme et associée à l'élimination de l' infection par le VHC confirmée par l' ARN du VHC indétectable dans le sérum et le foie. [ 4] Une RVS indique que l'infection virale a été guérie. En outre, l'éradication virale est associée à la régression de la fibrose, à l'inversion de la cirrhose et à une amélioration significative des résultats cliniques et de la survie avec une diminution de l'incidence des complications, en particulier le carcinome hépatocellulaire (HCC, encadré 1 ). Les personnes atteintes d'une infection chronique par le VHC et d'une cirrhose compensée ou décompensée qui obtiennent une RVS peuvent présenter des réductions cliniquement significatives du gradient de pression veineuse hépatique au cours du suivi à long terme [ 5 ]. [ 6 ] Le traitement de l'infection par le VHC avec des AAD nouvellement développés améliore fréquemment la fatigue perçue et les résultats rapportés par les patients [ 7 ].Les principales priorités pour les AAD sont l'efficacité élevée (> 95%) et les profils d'innocuité et de tolérance favorables (encadré 2 ).



Figure 1.

(A) Agents antiviraux à action directe (AAD) avec différents modes d'action. Le VHC est curable avec de nombreux AAD disponibles ciblant spécifiquement le cycle de réplication du virus VHC pour inhiber la réplication (inhibiteurs de la protéase NS3, analogues nucléosidiques / nucléotidiques et inhibiteurs non nucléosidiques de l'ARN polymérase ARN-dépendante et inhibiteurs de la NS5A). (B) jalons de développement d'agents antiviraux à action directe approuvés. DCV, daclatasvir; DSV, dasabuvir; EBV, elbasvir; GLE, glaçaprévir; GRZ, grazoprévir; LDV, ledipasvir; OMV, ombitasvir; PIB, pibrentasvir; PTV, paritaprévir; RTV, ritonavir; SMV, siméprévir; SOF, sofosbuvir; VEL, velpatasvir




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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 13:49
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2 SOFOSBUVIR / VELPATASVIR (EPCLUSA)

L'inhibiteur de la polymérase de l'uridine 5B non structurelle (NS) du VHC, le sofosbuvir (SOF), possède une activité nanomolaire in vitro contre tous les génotypes du VHC. Il présente un profil d'innocuité favorable et une barrière génétique élevée à la résistance. [ 8 ] Le velpatasvir (VEL) est un inhibiteur de la NS5A du VHC de deuxième génération ayant une activité antivirale contre les réplicons du VHC dans les génotypes 1 à 6. [ 9 ]

La combinaison de SOF / VEL pour le traitement du VHC chronique a été évaluée dans plusieurs études [ 10-12 ] ASTRAL-1, -2 et -3 ont chacun évalué un schéma de combinaison à dose fixe de SOF / VEL à prise unique quotidienne pendant 12 semaines. et, collectivement, les études couvraient un large éventail de populations de VHC, y compris les génotypes 1 à 6 du VHC. Le taux de réponse global chez plus de 1000 patients était élevé, avec 98% atteignant SVR12 (Figure 2 A).



Figure 2.

(A) Taux de RVS SOF / VEL pendant 12 semaines pour tous les génotypes (ASTRAL-1-2-3) [ 10, 11 ] Ces études englobaient un large éventail de populations de VHC, y compris les génotypes 1 à 6 du VHC. Le taux de RVS global chez plus de 1000 patients était élevé, avec 98% atteignant SVR12. AE, événement indésirable; D / C, arrêt du traitement LTFU, perdue de vue; SAE, événement indésirable grave. (B) les taux de réponse virologique soutenue dans l'ensemble et par la cirrhose ou l'état de la fibrose avancée. [ 13 ] (ASTRAL-1-2-3). La RVS12 a été réalisée par 98% des patients (490/501, IC 95%, 96-99). Les patients atteints de cirrhose avaient un taux de RVS12 de 96% (212/220), et ceux atteints de fibrose avancée avaient un taux de RVS12 de 99% (278/281)

Le traitement avait une sécurité et une tolérabilité favorables; 2% des patients ont présenté un ou plusieurs événements indésirables graves (EIG) et aucun effet indésirable grave n'a été considéré comme lié à l'étude. Deux patients ont arrêté le traitement en raison d'EI.

Dans une analyse rétrospective de plus de 500 patients, SOF / VEL était très efficace comme traitement pangénotypique pour les patients VHC avec fibrose avancée ou cirrhose compensée, une population historiquement considérée comme difficile à guérir et avec des risques plus élevés de problèmes de sécurité. [ 13 ] sofosbuvir plus velpatasvir pendant 12 semaines a entraîné et SVR12 dans 98% des patients infectés par les génotypes 1 à 6 du VHC (figure 2 B).

3 SOFOSBUVIR / VELPATASVIR / VOXILAPREVIR (VOSEVI)

Le voxilaprevir (VOX) est un inhibiteur macrocyclique et pangénotypique de la protéase NS3 / 4A avec une activité antivirale picomolaire contre le HCV GT 1-6 et un profil de résistance amélioré par rapport aux inhibiteurs de la protéase antérieurs.

L'essai POLARIS-2 a recruté des patients infectés par tous les génotypes du VHC. Une cirrhose compensée était autorisée, sauf chez les patients infectés par le VHC de génotype 3. [ 14 ] Les patients recevaient une combinaison fixe de SOF / VEL / VOX une fois par jour pendant 8 semaines ou une combinaison à dose fixe de 400 mg de SOF / VEL une fois par jour. pour 12 semaines. Le taux de RVS global était de 95% pour le régime de 3 semaines de 3-DAA et de 98% pour le régime de 2-DAA de 12 semaines. Par conséquent, le critère principal d'efficacité de la non-infériorité (marge de 5%) n'a pas été atteint.

4 GLECAPREVIR-PIBRENTASVIR (MAVIRET)

Glecaprevir (GLE) est un puissant inhibiteur de protéase NS3 / 4A avec une activité antivirale nanomolaire contre HCV GT 1-6 et la plupart des RAS NS3 connus [ 15 ] Pibrentasvir (PIB) est un inhibiteur NS5A avec une activité antivirale picomolaire contre HCV GT 1-6 et la plupart des RAS NS5A. Cette combinaison à dose fixe a démontré une activité antivirale synergique et une barrière élevée à la résistance. Les résultats d'efficacité de GLE / PIB sont représentés sur la figure 3 A, B. [ 16, 17 ]


Figure 3.

(A) Études évaluant l'efficacité de GLE / PIB chez les patients avec HCV GT1, 2, 4-6 infection avec ou sans cirrhose compensée. GLE / PIB pendant 8 semaines (Endurance-1 et Surveyor-2) chez les patients sans cirrhose ont abouti globalement à une RVS de 98% (596/606); et pour GT1, une RVS de 99% (348/351). (B) Des études évaluant l'efficacité de GLE / PIB chez les patients infectés par le VHC GT3 avec ou sans cirrhose compensée. Les patients infectés par le génotype 3 traités pendant 12 semaines ont atteint un taux de RVS12 de 95,3% avec GLE / PIB, comparé à un taux de RVS12 de 96,5% avec SOF / DCV; GLE / PIB de 8 semaines a donné un taux de RVS12 de 94,9%

L'efficacité et l'innocuité du traitement de 8 et 12 semaines par GLE / PIB chez des patients sans cirrhose avec infection par le VHC de génotype 1 ou 3 ont été évaluées [ 17 ] Endurance-1 et Endurance-3 étaient en phase 3, randomisées, ouvertes, études multicentriques. Les patients infectés par le génotype 1 ont été randomisés 1: 1 pour recevoir un GLE / PIB une fois par jour pendant 8 ou 12 semaines. Les patients infectés par le génotype 3 ont été randomisés 2: 1 pour recevoir 12 semaines de GLE / PIB ou SOF plus daclatasvir (DCV). Un groupe supplémentaire de patients infectés par le génotype 3 a ensuite été recruté dans un groupe non randomisé et traité pendant 8 semaines avec GLE / PIB.

Un total de 1208 patients ont été inclus. Le taux de RVS12 chez les patients infectés par le génotype 1 était de 99,1% dans le groupe de 8 semaines et de 99,7% dans le groupe de 12 semaines. Les patients infectés par le génotype 3 traités pendant 12 semaines ont atteint un taux de RVS12 de 95,3% avec GLE / PIB, comparé à un taux de RVS12 de 96,5% avec SOF / DCV; GLE / PIB de 8 semaines a abouti à un taux de SVR12 de 94,9%. Les événements indésirables ont conduit à l'arrêt du traitement chez ≤1% des patients.

En résumé, un traitement uniquotidien avec GLE / PIB pendant 8 ou 12 semaines atteint des taux élevés de RVS chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 ou 3 sans cirrhose.

Nous avons évalué l'innocuité et l'efficacité de 8 et 12 semaines de traitement par GLE / PIB chez des patients infectés par le VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6 sans cirrhose dans 3 essais de phase 3 distincts [ 18 ] . des études sur les bras (Surveyor-II, Partie 4 et Endurance-4) et une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (Endurance-2).

Dans l'étude Endurance-2, des patients adultes atteints d'une infection par le VHC de génotype 2 non traitée ou non traitée sans cirrhose ont été assignés au hasard (2: 1) à des groupes recevant une fois par jour GLE / PIB oral (n = 202, 300 mg / 120 mg) ou placebo (n = 101) pendant 12 semaines. Dans l'arpenteur-II, partie 4 et Endurance-4 études, les patients adultes avec les patients non traités ou précédemment traités avec des génotypes du VHC 2, 4, 5 ou 6 infection, sans cirrhose, ont reçu une fois par jour par voie orale GLE / GDP (n = 121 dans Endurance-4 et n = 145 dans SURVEYOR-II) pendant 12 ou 8 semaines respectivement.

Les taux de RVS12 chez les patients recevant GLE / PIB pendant 8 semaines étaient de 98% chez les patients infectés par le génotype 2% du VHC et de 93% chez ceux infectés par les génotypes 4, 5 ou 6. Les taux de RVS12 chez les patients recevant GLE / PIB pendant 12 semaines , étaient 99,5% chez les personnes infectées par le génotype 2% du VHC et 99% chez celles infectées par le VHC de génotype 4, 5 ou 6. Aucune défaillance virologique n'est survenue chez les patients infectés par le génotype 4, 5 ou 6 du VHC. La fréquence et la sévérité des événements indésirables chez les patients recevant GLE / PIB étaient similaires à ceux des patients qui ont reçu le placebo.

Enfin, dans 3 études de phase 3, 8 semaines de traitement par GLE / PIB ont induit une RVS12 chez au moins 93% des patients atteints de génotypes chroniques de VHC 2, 4, 5 ou 6 sans cirrhose, avec un échec virologique inférieur à 1% . L'association médicamenteuse avait un profil d'innocuité comparable à 12 semaines de traitement avec GLE / PIB.

Pour augmenter les données sur GLE / PIB pour les génotypes 5 et 6, une étude ouverte multicentrique évalue l'innocuité et la durée optimale de G / P chez 80 patients infectés par les génotypes 5 et 6 du VHC (NCT02966795).

Une autre étude a évalué des patients présentant à la fois une infection par le VHC et une maladie rénale chronique avancée qui ont des options de traitement limitées. Un essai de phase III multicentrique en ouvert a été réalisé pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement par GLE / PIB pendant 12 semaines chez des adultes infectés par le VHC de génotypes 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et présentant également une hépatopathie compensée. Maladie (avec ou sans cirrhose) avec insuffisance rénale sévère, dépendance à la dialyse ou les deux. [ 19 ] Les patients étaient atteints d'insuffisance rénale chronique de stade 4 ou 5 et n'avaient jamais reçu de traitement antérieur ou reçu un traitement antérieur.

Le taux de RVS était de 98% (102/104 patients). Aucun des patients n'a eu d'échec virologique pendant le traitement et aucun n'a eu de rechute virologique après la fin du traitement. Des effets indésirables ont été rapportés chez au moins 10% des patients, y compris le prurit, la fatigue et la nausée. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 24% des patients. Quatre patients ont arrêté le traitement de l'essai prématurément en raison d'événements indésirables; trois de ces patients avaient une RVS.

Enfin, un traitement par GLE / PIB pendant 12 semaines a entraîné un taux élevé de RVS chez les patients atteints de maladies rénales chroniques de stade 4 ou 5 et d'infection par le VHC.

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5 ELBASVIR / GRAZOPREVIR (ZEPATIER)

Elbasvir (EBV), un inhibiteur NS5A et Grazoprevir (GZR), un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A, ont démontré une activité in vitro élevée contre les réplicons de génotype 1 et 4 du VHC, ainsi que des substitutions associées à la résistance (RAS) inhibiteurs de protéase de la génération et RAS liés aux échecs de traitement sur DCV et LDV. [ 20 ]

L'étude C-Edge a évalué le profil d'efficacité et de tolérance de l'EBR / GZR dans une étude de phase 3 chez des patients naïfs de traitement, avec ou sans cirrhose, porteurs d'une infection de génotype 1, 4 ou 6. [ 21 ] les patients. Une efficacité élevée a été démontrée chez les génotypes 1 et 4 infectés par le VHC. Une efficacité élevée a été rapportée chez des patients présentant une cirrhose compensée (RVS12 = 97,1%).

L'étude C-Surfer a évalué l'EBR / GZR chez les patients infectés par le VHC avec une clairance de la créatinine <30 mL / min, y compris les patients sous hémodialyse, stade chronique de la maladie rénale (CKD) 4/5 (± dépendance hémodialyse); Stade CKD 4: eGFR 15-29 ml / min / 1,73 m 2 ; CKD stade 5: DFGe <15 mL / min / 1,73 m 2 ou en dialyse, [ 22] ciblant 20% de patients non hémodialysés. Dans une analyse ITT, 94% (115/122) ont obtenu une RVS12. Dans l'ensemble d'analyse complète modifié (excluant les échecs non virologiques), 99% (115/116) ont obtenu une RVS12. Une fois par jour, GZR / EBR pendant 12 semaines était très efficace pour le traitement de l'infection par le VHC de génotype 1 chez les patients atteints d'IRC stade 4/5. L'efficacité est la même pour différentes sous-populations: les génotypes 1a et 1b, avec le diabète et les patients sous hémodialyse. Une prise quotidienne de GZR / EBR pendant 12 semaines a été généralement bien tolérée dans cette population de patients atteints d'une maladie rénale avancée.

De plus, le traitement par AAD entraîne des taux élevés de guérison chez les personnes qui s'injectent des drogues. Une étude majeure a démontré que les patients infectés par le VHC qui recevaient un traitement par agoniste des opiacés et traités par EBR / GZR présentaient des taux élevés de RVS12, quelle que soit l'utilisation de médicaments en cours [ 23 ] (Figure 4 ). Dans ces études, 0% à 3% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. La compliance était excellente, même chez les patients utilisant des drogues illicites pendant le traitement. Le risque de réinfection était rare.


Figure 4.

C-EDGE COSTAR: efficacité de 12 semaines de GRZ / EBV chez les patients GT 1, 4 ou 6 recevant l'OST [ 23 ] Les AAD entraînent des taux élevés de RVS chez les personnes qui s'injectent des drogues; 92% (184/201) dans le groupe de traitement immédiat. Dans cette étude, 0% -3% des patients ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables. Parmi 18 patients ayant eu une récidive virale post-traitement après un suivi de 24 semaines, 6 avaient une réinfection probable

Nous avons effectué une analyse intégrée pour évaluer l'efficacité de la combinaison une fois par jour de EBR / GZR, avec et sans RBV dans le génotype VHC patients infectés par 4 inscrits au programme clinique de phase 2/3 avec EBR / GZR. [ 24 ] Dans l' ensemble, les taux d'efficacité de la RVS12 chez les patients traités par 12 ou 16 semaines d'EBR / GZR ± RBV étaient de 96,4% (107/111) chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement et de 88,6% (39/44) chez les patients déjà traités. Les taux de RVS12 étaient de 96,0% (97/101) chez les patients naïfs de traitement traités par 12 semaines d'EBR / GZR et de 100% (8/huit) chez les patients déjà traités traités par 16 semaines d'EBR / GZR plus RBV. 24L'efficacité n'a pas été influencée par le sous-type. Enfin, les régimes de 12 semaines d'EBR / GZR sans RBV, et de 16 semaines d'EBR / GZR plus RBV étaient efficaces chez les patients infectés par le VHC de génotype 4 infectés par le traitement et n'ayant jamais été traités. Les substitutions de résistance NS5A initiales n'ont pas influencé l'efficacité de l'EBR / GZR chez les patients infectés par le génotype 4.

Un essai multisite en ouvert, partiellement randomisé, sur l'efficacité et l'innocuité de l'EBR / GZR chez des sujets français atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 4 évalue actuellement 8 semaines de traitement (NCT03111108).

6 SAUVETAGE POUR LES PATIENTS QUI SONT EN ECHEC AVEC LES AAD

En cas d'échec, la conformité doit d'abord être confirmée. En cas de véritables échecs virologiques, des tests de résistance pourraient être effectués. Les patients qui ont échoué à un traitement antérieur et développé des variants associés à la résistance aux AAD doivent être sauvés avec les combinaisons nouvellement approuvées. [ 25, 26 ]

7. CONCLUSION

Il y a eu une révolution majeure dans le traitement de l'infection par le VHC, avec la disponibilité de plusieurs schémas oraux combinant les AAD de différents modes d'action. Ces traitements entraînent une augmentation de la RVS qui atteint presque 100% et réduit la durée du traitement à 8 ou 12 semaines. Ces traitements ont un profil de sécurité favorable et une bonne tolérance.

Les recommandations de traitement doivent inclure un mode de vie sain (régime méditerranéen et activité physique). Les patients atteints de cirrhose devront être surveillés (dépistage du CHC par ultrasons tous les 6 mois). Les programmes visant à éliminer le VHC doivent inclure un dépistage accru, un aiguillage vers les soins, ainsi que l'amélioration de l'accès au traitement dans le monde entier (encadré 3).). La précision, l'accessibilité et l'acceptabilité des tests doivent être améliorées dans le monde entier. Les tests sur le lieu de soins dans les pays où la prévalence du VHC est élevée pourraient également améliorer l'orientation vers les soins. Réduire le coût des AAD sera également important. Des données réelles sur l'efficacité du traitement, la tolérabilité et l'observance doivent être obtenues. Enfin, réduire la durée du traitement de 8-12 semaines à 3-6 semaines avec de puissants AAD triples ou quadruples pourrait grandement améliorer la conformité et le coût pour aider à atteindre l'éradication mondiale du VHC.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13673/full

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Prise en charge de l'hépatite C chez les patients présentant des complications de la cirrhose
Marcus M. Mücke, Victoria T. Mücke, Christian M. Lange, Stefan Zeuzem


Les antiviraux à action directe (AAD) ont révolutionné le traitement du virus de l'hépatite C (VHC). Des taux de réponse virologique soutenue de près de 100% sont devenus courants dans la population générale. Cependant, les médecins font face au problème croissant de la prise en charge du VHC chez les patients présentant des complications de la cirrhose, par exemple une décompensation hépatique ou un carcinome hépatocellulaire (CHC). La sécurité et l'efficacité restent un défi clinique chez ces patients difficiles à traiter. Cette revue se concentre sur l'état actuel des connaissances et des schémas thérapeutiques chez les patients atteints de cirrhose décompensée ainsi que sur le risque potentiel de développement d'un CHC suite à un traitement par AAD.



1. INTRODUCTION

L' Infection chronique par le virus de l' hépatite C (VHC) est toujours un problème majeur de santé mondiale entraînant une morbidité et une mortalité importantes. [ 1 ] L'introduction de Antiviral direct (DAA) a révolutionné le traitement du VHC et l' éradication peuvent maintenant être obtenus dans la plupart des patients. [ 2 ] Cependant, en raison du vieillissement de la population infectée par le VHC, les médecins sont confrontés à un nombre croissant de patients infectés par le VHC et aux complications de la cirrhose.

Le VHC chronique progresse lentement, mais peut s'accélérer avec le temps, surtout lorsque les patients vieillissent ou en présence de cofacteurs tels que la co-infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le virus de l'hépatite B (VHB). La cirrhose se développe chez 4% à 24% des patients dans les 20 ans après l'infection chronique. [ 3 ] Alors que la proportion de patients infectés par le VHC et la cirrhose était de 5% en 1989, elle atteignait 10% en 1998 et doublait en 2006 atteindre 45% en 2030. [ 4 ] Le risque de progression vers la décompensation hépatique est important et peut survenir rapidement. Les taux de mortalité chez les patients ayant un score Child-Turcotte-Pugh (CTP) ≥7 peuvent atteindre 10% par an. [ 5 ]

Outre la décompensation hépatique, le carcinome hépatocellulaire (CHC) est un facteur majeur de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VHC. [ 5 ] Dans une étude de cohorte de 214 patients avec cirrhose compensée du VHC de 17 ans, 68 patients (32%) entraînant un risque annuel calculé de 3,9%. [ 6 ] en outre, dans une cohorte nationale d'anciens combattants infectés par le VHC, Kanwal et al ont noté une augmentation de 20 fois de la prévalence du CHC 1996-2006 en raison, en partie, à la vieillissement de la cohorte, et indiquant l'importance croissante du rôle du CHC comme l'une des complications de l'infection par le VHC. [ 7 ]

En résumé, les médecins sont confrontés à un problème croissant de prise en charge de l'hépatite C chez les patients présentant des complications de la cirrhose, par exemple une décompensation hépatique ou un CHC. Malgré les nombreux progrès de la thérapie anti-VHC sans interféron (IFN), la sécurité et l'efficacité restent un défi clinique chez ces patients difficiles à traiter. Par conséquent, cet article se concentre sur l'état actuel des connaissances et des régimes de traitement chez les patients atteints de cirrhose décompensée ainsi que le risque potentiel de développer un CHC après un traitement par AAD.

2 RÉGIMES DE THÉRAPIE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CIRRHOSE DÉCOMPENSÉE

Les directives actuelles recommandent un traitement antiviral urgent chez les patients infectés par le VHC présentant une fibrose ou une cirrhose importante. Cependant, plusieurs schémas thérapeutiques de DAA (par exemple contenant des inhibiteurs de protéase ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la polymérase) ne doivent pas être utilisés chez les patients présentant une cirrhose décompensée en raison de leurs profils pharmacocinétiques et de leur capacité métabolique [ 8 ]. les patients doivent être référés à un hépatologue ayant de l'expérience dans cette situation, idéalement un centre de transplantation du foie. [ 9, 10 ]

Les schémas thérapeutiques associant l'IFN pégylé (PEG) avec la ribavirine (RBV) ou le PEG IFN avec la RBV et le télaprévir ou le bocéprévir sont contre-indiqués et périmés dans ce groupe, car des effets secondaires sévères tels que des infections bactériennes, la cytopénie et une hépatopathie aggravée ont été décrits. 11-13 ]

Les inhibiteurs de la protéase non nucléosidique et les inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A n'ont pas été approuvés pour les patients infectés par le VHC et atteints de cirrhose décompensée parce qu'ils sont métabolisés dans le foie et que les effets indésirables graves (y compris l'insuffisance hépatique) a été reporté. L'étude C-SALT, un essai ouvert non randomisé de phase 2, portant sur l'association à dose fixe d'elbasvir (50 mg) et de grazoprévir (100 mg) (ci-après elbasvir / grazoprévir) pendant 12 semaines, a fait état d'un décès à l'insuffisance hépatique progressive et 2 rechutes chez 30 patients infectés par le génotype 1 atteints de cirrhose CTP de classe B. [ 14 ] De même, l'association dasabuvir plus ombitasvir / paritaprévir / ritonavir ne doit pas être administrée en raison d'un risque accru de décompensation hépatique. [ 15] Récemment, les associations journalières à dose fixe de glecaprevir (300 mg) et de pibrentasvir (120 mg) (ci-après glaaprevir / pibrentasvir), ainsi que le sofosbuvir (400 mg), le velpatasvir (100 mg) et le voxilaprevir (100 mg) sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir). [ 16, 17 ] Cependant, les deux schémas thérapeutiques contiennent à nouveau des inhibiteurs de protéase, et bien qu'aucun des deux n'ait été étudié chez les patients présentant une décompensation hépatique, un profil d'innocuité défavorable doit être pris en compte.

Cet article discutera des schémas thérapeutiques possibles pour le traitement du VHC chez les patients atteints de cirrhose décompensée selon les lignes directrices actuelles, en mettant l'accent sur les principaux essais contrôlés randomisés. Un résumé des options de traitement disponibles est donné dans les tableaux 1 et 2 .





2.1 Sofosbuvir / velpatasvir plus RBV

L'étude ASTRAL-4, étude ouverte, multicentrique et randomisée de phase 3, a évalué l'efficacité et la tolérance de l'association quotidienne à dose fixe sofosbuvir (400 mg) et velpatasvir (100 mg) (ci-après sofosbuvir / velpatasvir) avec ou sans sans ribavirine en fonction du poids (1000 mg / d, poids <75 kg, 1200 mg / j, le poids ≥75 kg). pendant 12 semaines ou SOFOSBUVIR / velpatasvir seul pendant 24 semaines [ 18Un total de 267 patients de tous les génotypes du VHC présentant une cirrhose décompensée, une hémoglobine supérieure à 10 g / dL et un DFGe ≥ 50 ml / min ont été inclus. La plupart des patients présentaient une cirrhose de classe B CTP au début de l'étude (90%) et 95% d'entre eux présentaient une maladie de référence du stade initial (MELD) de <16. Les taux de réponse virologique soutenue (RVS) étaient de 83% chez les patients recevant sofosbuvir / velpatasvir pendant 12 semaines, 94% chez ceux qui ont également reçu RBV et 86% chez ceux recevant sofosbuvir / velpatasvir pendant 24 semaines. Les taux de RVS ont augmenté de 50% à 85% chez les patients infectés par le VHC de génotype 3 lors de l'ajout de la RBV. La fatigue (29%), les nausées (23%) et les céphalées (22%) étaient les effets indésirables graves les plus fréquents chez tous les patients, et l'anémie chez les patients ayant reçu la RBV (23%).

Le score CTP s'est amélioré chez environ la moitié des patients et 9 patients (3%) sont décédés, mais aucun des décès n'a été considéré comme lié au traitement antiviral par les enquêteurs. Il n'existe pas d'études sur l'innocuité et l'efficacité du sofosbuvir / velpatasvir chez les patients atteints de cirrhose décompensée ayant déjà reçu des régimes contenant du NS5A pour le traitement du VHC.19 ] Une association quotidienne à dose fixe de sofosbuvir / velpatasvir plus RBV est recommandée chez les patients présentant tous les génotypes du VHC et la cirrhose décompensée. Il convient de noter que les données chez les patients présentant une cirrhose décompensée et les génotypes 5 et 6 du VHC sont insuffisantes, mais les études existantes chez les patients cirrhotiques suggèrent que le résultat devrait être favorable dans ce groupe. Une prolongation à 24 semaines devrait être considérée chez les patients qui ne sont pas admissibles à la RBV. Chez les patients qui ont échoué à un traitement antérieur par DAA, le retraitement doit inclure 24 semaines de traitement en association avec la RBV. [ 9, 10 ]

2.2 Sofosbuvir / ledipasvir avec RBV

Le quotidien combinaison à dose fixe de SOFOSBUVIR (400 mg) et lédipasvir (90 mg) (ci - après SOFOSBUVIR / lédipasvir) chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 infection a été étudiée chez SOLAR-1, une étude multicentrique, randomisée et contrôlée. [ 20 global] , 108 patients atteints de cirrhose décompensée (59 classés CTP classe B et 49 classés CTP classe C) ont été randomisés pour recevoir sofosbuvir / ledipasvir plus RBV (dose initiale 600 mg) pour 12 ou 24 semaines, avec des taux de RVS en classe CTP B patients de 87% et 89%, respectivement.

Des taux d'éradication similaires ont été atteints chez les patients atteints de cirrhose CTP de classe C. Les EIG étaient principalement dus à la RBV (dose quotidienne moyenne de RBV chez les patients présentant une cirrhose décompensée de 600 mg) et étaient moins nombreux chez les patients recevant le régime de 12 semaines. Dans l'essai SOLAR-2, [ 21] une étude multicentrique de phase 2 randomisée, ouverte, incluant 160 patients naïfs ou expérimentés ayant une infection de génotype 1 ou 4 et une cirrhose décompensée, les patients ont été assignés au hasard à la même dose quotidienne fixe que SOLAR-1 (sofosbuvir / ledipasvir plus RBV 600 mg, augmenté comme toléré) pour 12 ou 24 semaines. Des taux élevés de RVS (85-88%) et une amélioration des scores MELD initiaux ont également été observés dans les deux groupes de génotype 1 du VHC, tandis qu'un traitement plus long chez les patients infectés par le génotype 4 a augmenté les taux de RVS (78% vs 94% après 12 et 24 semaines, respectivement). Il convient de noter que la maladie hépatique s'est aggravée chez certains patients et 5 patients sont décédés, mais aucun des décès n'a été attribué au traitement antiviral par les investigateurs. Foster et al,22 ] Ainsi, la combinaison quotidienne fixe de sofosbuvir / ledipasvir plus RBV à faible dose (600 mg, augmenté comme toléré) pendant 12 semaines est un régime recommandé chez les patients avec le génotype 1 ou 4 du VHC et la cirrhose décompensée. Le traitement devrait être étendu à 24 semaines chez les patients présentant des contre-indications à la RBV. [ 9, 10 ]

2.3 Sofosbuvir plus Daclatasvir avec RBV: une alternative

ALLY-1 [ 23 ], une étude ouverte de phase 3 prospective incluant des patients naïfs et expérimentés, principalement infectés par le VHC de génotype 1 (mais aussi génotype 2,3 ou 4), a étudié le daclatasvir (60 mg) plus le sofosbuvir (400 mg) et la RBV à faible dose (initialement 600 mg, augmentée selon la tolérance) chez les patients cirrhotiques (CTP classe A, B ou C n = 60) ou récidivants après une greffe du foie (n = 53). Une RVS a été réalisée chez 83% des patients atteints de cirrhose et chez 94% des patients ayant subi une transplantation hépatique. Les taux de réponse variaient selon la gravité de la cirrhose avec des taux de RVS de 92%, 94% et 56% chez les patients atteints de cirrhose de classe A, B et C, respectivement. Welzel et al [ 24 ] et Foster et al [ 22] ont rapporté des résultats similaires dans deux études observationnelles du monde réel de la maladie hépatique avancée. Dans l'étude de Foster, 14 patients sont décédés et 26% des participants avaient des effets indésirables graves, mais aucun n'a été considéré comme associé au traitement. Cependant, ces données montrent les problèmes de sécurité potentiels et une efficacité moindre chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée. Ainsi, bien qu'il ne s'agisse pas de la première recommandation thérapeutique, le sofosbuvir plus daclatasvir associé à une faible dose de RBV pendant 12 semaines (24 semaines s'il n'est pas admissible à la RBV) reste une option alternative chez les patients atteints de cirrhose décompensée. [ 9, 10 ]

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3 TRAITEMENT DE PATIENTS ATTEINTS DE CIRRHOSE DECOMPENSEE ET DE DEFICIENCE RENALE

Avec l'approbation des nouvelles associations à doses fixes elbasvir (50 mg) plus grazoprévir (100 mg) (ci-après elbasvir / grazoprévir) pendant 12 semaines et glaaprevir (300 mg) plus pibrentasvir (120 mg) (ci-après glécaprevir / pibrentasvir) pour 8-16 semaines, un traitement antiviral est possible chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale pour tous les génotypes du VHC. Les régimes de traitement recommandés sont décrits dans le tableau 3 . Le C-SURFER, [ 25 ] C-SCAPE [ 26 ] et C-EDGE [ 27]] ont rapporté des taux élevés de RVS et une bonne tolérance chez les patients infectés par le génotype 1,4 et 6 du VHC. Récemment, une nouvelle combinaison pan-génotypique glecaprevir / pibrentasvir a été étudiée dans l'essai EXPEDITION-4 chez des patients atteints des génotypes 1 à 6 du VHC et des stades 4 et 5 de l'insuffisance rénale chronique (IRC). 98% ont été observés dans tous les principaux génotypes du VHC sans aucun effet indésirable grave lié au DAA. [ 28 ]



À ce jour, les patients atteints d'insuffisance hépatique avancée combinée (CTP classe B et C) et rénale (CKD 4-5) représentent une très petite population, mais l'une des plus difficiles. Le développement d'ascites, de médicaments diurétiques consécutifs et / ou de paracentèse et le risque de péritonite bactérienne spontanée placent de façon critique ces patients à haut risque de développer le syndrome hépatorénal et l'insuffisance hépatique aiguë-sur-chronique. [ 29, 30] Les données sur le traitement du VHC dans ces cas sont très limitées et il n'y a pas d'essais cliniques contrôlés publiés. Toutes les combinaisons à dose fixe approuvées les plus récentes pour le traitement des patients infectés par le VHC et CKD 4-5 (elbasvir / grazoprévir / pibrentasvir) contiennent des inhibiteurs de la protéase et sont donc contre-indiqués chez les patients présentant une cirrhose décompensée, en particulier en cas de cirrhose C .

Chez ces patients, les inhibiteurs du sofosbuvir plus NS5A semblent être la seule option thérapeutique raisonnable. À ce jour, l'étiquette du sofosbuvir est réservée aux patients ayant une clairance de la créatinine (CrCl)> 30 mL / min / 1,73 m² car son métabolite actif, GS461203, est déphosphorylé en composé GS-331007, principalement excrété par le rein (78% de la dose administrée). Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, SOFOSBUVIR et GS-331007 valeurs d' AUC étaient élevés de 61%, 107% et 171%, et 55%, 88% et 451% , respectivement. [ 31] Cependant, plusieurs groupes ont publié leurs résultats avec sofosbuvir chez les patients atteints de VHC et CKD 4-5. Desnoyer et coll. Ont évalué 12 patients sous hémodialyse ayant reçu un traitement contre le VHC à base de sofosbuvir (soit 400 mg de sofosbuvir par jour ou trois fois par semaine). Le traitement était sûr et une RVS a été obtenue chez 10 patients sur 12. [ 32 ] Saxena et al ont analysé les données de HCV-TARGET, une cohorte de traitements DAA longitudinale multicentrique sur la sécurité et l'efficacité des régimes à base de sofosbuvir dans les patients atteints d'insuffisance rénale avancée:. 73 patients ayant une CrCl <45> 45 mL / min, respectivement. Les EI et les EIG étaient plus fréquents chez les patients ayant un taux de CrCl <45> 15. [ 18, 20, 39, 40Fernández-Carrillo et coll. Ont rapporté des taux plus élevés d'EIG chez les patients avec CTP classe B / C comparés à ceux avec cirrhose CTP A (50% vs 12%) avec décompensation hépatique comme SAE la plus fréquente (7%). La mortalité a augmenté de 0,9% à 6,4% au cours de la période d'étude. De plus, ils ont rapporté qu'un score de base de 18 au MELD était indépendamment associé à une augmentation de la mortalité (taux de survie à 36 semaines: 68% vs 97% chez les patients avec un score MELD <dix huit) [ 41 ] . b) totalement sans rapport avec le traitement et simplement le développement naturel d'une cirrhose avancée ou c) pourrait être associé à une clairance rapide de l'infection par le VHC et à une inflammation consécutive [ 42 ].

Cela a entraîné un débat sur qui traiter ou ne pas traiter, en particulier chez les patients inscrits sur une liste de transplantation du foie. Les patients en attente de transplantation hépatique présentent des taux de RVS inférieurs et un risque potentiellement plus élevé de toxicité médicamenteuse que l'éradication post-transplantation et une priorité réduite pour la transplantation hépatique en cas de score MELD amélioré. [ 43 ] D'autre part, les avantages de la thérapie antivirale inclure un éventuel risque réduit de décompensation et de décès, un taux de récidive post-greffe réduit si la RVS est obtenue, moins de complications périopératoires et une meilleure qualité de vie sur la liste d'attente.

Ainsi, l'actuelle déclaration de consensus sur la prise en charge de l'hépatite C par l'International Liver Transplantation Society [ 43 ] suggère que les patients atteints de cirrhose décompensée CTP de classe B et / ou MELD <20> 30) ou ceux devant subir une transplantation hépatique dans les 3 mois ne doivent pas recevoir de traitement antiviral. Des stratégies individuelles doivent être utilisées dans tous les autres sous-groupes. Il est urgent de traiter les patients atteints de cirrhose décompensée qui ne figurent pas sur la liste d'attente pour une transplantation hépatique sans comorbidités concomitantes pouvant influencer la survie [ 10 ].

5 TRAITEMENT DAA ET CARCINOME HEPATOCELLULAIRE: CRIBLAGE ADEQUAT ET SURVEILLANCE POST-TRAITEMENT PROCHE NECESSAIRE

Au cours de l'IFN, l'incidence du CHC a été réduite de plus de 70% (réduction du risque absolu de 4,6%) à la suite de l'éradication du VHC [ 44 ]. Cependant, chez les patients cirrhotiques, le risque de CHC était élevé. assez pour recommander la surveillance. La survenue de CHC de novo et la récidive après traitement curatif du CHC ont été observées. [ 45 ]

En 2016, Reig et al ont rapporté un risque accru de récurrence du CHC suite au traitement par AAD. [ 46]] Cinquante-huit patients présentant un CHC antérieur et un traitement DAA consécutif pour l'éradication du VHC ont été inclus. Tous les patients avaient une réponse complète au traitement par HCC, et de nombreux patients inclus avaient un CHC très précoce (tumeur unique <2 cm) ou un CHC précoce avec un risque de récidive faible à modéré. Cependant, des taux de récidive allant jusqu'à 27,6% (patients avec résection hépatique n = 7 et ablation locale n = 9) ont été rapportés après un suivi médian de 6 mois. Reig et al ont spéculé que la résolution abrupte d'un état inflammatoire chronique (par exemple HCV chronique) par la thérapie DAA peut avoir perturbé le contrôle du cancer immunitaire et permis la croissance des clones cellulaires malins qui restaient après la thérapie curative HCC. Conti et al ont rapporté des résultats similaires avec un taux de récurrence du CHC de 28,8%. [ 47 ] En outre, ils ont évalué l'incidence de novoLe CHC, qui était aussi élevé que 3,2% après la thérapie DAA après 24 semaines de suivi. Kozbial et al observé une incidence de CHC de 6,6% en 195 patients atteints d' une maladie du foie avancé après 12 mois de suivi. [ 48 ] Les taux d'incidence de CHC étaient significativement plus élevés que les cohortes historiques avec des taux annuels de HCC de <1> 18-20, les risques et les avantages doivent être soigneusement évalués. Chez les patients atteints de cirrhose décompensée et de CKD 4-5, l'utilisation hors AMM de sofosbuvir en association avec un inhibiteur de NS5A peut être envisagée mais la stratégie de traitement doit être déterminée au cas par cas par un hépatologue expert, et les patients doivent être étroitement surveillé. Après traitement curatif HCC patients doivent être traités pour le VHC avec DAA parce qu'une RVS réduit le risque de HCC de novo. Cependant, un dépistage adéquat du CHC avant le traitement et une surveillance étroite du HCC après le traitement sont essentiels. Parce que le traitement du VHC est un défi clinique chez ces patients difficiles à traiter, ils devraient être dirigés vers un centre tertiaire, idéalement un centre de transplantation du foie.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13636/full

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6. CONCLUSION

Les patients les plus difficiles à contracter une infection par le VHC sont ceux qui ont une maladie hépatique avancée, y compris une décompensation hépatique avec ou sans CHC. Des taux élevés de RVS peuvent être atteints avec le sofosbuvir / velpatasvir, le sofosbuvir / ledipasvir ou le sofosbuvir / daclatasvir en association avec la RBV, bien que les SAE, y compris la décompensation hépatique, soient plus fréquemment observées. Chez les patients sur une liste de transplantation hépatique avec des scores MELD> 18-20, les risques et les avantages doivent être soigneusement évalués. Chez les patients atteints de cirrhose décompensée et de CKD 4-5, l'utilisation hors AMM de sofosbuvir en association avec un inhibiteur de NS5A peut être envisagée mais la stratégie de traitement doit être déterminée au cas par cas par un hépatologue expert, et les patients doivent être étroitement surveillé. Après traitement curatif HCC patients doivent être traités pour le VHC avec DAA parce qu'une RVS réduit le risque de HCC de novo. Cependant, un dépistage adéquat du CHC avant le traitement et une surveillance étroite du HCC après le traitement sont essentiels. Parce que le traitement du VHC est un défi clinique chez ces patients difficiles à traiter, ils devraient être dirigés vers un centre tertiaire, idéalement un centre de transplantation du foie.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13636/full

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Traitement de l'hépatite C: résultats dans la vraie vie
Christophe Hézode

Les antiviraux à action directe (AAD) ont transformé les options de traitement traditionnelles pour l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC). Les associations DAA se sont révélées très efficaces pour réduire le fardeau de l'infection chronique par le VHC dans les essais cliniques et ont été recommandées par les directives de traitement de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL). Cette revue examine les résultats des combinaisons de DAA de deuxième génération dans la pratique clinique réelle chez les patients ayant des génotypes 1-3 et chez ceux co-infectés par le VIH (les données du monde réel dans les génotypes 4-6 sont rares).

Les AAD de deuxième génération (sofosbuvir plus daclatasvir, sofosbuvir / ledipasvir, ombitasvir / paritaprévir / ritonavir plus dasabuvir, sofosbuvir plus velpatasvir, glaçaprévir plus pibrentasvir, grazoprévir plus elbasvir) ont des taux de RVS très élevés et de bons profils de tolérance, barrières de résistance plus élevées et sont plus pratiques. Les données du monde réel dans les trois génotypes appuient généralement les lignes directrices de l'EASL et des taux de réponse virologiques soutenus globalement élevés sont rapportés avec les régimes recommandés. Cependant, les données réelles ne sont disponibles que pour le sofosbuvir plus le daclatasvir, le sofosbuvir / ledipasvir, l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et le dasabuvir. De plus, en raison du niveau de preuve existant, il est difficile de définir des régimes optimaux basés sur des données réelles (durée du traitement, quand inclure la ribavirine et options pour les patients cirrhotiques). Les défis réels de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH sont également discutés, montrant le fardeau supplémentaire d'éviter les interactions médicamenteuses entre les AAD et les antirétroviraux. Les données du monde réel dans les trois génotypes appuient généralement les lignes directrices de l'EASL et des taux de réponse virologiques soutenus globalement élevés sont rapportés avec les régimes recommandés. Cependant, les données réelles ne sont disponibles que pour le sofosbuvir plus le daclatasvir, le sofosbuvir / ledipasvir, l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et le dasabuvir. De plus, en raison du niveau de preuve existant, il est difficile de définir des régimes optimaux basés sur des données réelles (durée du traitement, quand inclure la ribavirine et options pour les patients cirrhotiques). Les défis réels de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH sont également discutés, montrant le fardeau supplémentaire d'éviter les interactions médicamenteuses entre les AAD et les antirétroviraux.

Les données du monde réel dans les trois génotypes appuient généralement les lignes directrices de l'EASL et des taux de réponse virologiques soutenus globalement élevés sont rapportés avec les régimes recommandés. Cependant, les données réelles ne sont disponibles que pour le sofosbuvir plus le daclatasvir, le sofosbuvir / ledipasvir, l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et le dasabuvir. De plus, en raison du niveau de preuve existant, il est difficile de définir des régimes optimaux basés sur des données réelles (durée du traitement, quand inclure la ribavirine et options pour les patients cirrhotiques). Les défis réels de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH sont également discutés, montrant le fardeau supplémentaire d'éviter les interactions médicamenteuses entre les AAD et les antirétroviraux. les données réelles ne sont disponibles que pour le sofosbuvir plus le daclatasvir, le sofosbuvir / ledipasvir, l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et le dasabuvir. De plus, en raison du niveau de preuve existant, il est difficile de définir des régimes optimaux basés sur des données réelles (durée du traitement, quand inclure la ribavirine et options pour les patients cirrhotiques). Les défis réels de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH sont également discutés, montrant le fardeau supplémentaire d'éviter les interactions médicamenteuses entre les AAD et les antirétroviraux. les données réelles ne sont disponibles que pour le sofosbuvir plus le daclatasvir, le sofosbuvir / ledipasvir, l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et le dasabuvir.

De plus, en raison du niveau de preuve existant, il est difficile de définir des régimes optimaux basés sur des données réelles (durée du traitement, quand inclure la ribavirine et options pour les patients cirrhotiques). Les défis réels de la prise en charge des patients co-infectés par le VIH sont également discutés, montrant le fardeau supplémentaire d'éviter les interactions médicamenteuses entre les AAD et les antirétroviraux.



1. INTRODUCTION

Le virus de l'hépatite C chronique (VHC) est une infection grave affectant environ 70 millions de personnes dans le monde [ 1 ]. S'il n'est pas traité, le VHC chronique peut évoluer vers la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et la mort [ 2 ] . des agents antiviraux à action directe (AAD) [ 3 ] Comparativement au traitement à base d'interféron, les AAD sont associés à un taux de réponse virologique soutenue (RVS) plus élevé, à une meilleure tolérabilité et, généralement, à un traitement plus court. Les lignes directrices actuelles de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) recommandent des combinaisons à base DAA comme norme de soins chez les patients infectés par le VHC (tableau 1 ). [ 3Les AAD de deuxième génération (sofosbuvir plus daclatasvir, sofosbuvir / lédipasvir, ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir, sofosbuvir plus velpatasvir, glaçaprévir plus pibrentasvir, grazoprévir plus elbasvir) sont caractérisés par des taux de RVS très élevés, de bons profils de sécurité, des barrières de haute résistance et leur commodité. Ils ont également un plus large spectre d'activité contre les différents génotypes du VHC, avec quelques combinaisons pan-génotypiques. [ 3 ] En effet, aujourd'hui, les cliniciens traitant l'infection par le VHC ont un choix complet de régimes combinés.



Cette revue évalue les résultats de la pratique clinique basée sur des études de cohorte publiées (réalisées en Europe et aux États-Unis) qui ont rapporté les taux de guérison obtenus avec les combinaisons DAA, en particulier chez les patients porteurs du génotype 1-3 et du virus de l'immunodéficience humaine. (VIH) -coinfection. Comme ils ont été approuvés récemment, aucune étude du monde réel des combinaisons les plus récentes de DAA grazoprevir / elbasvir ou glecaprevir / pibrentasvir, et sofosbuvir / velpatasvir ont été identifiés comme des articles publiés complets.

2 L'EFFICACITÉ DANS LE CADRE DU MONDE RÉEL
2.1 Génotype 1


Parmi les cinq combinaisons actuellement recommandées par l'EASL pour le génotype 1 (Tableau 1 ) [ 3 ], des articles complets ont été publiés sur des études en cours portant sur les taux de guérison du VHC avec sofosbuvir plus daclatasvir, sofosbuvir / ledipasvir et ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir . Le sofosbuvir plus le daclatasvir et le sofosbuvir / velpatasvir (tous deux ± ribavirine) sont recommandés pour tous les génotypes du VHC et ont remplacé le sofosbuvir et la ribavirine comme traitement de référence [ 3 ] Cependant, aucune preuve concrète n'est disponible pour le régime sofosbuvir / velpatasvir. . Dans l'ensemble, les taux de RVS12 signalés dans toutes les études du monde réel sont> 95% chez tous les patients sans cirrhose.

Les données du monde réel montrent que les AAD de première génération sont efficaces, confirmant les résultats des essais cliniques. En raison des populations plus larges, les études de cohorte dans le monde réel fournissent des informations supplémentaires. Cependant, la base plus large des patients entraîne également une plus grande variabilité des taux de réponse dans et entre les études. Chez plus de 11 000 patients traités par Veterans Health Administration, après ajustement pour les caractéristiques des patients, les patients recevant le lédipasvir / sofosbuvir (96,2%) ou le siméprévir / sofosbuvir (93,3%) étaient statistiquement plus susceptibles d'obtenir une RVS que l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir / le dasabuvir (91,8%). [ 4 ]

Des données d'études réelles ont montré que 12 semaines procurent les taux de réponse les plus élevés dans la plupart des cas. Cependant, dans les populations de patients plus faciles à traiter, en particulier chez les patients n'ayant jamais reçu de traitement, sans cirrhose, le traitement peut être raccourci avec succès jusqu'à 8 semaines. Les lignes directrices actuelles de l'EASL recommandent un schéma de 8 à 12 semaines de sofosbuvir / lédipasvir chez les patients naïfs de traitement de génotype 1. [ 3 ] Ce schéma thérapeutique a été évalué dans plusieurs études à grande échelle avec des durées différentes. montrer que certains sous-groupes peuvent atteindre une RVS avec un régime de 8 semaines. [ 5-9 ]

Dans l'essai clinique ION-3, les patients infectés par le génotype 1 et sans cirrhose présentaient des taux élevés de RVS après 8 semaines de traitement par le lédipasvir / sofosbuvir [ 5 ] . 6 millions UI / ml avant le traitement. [ 5 analyse ultérieure] a montré que 8 semaines de traitement avec lédipasvir / SOFOSBUVIR ont donné lieu à des taux de RVS de 98% -99% chez les femmes et les personnes ayant un génotype interféron-λ favorable. [ 6 ] Enfin , dans une étude du sofosbuvir / ledipasvir dans le monde réel, Lai et al. [ 7]] ont décrit les réponses virologiques chez 981 patients naïfs de traitement (aucun signe de cirrhose, ARN du VHC <6 millions UI / mL), traités pendant 8 ou 12 semaines. Les taux de RVS12 étaient presque identiques (93,6% et 93,5%, respectivement), suggérant que les cycles de 8 et 12 semaines de sofosbuvir / lédipasvir étaient tout aussi efficaces, conformément aux recommandations de l'EASL. [ 3 ] De même, une étude de cohorte réelle Le lédipasvir et le sofosbuvir chez 826 patients infectés par le génotype 1 et naïfs de traitement n'ont montré aucune différence dans les taux de RVS entre les deux durées (95%). [ 8 ] Des taux élevés de RVS12 ont également été signalés dans la population. régime de traitement hebdomadaire pour les patients admissibles. [ 9Dans l'ensemble, des RVS12 de 96%, 97% et 95% ont été rapportées chez des patients recevant sofosbuvir / ledipasvir pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. [ 9 ]

En revanche, dans d'autres populations de patients, 12 semaines de traitement peuvent être insuffisantes. Une vaste étude de cohorte réalisée par Backus et coll. [ 10 ] a montré que les patients atteints de cirrhose et d'ARN du VHC détectable en début de traitement peuvent bénéficier d'un traitement prolongé jusqu'à 24 semaines. En effet, les données de grandes cohortes réelles indiquent que seulement 8 semaines de traitement ne sont pas efficaces chez les patients atteints de cirrhose.

Le sofosbuvir plus daclatasvir a été évalué dans plusieurs études de cohortes réelles chez des patients infectés par le génotype 1. [ 3, 11, 12 ] Ce schéma thérapeutique doit être administré à ces patients pendant 12 semaines sans ribavirine sauf s'ils sont de génotype 1a et de traitement. expérimenté. Dans les derniers cas, la ribavirine doit être ajoutée ou le traitement doit être prolongé jusqu'à 24 semaines [ 3 ] Une étude de cohorte française multicentrique (n = 768) a rapporté des taux de RVS12 allant de 92% chez les patients sous traitement de 12 semaines sans ribavirine. 99% chez les patients traités pendant 24 semaines par la ribavirine. [ 11Dans cette étude, la durée du traitement et l'ajout de ribavirine n'ont pas influencé les taux de RVS12 à moins que le patient ne présente une cirrhose. Dans ces derniers cas, un traitement plus long et l'ajout de ribavirine ont entraîné des taux plus élevés de RVS12. Ces résultats sont corroborés par d'autres études du monde réel montrant que le sofosbuvir associé au daclatasvir est très efficace chez les patients infectés par le génotype 1 en pratique clinique. Dans un «programme patient» en Europe incluant des patients atteints d'hépatite C chronique avancée et de cirrhose décompensée, avec une espérance de vie de moins de 12 mois et aucune autre option de traitement, la RVS12 avec cette combinaison était de 87%. [ 12 ]

Le schéma d'association ombitasvir / paritaprévir / ritonavir plus dasabuvir a été évalué dans de nombreuses études à grande échelle dans le monde réel et a rapporté des taux de RVS constamment élevés avec 12 à 24 semaines de traitement. Dans une étude en cours sur des patients infectés par le génotype 1 atteints de fibrose avancée (F3-F4), le taux de RVS global était de 98% (395/403) avec cette combinaison [ 13 ]. En outre, un taux de RVS de 97% (170 / 176) ont été rapportés dans un sous-ensemble de patients plus difficiles (génotype 1b avec cirrhose). [ 13 ] Des données réelles d'Allemagne, d'Espagne et d'Israël ont également rapporté des taux élevés de RVS de 96% (n = 892), n = 1567) et 98,8% (n = 416), respectivement chez les patients infectés par le génotype 1 recevant ce régime. [ 14-16 ] Dans la cohorte allemande, [ 14]L'analyse de la réponse dans les sous-groupes a montré des taux de RVS constamment élevés: 95% chez les patients atteints de cirrhose (n = 123/129), 100% chez ceux atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (n = 34/34) et 96% dans les sous-groupes habituellement exclus des essais cliniques (y compris les patients âgés de 70 ans et plus [n = 64/67] et les échecs antérieurs au traitement par inhibiteurs de protéase [n = 46/48]). Les résultats d'une cohorte roumaine l'ont également confirmé, signalant une RVS de 96,6% chez les patients de génotype 1b et une cirrhose recevant ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir, administré avec la ribavirine. [ 17 ]

La combinaison de sofosbuvir plus de siméprévir (± ribavirine) est une alternative au sofosbuvir plus daclatasvir qui n'est pas actuellement recommandée chez les patients infectés par le génotype 1 (Tableau 1 ). Cette recommandation est basée sur des taux de guérison inférieurs à ceux des autres schémas thérapeutiques disponibles dans la plupart des études [ 3 ].

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2.2 Génotype 2

Auparavant, aucun traitement optimal n'était disponible pour les patients infectés par le génotype 2 avec les AAD de première génération. Cependant, les médecins ont maintenant d'excellentes options chez ces patients: les 2 schémas thérapeutiques recommandés sont la dose fixe de sofosbuvir / velpatasvir ou de sofosbuvir plus daclatasvir (Tableau 1 ). [ 3 ] De plus, des essais cliniques récents avec le glécaprevir / pibrentasvir montrent que (8 semaines) est associée à un taux de réponse très élevé (98%) chez les patients de génotype 2 naïfs de traitement [ 18 ], bien qu'aucune étude du monde réel ne soit disponible.

Le sofosbuvir plus velpatasvir s'est avéré très efficace dans les essais cliniques avec des taux de RVS12 de 99,4% dans l'infection par le génotype 2. [ 19 ] Bien qu'aucune étude réelle ne soit encore disponible pour cette association et le rôle de la ribavirine reste incertain, 12- Le traitement hebdomadaire est le traitement de première intention, quel que soit le stade de la fibrose, chez les patients infectés par le génotype 2, qu'ils soient naïfs ou expérimentés.

Le sofosbuvir plus daclatasvir (recommandé par EASL sans ribavirine pendant 12 semaines) est une deuxième option de traitement qui a remplacé le sofosbuvir plus ribavirin comme norme de soin dans l'infection de génotype 2. [ 3 ] Enquête observationnelle italienne de 19 patients intolérants à ribavirin qui a reçu sofosbuvir plus daclatasvir pendant 12 semaines (sans cirrhose) ou 24 semaines (avec cirrhose), taux de RVS signalés de 100% pour les deux durées de traitement. [ 20 ]

Le sofosbuvir et la ribavirine ne sont plus recommandés par EASL chez les patients infectés par le génotype 2 (tableau 1 ). [ 3 ] Les données internationales, prospectives et observationnelles de l'étude HCV-TARGET chez 194 patients infectés par le génotype 2 ont été traitées pendant 12 ou 16 semaines ont rapporté un taux global de SVR12 de 88% (données rassemblées), bien que les taux de réponse étaient plus élevés chez les patients naïfs de traitement sans cirrhose (92%) que chez les patients déjà traités et ceux atteints de cirrhose (79-83%). [ 21 Bien que le sofosbuvir et la ribavirine ne soient pas recommandés en première intention (tableau 1 ) [ 3 ], ce traitement pourrait être une solution de rechange acceptable lorsque le sofosbuvir plus le daclatasvir ou le sofosbuvir / velpatasvir ne sont pas disponibles.3 ]

2.3 Génotype 3

Les patients de génotype 3 restent une population plus difficile à guérir que les autres génotypes. Les options thérapeutiques les plus efficaces chez ces patients sont le sofosbuvir plus le daclatasvir et le sofosbuvir / velpatasvir, tous deux recommandés par l'EASL (Tableau 1 ). [ 3 ] Cependant, le régime optimal (durée du traitement et utilisation de la ribavirine) est inconnu.

En effet, l'un des principaux défis pour les médecins traitant le VHC de génotype 3 est l'utilisation de la ribavirine. Les résultats des essais cliniques sont discordants sur l'avantage de l'ajout de ribavirine et les données réelles varient, certaines études montrant que c'est bénéfique dans ce contexte, tandis que d'autres ne le font pas. Dans un programme français d'accès précoce comprenant 333 patients infectés par le génotype 3, l'ajout de ribavirine au sofosbuvir plus daclatasvir pendant 24 semaines n'a pas apporté de bénéfice supplémentaire aux patients sans cirrhose (RVS12 83% vs RVS24 98%) ou avec la cirrhose (SVR12 82% vs SVR24 86%). [ 22 ]

Autres données du monde réel montrent que SOFOSBUVIR Daclatasvir plus (± ribavirine) est associée à un taux global de SVR12 de 88% -96% dans le génotype 3 infection, avec des taux de réponse plus faibles chez les patients déjà traités et ceux qui ont une cirrhose. [ 22, 23 Ces résultats sont en accord avec les lignes directrices EASL, qui ont différentes recommandations pour cette combinaison chez les patients infectés par le génotype 3 en fonction de l'état de la cirrhose [ 2 ] En effet, ce génotype peut nécessiter l'ajout de ribavirine ou une plus longue durée de traitement. le sofosbuvir plus le daclatasvir jusqu'à 24 semaines pour atteindre des taux de RVS comparables à ceux des patients sans cirrhose. Cependant, ces ajustements dépendent du régime de traitement ainsi que des caractéristiques du patient - les données cliniques réelles existantes varient.

Il n'y a pas d'études disponibles sur l'effet du sofosbuvir / velpatasvir chez les patients de génotype 3. Une méta-analyse à grande échelle a montré que chez les patients sans cirrhose, des taux similaires de RVS étaient observés après 12 semaines de sofosbuvir plus velpatasvir avec ribavirine (99%, 95% d'intervalles crédibles [CrI], 98% -100%) et sans ribavirine ( 97%, 95% CrI, 95% -99%). [ 24 ] Les lignes directrices de l'EASL recommandent la prudence lors de l'utilisation de la ribavirine [ 3 ] mais cela reste un sujet de débat. Les lignes directrices sont partiellement en contradiction avec la méta-analyse ci-dessus qui, dans l'ensemble, a montré que la ribavirine augmentait l'efficacité chez les patients avec et sans cirrhose (odds ratio, 2,6-4,5). [ 24]] Conformément à la méta-analyse, les études existantes sur le sofosbuvir et le daclatasvir montrent également que la ribavirine augmente l'efficacité chez les patients avec et sans cirrhose.

La durée optimale du traitement pour le génotype 3 nécessite également une clarification supplémentaire. Une étude chez des patients infectés par le génotype 3 et une cirrhose a montré que 24 semaines de traitement par sofosbuvir plus velpatasvir étaient associées aux taux de RVS les plus élevés (96%, 95% CrI, 92% -99%) [ 24 ]. de sofosbuvir plus velpatasvir dans cette population n'est pas idéal. Cependant, les données de mot réel avec cette combinaison sont nécessaires.

Une étude de cohorte de Wehmeyer [ 25 ] a rapporté un taux de RVS12 de 88,3% avec sofosbuvir / daclatasvir ± ribavirine pendant 12 semaines (n = 53/63), alors que le taux de RVS avec cette combinaison pendant 24 semaines était de 79,3% (n = 23 / 29). Il convient de noter que la population étudiée était petite et non contrôlée. Cependant, les données réelles ne sont pas encore disponibles pour fournir des directives claires sur la durée ou l'utilisation de la ribavirine chez les patients atteints de cirrhose.

2.4 Patients traités avec une infection de génotype 1

Les combinaisons DAA de deuxième génération sont recommandées dans les lignes directrices de l'EASL chez les patients infectés par le VHC de tous les génotypes. Les recommandations varient selon le génotype, la présence de mutations associées à la résistance de base, l'état de la cirrhose et les échecs thérapeutiques. [ 3 ] Les résultats des études cliniques chez les patients expérimentés varient considérablement (en raison des différences de population et d'antécédents) .

L'efficacité d'un traitement de 12 semaines de certains schémas thérapeutiques chez des sous-groupes de génotype 1 infectés par le VHC et traités à partir de données réelles est encore un sujet de débat. Dans une étude du monde réel italienne chez les patients prétraités, SOFOSBUVIR / lédipasvir plus ribavirine pendant 12 semaines était moins efficace que SOFOSBUVIR / lédipasvir seul pendant 24 semaines. [ 26 ] Les auteurs ont émis l' hypothèse que, contrairement aux directives EASL, [ 3 ] 12 Des semaines de traitement par le sofosbuvir / lédipasvir pourraient ne pas être optimales chez les patients déjà traités. Dans une autre petite étude dans le monde réel basé sur les lignes directrices de EASL, la combinaison de SOFOSBUVIR, Daclatasvir, siméprévir et ribavirin pendant 24 semaines a été examinée chez 10 patients déjà traités. [ 27] La RVS12 a été obtenue chez 60% (n = 6/10) des patients (2 patients avec une cirrhose récidivante et 2 abandonnées en raison d'événements indésirables graves). Cette faible RVS montre que même lorsque les recommandations des lignes directrices sont suivies, de nombreux défis demeurent dans le monde réel chez les patients difficiles à traiter, tels que les échecs DAA. En effet, pour le moment, les données publiées sur les mots réels sont insuffisantes pour supporter les données des essais cliniques chez les patients ayant déjà reçu un traitement pour tous les génotypes.

2.5 Patients co-infectés par le VHC et le VIH

La co-infection par le virus de l'hépatite C est fréquente chez les personnes séropositives et est la cause la plus fréquente de décès chez les patients séropositifs sous thérapie antirétrovirale hautement active [ 28 ] L'efficacité des associations DAA VHC de deuxième génération est excellente chez les patients co-infectés. , qui a réduit l'écart dans les taux de RVS entre les patients mono- et co-infectés. Les combinaisons thérapeutiques recommandées pour les patients co-infectés par le VIH / VHC sont les mêmes que celles des patients monoinfectés par le VHC, avec des données cliniques réelles montrant des taux de réponse similaires.

Les combinaisons sofosbuvir plus daclatasvir, sofosbuvir / ledispavir et sofosbuvir / velpatasvir sont des options dans cette population car ces régimes ont des interactions limitées avec les médicaments antirétroviraux [ 3 ] Données d'efficacité réelle du sofosbuvir plus daclatasvir (± ribavirine pendant 24 semaines) Les patients co-infectés par le VHC, dont la plupart souffraient d'une cirrhose (72%) et qui présentaient un traitement contre le VHC (82%), présentaient une RVS12 globale de 89% à 92% pour l'ensemble des génotypes. Des taux élevés de RVS12 ont également été obtenus chez les patients avec et sans cirrhose. [ 29 ] Aucune étude publiée étudiant le régime sofosbuvir / velpatasvir chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH n'a été identifiée.

Une étude du monde réel a évalué l'efficacité du sofosbuvir / ledipasvir (± ribavirine) et de l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus du dasabuvir chez des patients infectés par le génotype 1 du VHC et la co-infection par le VIH. Les taux de RVS résultants étaient respectivement de 92,1% et de 86,3% pour le sofosbuvir / ledispavir sans (n ​​= 685) et avec la ribavirine (n = 131) et de 88,9% et 88,7% pour l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir sans (n ​​= 27) et avec la ribavirine (n = 62), respectivement. La RVS était de 85,9% et de 92,4% chez ceux avec (n = 205) et sans cirrhose (n = 700), respectivement. [ 30 ] Ces résultats appuient les lignes directrices EASL, qui indiquent que le régime ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir a un potentiel interactions médicamenteuses avec plusieurs médicaments antirétroviraux [ 2 ].En effet, le principal défi lors de la prise en charge de ces patients en milieu clinique est l'évaluation des interactions potentielles avec les médicaments antirétroviraux contre le VIH. L'utilisation de sites Web d'interaction médicamenteuse (par exemple, http://www.hep-druginteractions.org .) Peut être utile.

2.6 Groupes de patients difficiles à traiter

La population de patients traités avec des AAD a été élargie dans des études de la vie réelle fournissant des résultats valables chez les patients qui ne sont généralement pas recrutés dans des essais cliniques. Les données du monde réel montrent que les patients atteints de maladie rénale ont une bonne réponse virologique avec les AAD. Les taux de RVS12 étaient élevés dans une étude de cohorte évaluant l'ombitasvir / paritaprévir / ritonavir ± dasabuvir ± ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 1 et 4 et tous les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère ont obtenu une RVS (100%, n = 34 / [ 14 ] De plus, le taux de RVS12 était excellent (100% n = 19/19) dans une petite étude chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse et d'infection à VHC de génotype 1 ayant reçu du lédipasvir et du sofosbuvir tous les deux jours. pendant 12 semaines. [ 31 ]

L'étude TARGET a montré que le traitement par sofosbuvir / lédipasvir, ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir et SOF plus daclatasvir était efficace chez les patients ayant reçu une greffe du foie, une greffe de rein et une double greffe de rein hépatique, avec une RVS globale de 95,9% [ 32 ] Il est intéressant de noter que dans cette étude, comme les données antérieures de la vie réelle, l'ajout de la ribavirine au régime n'a pas influencé la RVS, mais son utilisation n'a pas été contrôlée.

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3 CONSIDÉRATIONS DE SÉCURITÉ

Les combinaisons DAA sont bien tolérées dans le cadre clinique, avec des cohortes réelles confirmant les résultats des essais cliniques. Les résultats préliminaires du registre national du traitement de l'hépatite C avec AAD ont montré une incidence globale d'événements indésirables entraînant la modification du traitement et / ou l'arrêt du traitement chez 7,9% des patients (4 décès, tous liés à la cirrhose, 21 effets indésirables hépatiques [décompensation hépatique, transplantation hépatique ou chirurgie, tumeurs] et 68 événements indésirables non hépatiques [anémie, infections, cardiopulmonaires, troubles de l'humeur, tumeurs non hépatiques]).

Dans le registre allemand de l'hépatite C, des événements indésirables graves ont été rapportés chez 2% (n = 21/1017) des patients et des arrêts de traitement dans 1,5% (15/1017) après traitement par ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et dasabuvir. [ 14 ] Les résultats d'une étude de cohorte espagnole ont rapporté des effets indésirables graves chez 5,4% et 5,5% des patients recevant l'ombitasvir / paritaprevir / ritonavir et le dasabuvir et le sofosbuvir / ledipasvir respectivement. [ 15 ] L'arrêt du traitement associé à un événement indésirable grave était de 1,7% et 1,5% dans les deux groupes, respectivement. [ 15 ]

Certains résultats dans le monde réel doivent être notés. Renet et al [ 33 ] ont rapporté une bradycardie extrême chez des patients recevant de l'amiodarone et du sofosbuvir plus du daclatasvir. Un patient sous amiodarone a présenté une asystolie cardiaque 30 minutes après avoir reçu du sofosbuvir plus du daclatasvir. Les 3 médicaments ont été arrêtés et les résultats cardiaques normaux 10 jours plus tard. Dans un autre cas, un dysfonctionnement sinusal extrême (fréquence cardiaque de 27 battements / min) a été observé 2 heures après la prise de sofosbuvir plus daclatasvir. [ 33 ] Trois cas de bradyarythmie sévère (chez 415 patients) ont également été rapportés avec sofosbuvir plus daclatasvir, le siméprévir ou la ribavirine. Une bradycardie symptomatique est survenue dans tous les cas de syncope dans deux cas, au cours des 10 premiers jours de traitement par le sofosbuvir.34 ]

Des études réelles ont également montré une aggravation ou une aggravation récente de l'hypertension artérielle pulmonaire chez des patients traités par des associations contenant du sofosbuvir. [ 27, 35 ] Ceci a généralement été observé chez des patients présentant déjà des facteurs de risque d'hypertension artérielle pulmonaire. Ainsi, une surveillance attentive a été suggérée chez les patients débutant un traitement par DAA chez qui un diagnostic d'hypertension artérielle pulmonaire a été posé ou est à risque. L' acide lactique a également été identifiée chez les patients infectés par le VHC recevant des combinaisons DAA. [ 36] Dans cette étude de cohorte, l'acidose lactique était fréquente chez les patients présentant une cirrhose avancée et recevant un traitement antiviral à base de ribavirine et de sofosbuvir. Une acidose lactique est survenue chez 5 patients sur 35 (14%) au cours du traitement et a été associée à une décompensation hépatique aiguë-chronique, y compris une insuffisance rénale et une infection [ 36 ].

Le risque potentiel de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB doit également être mentionné. Dans une étude du monde réel, 29 rapports de réactivation du VHB ont été rapportés pendant le traitement par DAA (4 à 8 semaines après le début du traitement). [ 37 ] Cependant, aucun AAD associé à l'activation du VHB n'a été identifié.

4. CONCLUSION

En conclusion, il a été démontré que les schémas posologiques recommandés à base d'AAD sont très efficaces et bien tolérés dans les études du monde réel avec des taux de RVS élevés qui confirment les études cliniques de phase 3. Bien que les études du monde réel soutiennent fortement les données cliniques, il est difficile de définir des régimes optimaux basés sur des cohortes réelles en raison de la grande variabilité des populations d'études réelles et de la taille des échantillons. Il est important d'effectuer de grandes études de cohorte dans le monde réel, comme l'étude de Backus et coll. [ 10 ], pour identifier les prédicteurs de la réponse en ajoutant des preuves issues d'essais cliniques prospectifs pour aider à prendre de futures décisions thérapeutiques.

Des études de cohorte clinique dans le monde réel sont nécessaires pour obtenir des données d'efficacité et d'innocuité dans des populations qui n'ont pas été recrutées dans des essais cliniques. Bien que les données sur les DAA précoces de deuxième génération chez les patients naïfs de génotype 1 soient nombreuses, les données réelles permettant de définir les schémas thérapeutiques optimaux manquent dans de nombreuses autres populations (telles que les infections de génotype 2 et 3 et le traitement DAA). patients expérimentés) ou de comorbidités (p. ex. co-infection VIH / VHC, patients atteints d'insuffisance rénale et patients transplantés). Les futures études de cohorte doivent examiner ces populations afin de fournir des preuves plus solides et d'aider les cliniciens traitants.

Les résultats existants montrent que certaines sous-populations sont encore difficiles à traiter et le rôle de la ribavirine ainsi que la durée optimale du traitement doivent être clarifiés. Les données probantes suggèrent que les patients atteints de cirrhose avec infection par les génotypes 1b et 3 et ceux infectés par le VIH sont toujours difficiles à traiter [ 11, 22, 30 ].

Enfin, très peu d'études du monde réel ont examiné les combinaisons DAA les plus récentes, qui deviendront probablement les nouvelles normes de soins. Aucune donnée réelle sur les combinaisons pangénotypiques glecaprevir / pibrentasvir et sofosbuvir / velpatasvir n'est encore disponible. Il sera important de confirmer les taux de réponse élevés et la bonne tolérabilité des AAD de seconde génération en milieu clinique chez un large éventail de patients, y compris les populations ayant des besoins critiques non satisfaits, tels que les échecs DAA, les patients toxicomanes et les patients héréditaires. troubles.

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13638/full

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Traitement de l'hépatite C: l'utilisation des nouveaux antiviraux pangénotypiques à action directe dans des "populations particulières
Stanislas Pol , Lucia Parlati



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13626/full

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 14:57
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La prochaine vague de virus de l'hépatite C: l'épidémie d'utilisation de drogues par voie intraveineuse
Mitchell SHIFFMAN (USA)

L'épidémie du virus de l'hépatite C (VHC) a commencé dans les années 1960 lorsque la transmission était principalement le résultat de transfusions sanguines. En 1990, lorsque le VHC a été identifié et qu'un test sérologique de dépistage du sang a été réalisé, 123 millions de personnes étaient déjà infectées dans le monde et le VHC était la cause la plus fréquente de cirrhose, de carcinome hépatocellulaire et de transplantation hépatique. Environ 75% des personnes infectées par le VHC sont des «baby-boomers» nés entre 1945 et 1965. Le nombre de nouveaux cas de VHC a diminué rapidement entre 1990 et 2005. La nouvelle vague de VHC a débuté en 2005 et la transmission est principalement le résultat de une épidémie d'utilisation de drogues intraveineuses. Les nouveaux cas de VHC ont triplé entre 2005 et 2015. Environ 50% des personnes qui s'injectent des drogues (UDI) ont été exposées au VHC, et 25% de ces personnes ont moins de 25 ans. Le traitement du VHC chronique chez les UDI a deux objectifs; traiter le VHC et empêcher le patient de retourner à l'usage de drogues et de se réinfecter. Des agents antiviraux oraux très efficaces sont maintenant disponibles et peuvent guérir le VHC chez pratiquement tous les patients.

Le traitement peut être très efficace chez les UDI, avec des taux de réponse virologique soutenus similaires à ceux observés dans une population non consommatrice de drogues. Empêcher le patient de retourner à la consommation de drogues et de devenir réinfecté par le VHC est plus difficile et exigera que les problèmes médicaux et sociaux associés à l'utilisation de drogues intraveineuses soient traités et résolus. Des agents antiviraux oraux très efficaces sont maintenant disponibles et peuvent guérir le VHC chez pratiquement tous les patients. Le traitement peut être très efficace chez les UDI, avec des taux de réponse virologique soutenus similaires à ceux observés dans une population non consommatrice de drogues. Empêcher le patient de retourner à la consommation de drogues et de devenir réinfecté par le VHC est plus difficile et exigera que les problèmes médicaux et sociaux associés à l'utilisation de drogues intraveineuses soient traités et résolus. Des agents antiviraux oraux très efficaces sont maintenant disponibles et peuvent guérir le VHC chez pratiquement tous les patients.

Le traitement peut être très efficace chez les UDI, avec des taux de réponse virologique soutenus similaires à ceux observés dans une population non consommatrice de drogues. Empêcher le patient de retourner à la consommation de drogues et de devenir réinfecté par le VHC est plus difficile et exigera que les problèmes médicaux et sociaux associés à l'utilisation de drogues intraveineuses soient traités et résolus.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13647/full

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Épidémiologie mondiale de la stéatose hépatique non alcoolique et de la stéatose hépatique non alcoolique: ce dont nous avons besoin à l'avenir
Stefano BELLENTANI (Italie)


La prévalence estimée de la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) dans le monde est d'environ 25%. Cependant, la prévalence réelle de NAFLD et les troubles associés est inconnue principalement parce que les tests de diagnostic fiables et applicables manquent. Ceci est encore compliqué par l'absence de consensus sur la terminologie de différentes entités telles que la NAFLD ou la stéatohépatite non alcoolique (NASH).

Bien que l'évaluation de l'infiltration graisseuse dans le foie soit simple par échographie, l'étalon-or de l'évaluation de la fibrose, le seul marqueur de la progression vers une atteinte hépatique plus grave reste la biopsie du foie. Bien que d'autres tests non invasifs aient été proposés, ils doivent encore être validés en grandes séries. Parce que les NAFL / NAFLD / NASH et les maladies métaboliques connexes représentent un fardeau économique, trouver une méthode peu coûteuse pour diagnostiquer et mettre en scène le foie gras est une priorité. Une approche translationnelle avec l'utilisation de modèles cellulaires et / ou animaux pourrait aider à atteindre cet objectif.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13643/full

Prise en charge des patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH) dans la vraie vie
Lawrence SERFATY (France)

La stéatose hépatique non alcoolique (SHNA) et la stéatohépatite non alcoolique (SHNA) sont des affections courantes associées au développement d'une cirrhose et d'un carcinome hépatocellulaire et sans option de traitement approuvée, à l'exception des modifications du mode de vie. Des lignes directrices ont été rédigées pour la prise en charge des patients NAFLD dans ce contexte. En raison du manque de données de cohorte réelles, nous nous concentrerons sur des enquêtes pratiques sur la prise en charge des patients atteints de NAFLD / NASH, qui incluaient des praticiens de soins primaires, des gastro-entérologues / hépatologues et d'autres spécialistes de divers pays. Les modèles de pratique ont été recueillis à partir d'entrevues avec des praticiens ou d'examens de dossiers de patients. Cette revue traite du dépistage, du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique des patients NAFLD / NASH dans la pratique de la vie réelle, ainsi que du respect des directives.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13637/full

Futur traitement de la stéatose hépatique non alcoolique
Arun Sanyal (Etats-Unis)

La stéatose hépatique non alcoolique est l'une des principales causes de maladie hépatique chronique et peut entraîner une cirrhose, un cancer hépatocellulaire et une maladie hépatique en phase terminale. Il est également associé à une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires et liées au cancer. La pathogénie de la stéatose hépatique non alcoolique comprend le stress métabolique au foie associé à la résistance à l'insuline avec le stress cellulaire en aval provenant des espèces réactives de l'oxygène et la réponse protéique dépliée avec l'activation des voies inflammatoires et fibrotiques. Il n'existe actuellement aucun traitement approuvé pour la stéatose hépatique non alcoolique. Cette revue résume les efforts en cours pour établir le traitement de la stéatohépatite non alcoolique, la forme progressive de la stéatose hépatique non alcoolique. Les thérapies visent actuellement à améliorer l'état métabolique du foie, le stress cellulaire, apoptose, inflammation ou fibrose. Plusieurs agents font maintenant l'objet d'essais pivots et on s'attend à ce que les premiers traitements soient approuvés dans deux ou trois ans.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13676/full

Diagnostic de la stéatose hépatique non alcoolique / stéato-hépatite non alcoolique: des tests non invasifs suffisent
Laurent Castera (France)

La stéatose hépatique non alcoolique est une cause majeure de maladie hépatique dans le monde et le trouble hépatique le plus fréquent dans les pays occidentaux, affectant environ 25% de la population générale. La fibrose est le principal critère pronostique histologique à long terme de cette maladie. La biopsie du foie ne peut pas être réalisée de façon réaliste dans une population aussi vaste et, de plus, présente des limites bien connues (invasivité, complications rares mais potentiellement mortelles et variabilité d'échantillonnage). Au cours de la dernière décennie, il y a eu un intérêt croissant pour d'autres stratégies novatrices pour l'évaluation non invasive de la fibrose. Ces tests reposent sur deux approches différentes mais complémentaires: soit mesurer les taux de biomarqueurs sériques, soit la rigidité hépatique, en utilisant des techniques d'élastographie à ultrasons. Chez les patients atteints d'une stéatose hépatique non alcoolique, l'élastographie transitoire, FIB-4 et le score de fibrose graisseuse hépatique non alcoolique sont les meilleurs tests validés, avec une zone récapitulative sous les valeurs de courbe ROC pour le diagnostic de la fibrose grave-cirrhose de 0,88, 0,84 et 0,84 respectivement. Ils peuvent également identifier le sous-groupe des patients atteints d'une stéatose hépatique non alcoolique à haut risque de développer des complications liées au foie et la mort. En conséquence, les tests non invasifs sont maintenant largement utilisés dans la pratique clinique de routine et inclus dans les directives nationales et internationales.

L'étape suivante consiste à utiliser des tests non invasifs en tant qu'outils de première intention pour le dépistage de la stéatose hépatique non alcoolique dans la population générale afin d'identifier les patients devant être orientés vers des centres spécialisés. avec une zone de résumé sous les valeurs de la courbe ROC pour le diagnostic de la fibrose grave-cirrhose de 0,88, 0,84 et 0,84 respectivement. Ils peuvent également identifier le sous-groupe des patients atteints d'une stéatose hépatique non alcoolique à haut risque de développer des complications liées au foie et la mort. En conséquence, les tests non invasifs sont maintenant largement utilisés dans la pratique clinique de routine et inclus dans les directives nationales et internationales. L'étape suivante consiste à utiliser des tests non invasifs en tant qu'outils de première intention pour le dépistage de la stéatose hépatique non alcoolique dans la population générale afin d'identifier les patients devant être orientés vers des centres spécialisés. avec une zone de résumé sous les valeurs de la courbe ROC pour le diagnostic de la fibrose grave-cirrhose de 0,88, 0,84 et 0,84 respectivement. Ils peuvent également identifier le sous-groupe des patients atteints d'une stéatose hépatique non alcoolique à haut risque de développer des complications liées au foie et la mort. En conséquence, les tests non invasifs sont maintenant largement utilisés dans la pratique clinique de routine et inclus dans les directives nationales et internationales.

L'étape suivante consiste à utiliser des tests non invasifs en tant qu'outils de première intention pour le dépistage de la stéatose hépatique non alcoolique dans la population générale afin d'identifier les patients devant être orientés vers des centres spécialisés. les tests non invasifs sont maintenant largement utilisés dans la pratique clinique de routine et inclus dans les directives nationales et internationales. L'étape suivante consiste à utiliser des tests non invasifs en tant qu'outils de première intention pour le dépistage de la stéatose hépatique non alcoolique dans la population générale afin d'identifier les patients devant être orientés vers des centres spécialisés. les tests non invasifs sont maintenant largement utilisés dans la pratique clinique de routine et inclus dans les directives nationales et internationales. L'étape suivante consiste à utiliser des tests non invasifs en tant qu'outils de première intention pour le dépistage de la stéatose hépatique non alcoolique dans la population générale afin d'identifier les patients devant être orientés vers des centres spécialisés.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13658/full

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 15:35
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Hépatite B: Qui et quand traiter?
Georgios PAPATHEODORIDIS (Grèce)

Comme les options thérapeutiques actuelles n'atteignent presque jamais l'éradication du virus de l'hépatite B (VHB), l'objectif le plus réaliste pour le traitement du VHB est l'inhibition persistante de la réplication virale et la normalisation de l'ALT. Ainsi, la décision de commencer le traitement doit être basée sur une sélection soigneuse des patients et des décisions individualisées. Le traitement est généralement indiqué chez les patients atteints d'hépatite B chronique avec un ADN du VHB> 2000 UI / mL, une ALT élevée et / ou des lésions histologiques au moins modérées, alors que tous les patients atteints de cirrhose et d'ADN HBV détectable doivent être traités. Patients avec ADN HBV> 20 000 UI / mL et ALT> 2xULN (limite supérieure de la normale), ADN du VHB> 2000 UI / mL et raideur hépatique> 9 ou> 12 kPa en cas de normale ou ≤5xULN, ADN du VHB> 2000 UI / mL et des antécédents familiaux de cirrhose et / ou de CHC ainsi que de patients HBeAg positifs avec l'ADN du VHB> 20 000 UI / mL et plus de 30 ans peuvent commencer le traitement quelle que soit l'histologie du foie. De plus, les patients ayant un ADN du VHB> 2000 UI / mL et au moins des lésions histologiques modérées peuvent commencer le traitement quel que soit le taux d'ALT.

Le traitement prophylactique est indiqué chez les patients transplantés hépatiques liés au VHB pour prévenir la récidive au cours du dernier trimestre de la grossesse chez les femmes à forte virémie pour prévenir la transmission verticale et chez les patients recevant une immunosuppression / chimiothérapie pour prévenir la réactivation du VHB. Le traitement est également indiqué chez les patients présentant des co-infections, des manifestations extra-hépatiques et une hépatite B aiguë sévère, ou chez des travailleurs de la santé atteints de virémie. Ces indications de traitement ne peuvent changer que si l'éradication du VHB ou au moins la clairance de l'AgHBs peut être obtenue à l'avenir chez une proportion significative de patients.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13631/full

Traitement de l'hépatite B: L'interféron joue-t-il toujours un rôle?
Pietro LAMPERTICO (Italie)

Le traitement des patients atteints d'hépatite B chronique (CHB) est basé sur la monothérapie avec l'interféron pégylé (Peg-IFN) ou avec l'un des trois nucléotides (NUCs) les plus puissants avec les meilleurs profils de résistance, à savoir l'entécavir (ETV) ), le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) et le ténofovir alafénamide (TAF). Le traitement à long terme des NUC peut entraîner une suppression virologique chez presque tous les patients. Cependant, cela nécessite une thérapie à vie, est coûteuse et le taux de séroclearance de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) est faible. Un cours d'un an de Peg-IFN a l'avantage de fournir un contrôle immunitaire de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB), la possibilité de parvenir à une réponse prolongée de près de 30% des patients et finalement une perte d'HBsAg environ 30% à 50% de ces derniers patients au cours du suivi à long terme du traitement.

Cependant, les principales limites à l'utilisation étendue de ce traitement sont le besoin de thérapie parentérale et de surveillance clinique et de laboratoire, le profil d'effets secondaires et les contre-indications chez certains patients et l'efficacité limitée chez une grande proportion de patients. Néanmoins, le rapport coût-efficacité de Peg-IFN peut être significativement augmenté par une sélection prudente des patients basée sur l'alanine aminotransférase (ALT), les taux d'ADN du VHB, le génotype viral, les variants génétiques de l'hôte et surtout l'application de HBsAg. cinétique. Récemment, en raison des différents mécanismes d'action de Peg-IFN et NUC, la stratégie de «rajouter» ou «passer à» Peg-IFN chez les patients traités avec des NUC pour accélérer le déclin de l'HBsAg et augmenter les taux de sérodépression de HBsAg, a fourni des résultats intéressants. Les principales limites à l'utilisation intensive de ce traitement sont le besoin de thérapie parentérale et de surveillance clinique et de laboratoire, le profil des effets secondaires et les contre-indications chez certains patients et l'efficacité limitée chez une grande proportion de patients. Néanmoins, le rapport coût-efficacité de Peg-IFN peut être significativement augmenté par une sélection prudente des patients basée sur l'alanine aminotransférase (ALT), les taux d'ADN du VHB, le génotype viral, les variants génétiques de l'hôte et surtout l'application de HBsAg. cinétique. Récemment, en raison des différents mécanismes d'action de Peg-IFN et NUC, la stratégie de «rajouter» ou «passer à» Peg-IFN chez les patients traités avec des NUC pour accélérer le déclin de l'HBsAg et augmenter les taux de sérodépression de HBsAg, a fourni des résultats intéressants.

Les principales limites à l'utilisation intensive de ce traitement sont le besoin de thérapie parentérale et de surveillance clinique et de laboratoire, le profil des effets secondaires et les contre-indications chez certains patients et l'efficacité limitée chez une grande proportion de patients. Néanmoins, le rapport coût-efficacité de Peg-IFN peut être significativement augmenté par une sélection prudente des patients basée sur l'alanine aminotransférase (ALT), les taux d'ADN du VHB, le génotype viral, les variants génétiques de l'hôte et surtout l'application de HBsAg. cinétique. Récemment, en raison des différents mécanismes d'action de Peg-IFN et NUC, la stratégie de «rajouter» ou «passer à» Peg-IFN chez les patients traités avec des NUC pour accélérer le déclin de l'HBsAg et augmenter les taux de sérodépression de HBsAg, a fourni des résultats intéressants.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13635/full

Innocuité à long terme et efficacité de l'analogue du nucléotide (t) dans l'hépatite B
Maria BUTI FERRET (Espagne)

Le traitement à long terme de l'hépatite B chronique (CHB) avec des analogues de nucléos (t) est souvent nécessaire pour obtenir une suppression virale durable. Par conséquent, les lignes directrices actuelles recommandent les médicaments les plus puissants avec des profils de résistance optimale. L'entécavir (ETV), le fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) et le ténofovir alafénamide (TAF) sont les monothérapies de première intention du CHB.

Tous ces médicaments sont très efficaces pour supprimer la réplication virale, mais avec des profils de sécurité légèrement différents. Cette revue donne un aperçu des données d'efficacité et d'innocuité à long terme qui sont devenues disponibles au cours des 10 années depuis que l'ETV et le TDF ont été approuvés pour le traitement de l'hépatite chronique et des données récentes sur le TAF chez les patients atteints de CHB.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13641/full

L'arrêt du traitement à long terme par des analogues nucléosidiques (t) est une option favorable pour les patients sélectionnés atteints d'hépatite B chronique HBeAg-négative
Floria Bommel , Thomas Berg

La réponse immunitaire contre l'infection est altérée chez les patients atteints d'hépatite B chronique, et bien que l'ADN du VHB puisse être efficacement supprimé par des analogues nucléosidiques (NA), un contrôle immunitaire durable n'est établi que chez une minorité de patients. Ceci s'applique particulièrement aux patients AgHBe négatifs qui doivent habituellement recevoir un traitement NA permanent. Le retrait calculé de NA conduit à une rechute de l'ADN du VHB chez la plupart des patients. Il existe des preuves que cette exposition soudaine d'antigènes viraux peut déclencher un contrôle immunitaire chez certains patients pouvant entraîner une perte d'HBsAg ou une forme de contrôle immunitaire, puis des niveaux d'ADN du VHB maintenus bas et une alanine aminotransférase normale (ALT).

Dans le premier essai randomisé prospectif étudiant l'arrêt du traitement par le ténofovir chez des patients AgHBe-négatifs, la plupart des patients n'ont pas eu besoin d'un retraitement après l'arrêt du traitement, Bien que tous les patients ont montré une rechute transitoire dans l'ADN du VHB. La perte d'HBsAg a été identifiée dans près de 20% près de 3 ans après l'arrêt de l'AN. Une confirmation supplémentaire de ces résultats est nécessaire dans des essais randomisés de plus grande envergure et les patients les plus susceptibles de bénéficier d'un traitement fini doivent être identifiés pour individualiser les stratégies d'arrêt de l'AN. Cependant, ces résultats suggèrent que chez les patients sans facteurs de risque tels que la cirrhose ou d'autres conditions sévères, le traitement NA peut être arrêté, aussi longtemps que des règles de sécurité adéquates pour le retraitement sont suivies.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13654/full

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Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Fév 2018 - 15:48
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Pourquoi ne pas arrêter le traitement antiviral chez les patients atteints d'hépatite B chronique
Sebastian Marciano, Adrian Gadanao

Le traitement de l'hépatite B chronique par l'entécavir ou le ténofovir entraîne une suppression virale chez presque tous les patients. Cependant, un traitement prolongé ou à vie est nécessaire. À l'heure actuelle, il n'y a pas de consensus parmi les trois grandes lignes directrices pour le traitement de l'hépatite B chronique sur l'arrêt ou non d'un traitement antiviral. L'une des principales raisons de cette controverse est que la rechute virologique a été bien documentée chez les patients atteints d'hépatite B chronique qui arrêtent le traitement.

Le taux de rechute est particulièrement élevé chez les patients HBeAg négatifs au début du traitement, avec des taux de rechute jusqu'à 70% après l'arrêt du traitement. De plus, une décompensation hépatique, un ictère et la mort ont été décrits chez des patients présentant une cirrhose après l'arrêt du traitement. La principale raison de l'arrêt du traitement antiviral est liée au coût,



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13627/full

Vers des thérapies curatives contre le VHB
Tarik Asselah

Des progrès considérables ont été réalisés au cours des deux dernières décennies pour découvrir et développer des approches pour contrôler les infections par le virus de l'hépatite B (VHB) et prévenir le développement du carcinome hépatocellulaire en utilisant divers interférons et petites molécules comme agents antiviraux. Cependant, aucun de ces agents n'a d'impact significatif sur l'élimination du VHB des cellules infectées. Actuellement, l'accent est mis sur l'inhibition ou l'élimination de l'ADNcc, ce qui pourrait mener à un traitement contre le VHB. Diverses approches sont en cours de développement, y compris le développement d'effecteurs de capside, CRISPR / Cas9, TALENS, siRNA, inhibiteurs d'entrée et de sécrétion, ainsi que des approches immunologiques.

Il est très probable qu'une combinaison de ces modalités devra être utilisée pour éliminer avec succès le VHB ou prévenir le rebond du virus à l'arrêt du traitement. Au cours des cinq prochaines années, des données cliniques apparaîtront qui donneront un aperçu sur la sécurité et la faisabilité de ces approches et si elles peuvent être appliquées pour éradiquer les infections à VHB dans le monde. Dans cette revue, nous résumons les traitements actuels et nous soulignons et examinons les stratégies thérapeutiques récentes qui sont actuellement évaluées au stade préclinique et clinique.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13656/full

Comment améliorer l'accès au traitement chez les patients atteints d'hépatite B
Fabien ZOULIM (France)

Malgré la disponibilité d'un vaccin préventif et de traitements antiviraux actifs qui arrêtent la progression de la maladie et réduisent le risque de carcinome hépatocellulaire, l'hépatite B reste un problème majeur de santé publique. On estime que seulement 10% des 257 millions de personnes vivant avec le VHB ont été diagnostiquées et que seulement 1% reçoivent un traitement adéquat. Les obstacles au diagnostic et au traitement comprennent: (i) une connaissance limitée et un manque de connaissances sur l'infection par le VHB et les maladies liées au VHB; (ii) un sous-diagnostic avec un dépistage insuffisant et une orientation vers les soins; (iii) traitement limité en raison de la disponibilité des médicaments, des coûts, des politiques de remboursement et de la nécessité d'une thérapie à long terme ou à vie. Ces obstacles et les actions nécessaires pour améliorer l'accès au traitement sont fortement influencés par la prévalence de l'infection et affectent différemment les pays à revenu moyen-élevé par rapport à ceux à revenu moyen-inférieur, où se trouvent la plupart des porteurs du VHB.

Dans les régions à forte prévalence et les pays à revenu faible et intermédiaire, les principaux défis sont la disponibilité et le coût tandis que dans les régions à faible prévalence et dans les pays à revenu faible, la faible sensibilisation, la stigmatisation sociale et la discrimination jouent un rôle important. . Surmonter ces défis à l'échelle mondiale est un défi clinique et de santé publique complexe et l'engagement multilatéral des sociétés pharmaceutiques, des gouvernements, des bailleurs de fonds et du milieu de la recherche fait défaut. La nouvelle Stratégie mondiale du secteur de la santé 2016 de l'OMS sur l'hépatite virale cible les tests et les traitements,



Comment contrôler l'hépatite B hautement endémique en Asie
Jidong JIA (Chine)

L'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) représente un énorme fardeau économique et social. Les pays asiatiques tels que le Vietnam, la Mongolie, le Laos, la Chine, les Philippines, la Corée du Sud, Singapour et le Cambodge ont une prévalence de HBsAg élevée ou intermédiaire. La plupart des porteurs chroniques du VHB dans cette région contractent leur infection au cours de la petite enfance ou par transmission mère-enfant (TME). L'Asie a très bien réussi à contrôler le VHB au cours des deux dernières décennies. Par exemple, la Chine a adopté une stratégie globale de contrôle du VHB et a offert une vaccination universelle contre le VHB aux nourrissons depuis 1992. Avec une couverture croissante et une dose à la naissance du vaccin VHB, la prévalence de l'AgHBs dans cette population générale est passée de 9,75% en 1992 à 7,18% en 2006. La prévalence de l'AgHBs dans la population de moins de 30 ans est passée de 10,1% en 1992 à 2. 6% en 2014. En outre, la vaccination passive et active a été augmentée et a interrompu avec succès la TME au cours des dernières années. Des études récentes en Chine montrent que la thérapie antivirale chez la mère au cours des derniers trimestres de la grossesse pourrait réduire davantage la TME chez les mères ayant une charge virale élevée. Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030. la vaccination passive et active a été augmentée et a interrompu avec succès la TME au cours des dernières années.

Des études récentes en Chine montrent que la thérapie antivirale chez la mère au cours des derniers trimestres de la grossesse pourrait réduire davantage la TME chez les mères ayant une charge virale élevée. Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030. la vaccination passive et active a été augmentée et a interrompu avec succès la TME au cours des dernières années. Des études récentes en Chine montrent que la thérapie antivirale chez la mère au cours des derniers trimestres de la grossesse pourrait réduire davantage la TME chez les mères ayant une charge virale élevée. Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030. Des études récentes en Chine montrent que la thérapie antivirale chez la mère au cours des derniers trimestres de la grossesse pourrait réduire davantage la TME chez les mères ayant une charge virale élevée.

Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030. Des études récentes en Chine montrent que la thérapie antivirale chez la mère au cours des derniers trimestres de la grossesse pourrait réduire davantage la TME chez les mères ayant une charge virale élevée. Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030. Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030.

Les traitements de première intention tels que l'entécavir et le ténofovir ainsi que l'interféron alpha pégylé sont recommandés dans les directives chinoises et figurent sur la liste de remboursement de l'assurance médicale de base. Une sensibilisation accrue, l'accès et l'abordabilité de la thérapie antivirale réduiront la morbidité et la mortalité liées au VHB. Les efforts conjugués du gouvernement, de la communauté médicale, de l'industrie, de la société civile et du public devraient éliminer l'hépatite B en tant que menace publique d'ici 2030.



http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13625/full

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