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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 14:45
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Face à l'explosion des maladies cardiovasculaires et du diabète dans le monde, on oublie souvent les conséquences sur le foie de facteurs de risque grosso modo partagés

Quantifier la fibrose du tissu adipeux pour prévenir la stéatose hépatique non alcoolique?
Pr Karine Clément le 14 juillet 2016

Le Pr Karine Clément explique comment la mesure de la fibrose dans le tissu adipeux permettrait de mieux identifier les patients obèses à risque de stéatose hépatique non alcoolique (NASH).

Enregistré le 13 juin 2016, à la Nouvelle-Orléans, LA, É.-U.

TRANSCRIPTION

Bonjour, je suis le professeur Karine Clément et je travaille à la Pitié-Salpêtrière, à l’Institut de Cardiométabolisme et Nutrition. J’ai présenté nos travaux sur la fibrose du tissu adipeux et du foie dans une session[1] du congrès américain du diabète, l’ADA (American Diabetes Association) .

Nous avons découvert, il y a maintenant quelques années, que lors de la progression de l’obésité, le tissu graisseux se modifie.[2] Il y a des changements extrêmement importants dans la taille des cellules, notamment les adipocytes -- qui sont les cellules spécialisées dans le stockage de la graisse -- augmentent. Un gros adipocyte va contribuer à la production de molécules de l’inflammation. Il y a également une accumulation de cellules de l’inflammation dans le tissu adipeux qui va entraîner des perturbations importantes de la biologie et, ce qui est relativement récent, l’accumulation de fibrose dans la graisse.

Alors on peut se demander pourquoi cette fibrose s’accumule. Est-ce ennuyeux d’un point de vue clinique? Quelles sont les relations avec les complications de l’obésité, en particulier des anomalies hépatiques (inflammation hépatique, fibrose du foie)? Ce que nous avons montré, c’est qu’il existe des personnes qui ont une capacité importante à accumuler des fibres, donc de la fibrose dans le tissu adipeux. Cette fibrose va entrainer une rigidification de la graisse, ce qui peut paraître un petit peu surprenant pour le tissu adipeux, qui est vu comme un tissu mou. Cette rigidification peut être mesurée par une sonde, qui est comme une échographie, dans laquelle on va regarder la relation entre l’accumulation des fibres, donc la fibrose, et le signal, la rigidification du tissu adipeux. On aboutit alors à une notion assez intéressante qui rejoint la clinique : les personnes qui ont une accumulation de fibrose dans la graisse, et donc un tissu plus rigide, vont moins perdre du poids suite à une intervention, par exemple comme la chirurgie bariatrique. Lorsqu’on regarde la perte pondérale après chirurgie bariatrique, on voit des personnes qui perdent beaucoup de poids, très rapidement, et d’autres qui ont plus de difficulté à perdre du poids. Chez ces derniers, nous avons observé une accumulation de fibrose, mesurée avant l’intervention, c.-à-d. avant la chirurgie bariatrique.[3]

Nous sommes donc arrivés à cette notion de pouvoir quantifier la fibrose, en particulier les liens avec la rigidité du tissu adipeux. On a deux grands concepts :

• Un concept de « graisse molle »: dans le cas d’une graisse molle, les personnes ont une plus grande capacité d’expansion du tissu graisseux. Au cours de leur trajectoire de vie, ces personnes vont relativement protéger les autres organes, puisque la graisse va se stocker là où elle doit être, c’est-à-dire dans le tissu adipeux. Et donc par exemple le foie et le muscle vont être protégés des dépôts de graisse qui sont délétères pour la résistance à l’insuline et le diabète.

• Au contraire, il y a des gens qui ont ce concept qu’on pourrait appeler de « graisse plus dure »: Ils vont avoir moins de capacité, en particulier à cause de la fibrose, à stocker de la graisse sous la peau. Et quand on ne peut pas stocker du tissu graisseux sous la peau, on va le stocker ailleurs, en particulier dans le foie et dans le muscle. Dans le foie, ces lipides, ces tissus graisseux qui vont s’accumuler, vont faire le lit de l’inflammation et de la fibrose. C’est ce qu’on appelle aujourd’hui l’hépatite non-alcoolique des personnes obèses, qui est un facteur de risque de diabète et de fibrose. Certaines personnes vont malheureusement évoluer vers la cirrhose. Aujourd’hui, il y a un vrai enjeu de mieux connaitre les relations entre les changements du tissu graisseux, sa capacité d’expansion, les cellules inflammatoires, la fibrose et les complications de l’obésité, en particulier l’hépatite non-alcoolique des personnes obèses.

On voit bien qu’il y a une augmentation du nombre de personnes atteintes par ces pathologies hépatiques et il y a donc [un intérêt à] mieux en comprendre les mécanismes pour:

• établir tout d’abord des diagnostics. Quels sont les gens qui vont évoluer vers la maladie hépatique? Quels sont ceux qui vont être protégés à un moment donné?

• identifier de nouveaux traitements pour empêcher le développement de cette fibrose dans le foie qui fait le lit de la cirrhose et de nombreuses autres complications.

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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 14:58
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De la stéatose à la NASH: comment détecter et suivre les patients à risque ?
Vincent Richeux le 31 mars 2016

Paris, France De l'échographie à l'élastographie par FibroScan®, en passant par les biomarqueurs et les scores de fibrose calculés sur internet, plusieurs méthodes non invasives permettent d'évaluer la progression de la stéatose hépatique non alcoolique, sans recourir de manière systématique à la biopsie. Passage en revue par le Dr Julien Vergniol (CHU de Bordeaux), qui est intervenu aux Journées francophones d'hépatogastroentérologie et d'oncologie digestive (JFHOD) 2016 [1].

Caractérisée par une accumulation anormale de triglycérides dans les hépatocytes, la stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) toucherait 25% de la population mondiale, selon une récente méta-analyse. Le diagnostic de la stéato-hépatite non alcoolique (NASH : nonalcoholic steatohepatitis), le stade le plus sévère de la maladie, est devenu, par conséquent, un enjeu majeur de santé publique.



Absence de signes cliniques

Le surpoids et l'obésité étant en constante augmentation, « cette prévalence est probablement sous-estimée », a affirmé le Pr Victor de Lédinghen (CHU de Bordeaux), lors d'une conférence de presse. « Parmi mes patients reçus en consultation d'hépatologie, un sur trois est suivi pour une NASH ».

Selon l'hépatologue, la situation est d'autant plus préoccupante que, dans le cas de la NASH, « les patients peuvent développer un hépatocarcinome, sans passer par le stade de la cirrhose ». Et, comme pour la majorité des pathologies hépatiques, la stéato-hépatite se caractérise par l'absence de signes cliniques.

Les moyens de dépistage de la NASH n'étant pas disponibles, « le challenge des années à venir est de diagnostiquer ces patients et suivre ceux les plus à risque de complication. A ce jour, parmi les patients atteints, on ne sait toujours pas distinguer ceux qui vont développer un cancer ».

Stéatose simple: échographie et élasticité du foie

Si la biopsie reste la méthode de référence pour évaluer le niveau de fibrose, les risques associés à cette méthode invasive amènent à se focaliser davantage sur les outils diagnostics non invasifs, qui se révèlent de plus en plus performants, a souligné le Dr Julien Vergniol.

Tout d'abord, pour diagnostiquer la stéatose simple, premier stade de la maladie et « facteur de risque de NASH », l'échographie est l'examen non invasif de référence. Selon l'hépatologue, « c'est un très bon outil pour le diagnostic des stéatoses modérées à sévères, qui dispose de bonnes valeurs prédictives négatives ».

Le challenge des années à venir est de diagnostiquer ces patients et suivre ceux les plus à risque de complication

L'IRM apparait également comme « un bon outil pour quantifier la stéatose et évaluer son évolution », certains modèles plus perfectionnés, comme le spectro-IRM, apportant même encore plus de précision. Toutefois, « en plus d'être coûteuse, cette méthode reste peu disponible dans cette indication ».

Technique plus récente, le Controlled Attenuated Parameter (CAP) est associé à la mesure de l'élasticité du foie par FibroScan®. Elle est basée sur l'impact de la graisse hépatique dans la propagation des signaux échographiques.

« La mesure du CAP est corrélée à la quantité de stéatose et certains paramètres du syndrome métabolique, mais les seuils permettant d'interpréter les résultats ne sont pas encore clairement établis. »

NASH: transaminases et gamma-GT inutiles

En ce qui concerne la NASH, « on manque réellement d'outils diagnostiques », a confirmé le Dr Vergniol, qui rappelle que les dosages des transaminases et des gamma-GT ne présentent aucun intérêt dans la recherche d'une NASH.
En tant que facteur de mauvais pronostic, le syndrome métabolique peut servir, en lui-même, d'outil diagnostique, a rappelé l'hépatologue. « En cas de syndrome métabolique complet, le risque de développer une NASH est multiplié par 3 ».

Parmi les biomarqueurs de la stéato-hépatite, la cytokératine 18 (CK18) présente « une bonne performance diagnostique ». C'est un marqueur de l'apoptose des hépatocytes et de l'inflammation. Le risque de NASH est augmenté de 30% toutes les 50 UI/Litre.

En ce qui concerne l'évaluation de la progression de la fibrose, « les techniques non invasives permettent de diagnostiquer uniquement les stades avancés », c'est-à-dire le stade sévère (F3) et la cirrhose (F4).

Tout d'abord, une rapide évaluation, selon le profil du patient, peut être effectuée en consultation. « Si le patient n'a pas de syndrome métabolique, le risque de fibrose avancé est réduit de 85%. Et, avec un niveau de transaminase ALAT supérieur à celui de l'ASAT, ce risque est quasiment nul », a rappelé le Dr Vergniol.

Deux scores calculés sur internet

Pour identifier les patients avec fibrose avancée, l'hépatologue conseille « deux scores performants », à calculer via des sites internet d'accès libre: le NAFLD fibrosis Score et le FIB-4. Ils s'appuient sur plusieurs paramètres, dont l'âge, l'IMC, le taux d'albumine, de plaquette ou encore le ratio ASAT/ALAT.

Selon le Dr Vergniol, « ces deux scores sont liés au pronostic des patients. Ils ont été mis au point pour éloigner le diagnostic de fibrose avancé et s'avèrent plus efficaces que les dosages des transaminases ».

En cas de résultat incertain, deux autre scores, payants cette fois, peuvent être envisagés: le Fibrotest et le fibromètre. Ils sont également établis à partir de biomarqueurs sanguins. « Le fibromètre apparait surtout performant pour les stades modérés de fibrose ».

Enfin, une élastographie par FibroScan® offre « une bonne capacité à exclure la fibrose sévère. Le taux d'échec est toutefois assez élevé et la sonde XL [adaptée aux patients obèses] permet de rattraper un patients sur deux ».

Autre technique efficace « quel que soit le stade de fibrose »: l'élastographie-IRM. « Sa performance diagnostique serait supérieure à celle des autres techniques, mais cette méthode n'est pas utilisée en routine ».

Identifier les patients à risque d'hépatocarcinome?

Si l'incertitude persiste, la biopsie est à prévoir. « Ces techniques non invasives visent toutefois à éviter une biopsie inutile. En affirmant que le patient ne présente pas de maladie avancée du foie, elles permettent de définir une surveillance », souligne l'hépatologue.

« A l'inverse, si une maladie sévère est établie de manière évidente, la biopsie n'est pas forcément nécessaire car le diagnostic va de soi. Et lorsque la valeur prédictive de fibrose est forte, je préfère multiplier les scores et laisser un peu de temps avant d'effectuer une biopsie ».

A terme, grâce à l'évolution de ces techniques non invasives, « l'objectif est d'identifier les patients à risque de carcinome hépatocellulaire, pour leur permettre de bénéficier d'un dépistage ».

REFERENCE:

Vergniol J, Facteurs de risque et diagnostic non-invasif, symposium scientifique: la stéatohépatite métabolique (NASH), JFHOD 2016, 17 mars, Paris.

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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 15:07
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Stéatose hépatique non alcoolique (NASH) : phase 1 réussie pour un inhibiteur de la lipogénèse
Vincent Richeux le 13 mai 2016

Barcelone, Espagne Plusieurs traitements sont actuellement à l'essai pour améliorer la fonction hépatique en cas de stéato-hépatite non alcoolique (NASH-nonalcoholic steatohepatitis). Une nouvelle classe thérapeutique visant la lipogénèse s'est révélée très efficace pour inhiber la synthèse d'acides gras, au niveau du foie, selon les résultats d'une étude de phase 1, présentés par Dr William Westlin du laboratoire Nimbus therapeutics (Cambridge, Etats-Unis), à l'occasion de l'International Liver Congress (ILC) 2016, à Barcelone [1].

La NASH est le stade le plus avancé de la stéatopathie non-alcoolique (NAFLD) ou maladie du foie gras, dont l'incidence est croissante dans la population générale. Ce stade se caractérise par une inflammation et une ballonisation des hépatocytes, après accumulation anormale de triglycérides, pouvant évoluer vers une cirrhose ou un hépatocarcinome.

Une nouvelle voie métabolique

L'arsenal thérapeutique étant limité dans cette indication, plusieurs molécules sont actuellement à l'essai, avec une exploration de diverses voies métaboliques.

Parmi les molécules en développement, on peut citer l'acide obéticholique et le GFT505, respectivement un acide biliaire synthétique et un double agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) alpha et delta, impliqués dans le métabolisme des lipides.

Les essais pour ces deux médicaments sont les plus avancés dans cette indication. Ils sont récemment passés en phase 3 après des résultats satisfaisants sur la fibrose et le bilan hépatique, en particulier pour le GFT505, qui semble mieux toléré.

Autre voie métabolique envisagée pour traiter la NASH : l'inhibition de la lipogénèse, via l'acetyl-coenzyme A carboxylase (ACC), une enzyme intervenant dans la première phase de la synthèse des acides gras.

Favoriser l'oxydation des acides gras

Le NDI-010976 apparait comme l'inhibiteur d'ACC le plus prometteur. « Dans les études pré-cliniques, il a permis non seulement de réduire la synthèse des acides gras, mais aussi de favoriser leur oxydation dans les mitochondries », a commenté le Dr William Westlin.

Avec ses collègues du laboratoire Nimbus therapeutics, le chercheur a pu évaluer la molécule dans une étude de phase 1, en double aveugle. Elle a inclus 30 volontaires, obèses ou en surpoids, répartis en trois bras, pour tester des doses de 20, 50 ou 200 mg de NDI-010976.

Dans chaque groupe, les participants ont été randomisés pour recevoir, soit un placebo, soit la dose de la molécule. Ils ont ensuite ingéré de l'acide acétique marqué, un acide gras volatil, et un bolus de fructose par voie orale, toutes les 30 minutes.

Réduction de la lipogénèse de 71%, 87% et 98%

Pour évaluer le niveau d'activité de la lipogénèse hépatique, les chercheurs ont mesuré le taux sanguin d'acide palmitique marqué, qui est issu de la métabolisation de l'acide acétique par le foie, via l'ACC.

Après 5 jours de pause, les volontaires se sont prêtés à un nouvel essai, en application d'un protocole en cross over: ceux ayant reçu un placebo ont pris la molécule, et inversement.

Les résultats montrent un effet dose dépendant de la molécule sur la lipogénèse. Ainsi, dix heures après l'ingestion de NDI-010976, les participants ayant reçu 20, 50 ou 200 mg de la molécule ont montré respectivement une réduction de la lipogénèse de 71%, 87% et 98%, par rapport au placebo. Par ailleurs, aucun effet indésirable notable n'a été rapporté.

« Avec 200 mg de cette molécule, on obtient une quasi complète inhibition de la lipogénèse » au niveau du foie, a commenté le Dr Westlin, qui voit dans ce traitement un candidat potentiel dans la prise en charge de la NASH. D'autant plus intéressant qu'il permettrait une amélioration de la sensibilité à l'insuline.

Rachat par Gilead et programme de développement

Une perspective qui semble prise au sérieux, puisque le laboratoire Gilead a annoncé, début avril, dans un communiqué, le rachat du programme de recherche de Nimbus therapeutics consacré à la NASH et, plus précisément, à l'inhibition de l'ACC.

« L'acquisition du programme de Nimbus sur les inhibiteurs de l'ACC est une opportunité pour Gilead d'accélérer ses efforts afin de satisfaire les besoins concernant la NASH », a précisé Norbert Bischofberger, directeur scientifique du laboratoire Gilead.

Le programme devrait recevoir dans un premier temps une enveloppe de 400 millions de dollars (350 millions d'euros) pour poursuivre le développement des recherches.

REFERENCE :

Westlin W, NDI-010976, a potent, liver-directed, oral inhibitor of acetyl coa carboxylase for non-alcoholic steatohepatitis: pharmacodynamic effects on hepatic de novo lipogenesis in obese but otherwise healthy adult male volunteers, 16 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.

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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 15:13
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Stéatose hépatique non alcoolique : 25% de la population mondiale concernée
Vincent Bargoin le 21 mars 2016

New-York, Etats-Unis (Reuters Health) « L’épidémie globale d’obésité alimentant les déséquilibres métaboliques, il faut s’attendre à ce que la stéatose hépatique non alcoolique représente un fardeau énorme en santé publique dans le monde ».

Une dépêche de Reuters Health reprend cette conclusion d’une méta-analyse publiée dans la revue Hepatology [1].

La prévalence élevée de la stéatose hépatique non alcoolique (SHNA ou NASH), son augmentation, et l’impact sur l’incidence des cirrhoses et hépatocarcinomes, n’est pas une question nouvelle. Face à l’explosion des maladies cardiovasculaires et du diabète dans le monde, on oublie cependant souvent les conséquences sur le foie de facteurs de risque grosso modo partagés. La nouvelle méta-analyse est donc un rappel utile. Elle aboutit à des prévisions aussi bien économiques que cliniques que le Dr. Zobair M. Younossi (Inova Health System in Falls Church, Virginie) premier auteur, qualifie « d’astronomiques » dans une interview à Reuters.

Des études qui ne portent pas exclusivement sur les groupes à risque

La méta-analyse se base sur des études publiées entre 1989 et 2015, et accessibles dans les principales bases de données.

On note que les études portant exclusivement sur des populations spécifiques – enfants, obésité morbide, diabétiques – ont été éliminées, de même que les études ne documentant pas la consommation d’alcool, ou encore comportant des patients atteints d’une hépatite B ou C. La stéatose ne pouvait être établie que par biopsie hépatique. Sur les 729 études identifiées, 86 répondaient aux critères de la méta-analyse, regroupant plus de 8,5 millions de sujets (dont toutefois plus de 8 millions de sujets nords-américains…). Enfin, les analyses ont été stratifiées par grandes régions géographiques, technique diagnostique, indications de la biopsie, et population de l’étude.

Par extrapolation à la population mondiale de la prévalence des stéatoses dans ces études, les auteurs arrivent au chiffre de 25% de maladies hépatiques par surcharge lipidique à l’échelle planétaire.

Sans surprise, cette prévalence serait par ailleurs supérieure au Moyen-Orient, ainsi qu’en Amérique du Sud, et inférieure en Afrique (les chiffres ne sont toutefois obtenus que sur 1600, 425 et 250 sujets respectivement).

Interviewé par Reuters Health, le Pr Younossi a indiqué qu’au « Moyen-Orient et en Amérique du Sud, la maladie reste sous-diagnostiquée »
S’agissant de l’incidence, par ailleurs, on ne dispose de chiffres que pour l’Asie (Chine et Japon), et Israël : 52 /1000 personnes/an, et 28/1000 personnes/an, respectivement.

Enfin, la prévalence de stéatoses hépatiques non alcooliques constituées parmi les sujets biopsiés pour un foie gras, était de 60% - et 69% en Europe. L’incidence des carcinomes hépatocellulaires parmi les sujets ne présentant pas encore de stéatose non alcoolique a été estimée à 0,44/1000 personnes/an. Elle passerait à 5,3/1000/an en cas de stéatose constituée.

Risque de stéatose hépatique, risque cardiovasculaire : même combat

En ce qui concerne les facteurs associés, on retrouve les facteurs de risque habituels : obésité chez 51% des sujets présentant une surcharge lipidique hépatique et autant chez les sujets atteints de stéatose non alcoolique, diabète de type 2 (23 et 44% des cas), hyperlipidémie (70 et 72% des cas), HTA (40 et 68% des cas) et syndrome métabolique (43 et 70% des cas).

La convergence avec le risque cardiovasculaire est évidente. « Les comorbidités telles que l’obésité doivent devenir un objectif de santé publique non seulement dans le champ des maladies cardiovasculaires, mais aussi parce qu’elles affectent le foie », estime le Pr Younossi. Il souligne cependant qu’un effort de recherche important est consenti pour de nouveaux traitements de la stéatose non alcoolique, et anticipe l’apparition de nouveaux traitements d’ici 5 ans.

Interviewé par Reuters Health, le Dr Kathleen Viveiros (Tufts New England Medical Center, Boston) souligne également le rôle de l’obésité et de la prévention de celle-ci, en précisant « qu’une perte de poids de 5% peut être suffisante. Mais pour réduire aussi le risque de syndrome métabolique, nous devons viser une perte d’au moins 10% ».

Enfin, le Dr Viveiros pointe elle-aussi l’existence de nouvelles molécules dans le pipeline, mais souligne par ailleurs « le besoin d’une imagerie diagnostique non invasive ».



REFERENCE :

Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D et coll. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes . Hepatology . Publié en ligne le 22 février 2016. DOI: 10.1002/hep.28431.

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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 15:20
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60% des diabétiques 2 en surpoids ont une stéatose hépatique non alcoolique
Aude Lecrubier, Paul Harrison le 13 octobre 2015

San Diego, Etats-Unis Près des deux tiers des patients atteints de diabète de type 2 en contexte de soins primaires ont une stéatose hépatique non alcoolique « foie gras d’origine non alcoolique » et 7% d’entre eux ont une fibrose avancée, selon une étude publiée dans Alimentary Pharmacology and Therapeutics [1].

A titre comparatif, il est généralement admis que la stéatose hépatique non alcoolique touche entre 20 et 30 % de la population générale en France.

« La plupart des patients n’ont pas connaissance de leur état jusqu’à ce qu’ils développent une cirrhose. C’est pourquoi on parle de « tueur silencieux », commente l’auteur principal du papier, le Dr Rohit Loomba (Université de Californie, San Diego, Etats-Unis) pour Medscape Medical News.

Les patients qui présentent certaines caractéristiques du syndrome métabolique, notamment un tour de taille important, une dyslipidémie et de l’hypertension sont plus à risque.
Il souligne, toutefois, que « le foie peut se régénérer et quede nombreux traitements sont dans les tuyaux pour traiter la stéatose hépatique non alcoolique ou les fibroses associées à la stéatose hépatique non alcoolique. »

« Identifier ces patients est la clé. Nous serons capables d’arrêter la progression de la maladie. Avec les nouvelles thérapies, nous pourrons faire régresser la cirrhose et la fibrose. Nous le faisons déjà chez certains patients. »

Les auteurs montrent que les patients qui présentent certaines caractéristiques du syndrome métabolique, notamment un tour de taille important, une dyslipidémie et de l’hypertension sont plus à risque de stéatose hépatique non alcoolique que les autres.

Jusqu’à ce que les méthodes de dépistage par les nouvelles techniques d’imagerie en coupes soient bien établies, ils suggèrent que les médecins utilisent ces signes cliniques pour repérer les patients diabétiques qui pourraient avoir un « foie gras ».

Des diabétiques avec un IMC moyen de 30

L’étude transversale a inclus 100 adultes diabétiques de type 2 d’âge moyen 59,7 (±11,2) ans. Leur indice de masse corporelle (IMC) était de 30,8 kg/m², et la durée moyenne de leur diabète de 8,5 ans.

Dans les 30 jours qui ont suivi leur entrée dans l’étude, les patients ont bénéficié de deux examens non-invasifs qui ne sont pas encore utilisés en pratique courante (notamment en France) : une IRM pour estimer la densité protonique de la fraction graisseuse et une élastographie par IRM pour évaluer la dureté du foie.

Les résultats montrent que 65 % des participants ont une stéatose hépatique non alcoolique et que 7,1 % ont une fibrose avancée. En outre, un patient avec une fibrose sévère a été diagnostiqué avec un carcinome hépatocellulaire.

Selon les auteurs, les résultats soulignent l’importance de dépister à la fois la stéatose hépatique non alcoolique et la fibrose le plus tôt possible.

Dans leur étude, ils remarquent que la prévalence de la stéatose hépatique non alcoolique diminue avec l’âge alors que celle de la fibrose avancée augmente.

Chez les patients de moins de 58 ans, la stéatose hépatique non alcoolique touche environ 79% des diabétiques de type 2 versus 68 % entre 58 et 65 ans et 47% au-delà.

A l’inverse, la fibrose avancée est détectée chez 3 % des moins de 58 ans, 6 % des 58 à 65 ans et chez près de 13% d’entre eux au-delà.

Cibler les profils de syndrome métabolique

Le Dr Loomba et coll. soulignent que les examens qu’ils ont utilisés dans leur étude ne sont pas employés en pratique courante et qu’ils n’ont pas encore démontré un rapport coût-efficacité positif.

Si un patient a trois ou quatre caractéristiques du syndrome métabolique et qu’il est diabétique, je peux presque vous garantir qu’il a une stéatose hépatique non alcoolique, surtout s’il a plus de 50 ans .

Ils alertent sur le fait que certains des examens utilisés aujourd’hui en routine ne permettent pas de poser correctement le diagnostic de ces maladies. C’est le cas du dosage des enzymes hépatiques. Mais aussi, de l’échographie abdominale qui manque de sensibilité pour la stéatose légère et dont l’interprétation est observateur(s)-dépendante. Et, du scanner qui a également une sensibilité limitée pour les formes légères et qui expose aux radiations.

Les tableaux de syndrome métabolique peuvent, en revanche, orienter le diagnostic.

Les auteurs ont constaté que 84,6% des participants atteints de stéatose hépatique non alcoolique ont un syndrome métabolique versus 40% de ceux qui n’en ont pas (p<0,0001).

Plus précisément, les auteurs ont pu observer que ceux qui ont une stéatose hépatique non alcoolique ont un périmètre abdominal moyen de 106,6 cm versus 95,1 cm pour ceux qui n’en ont pas.

Aussi, les patients qui ont une stéatose hépatique non alcoolique ont un IMC plus élevé (32,5 kg/m² vs 27,6 kg/m², p=0,0008) et sont plus jeunes (p=0,028) que les autres.

Ils ont également des taux de HDL cholestérol plus bas, des taux de triglycérides plus élevés et une glycémie et une insulinémie à jeun plus élevées.

« Si un patient a trois ou quatre caractéristiques du syndrome métabolique et qu’il est diabétique, je peux presque vous garantir qu’il a une stéatose hépatique non alcoolique et probablement une sorte de fibrose aussi, surtout s’il a plus de 50 ans », conclut le Dr Loomba qui ajoute que les médecins doivent alors orienter le patient vers un hépatologue pour une évaluation complète.

REFERENCE :

Loomba R et coll. Non-invasive screening of diabetics in primary care for NAFLD and advanced fibrosis by MRI and MRE. Aliment Pharmacol Ther. Publié en ligne le 15 septembre 2015.

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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 15:28
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Deux antidiabétiques pourraient améliorer la stéatose hépatique non alcoolique
Vincent Bargoin, avec Miriam E. Tucker le 30 avril 2015

Vienne, Autriche Des résultats de phase 2 suggérant l’efficacité de deux antidiabétiques, le liraglutide et l’étabonate de rémogliflozine, dans la stéatohépatite non alcoolique (NASH) viennent d’être présentés au congrès de l’European Association for the Study of the Liver (EASL) [1].

Le liraglutide (Victoza®, Novo Nordisk) est un analogue du glucagon peptide-like 1 GLP-1, autorisé depuis des années dans le diabète, et qui a également été approuvé par la FDA fin 2014 et par l’EMA en janvier 2015, comme traitement de l’obésité sous le nom de Saxenda®.

L’étabonate de rémogliflozine (Islet Sciences, BHV Pharma) est un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose (SGLT2) ou gliflozine, encore à un stade expérimental dans le diabète.

Plus d’un tiers de résolution histologique

Les résultats concernant le liraglutide proviennent de l’étude LEAN (Liraglutide Efficacy and Action in Nonalcoholic Steatohepatitis), une phase 2 menée chez 45 patients en surpoids, atteints de NASH.

Après 48 semaines de traitement, une résolution histologique a été constatée chez 9 des 23 patients traités par liraglutide (39%), sans aggravation de la fibrose. Parmi les 22 patients traités par placebo, cette amélioration n’a été constatée que dans deux cas (9%). Le traitement par liraglutide s’est par ailleurs accompagné, comme attendu, d’améliorations de l’IMC et de la glycémie à jeun.

On note que dans cet essai, le liraglutide a été administré à la dose de 1,8 mg/j, c’est-à-dire à la dose autorisée dans le diabète. Dans l’obésité, la dose autorisée en décembre dernier par la FDA, est de 3 mg/j. Lors de la présentation des données de LEAN, le Pr Matthew Armstrong (Birmingham, Royaume-Uni), a signalé que lors de la conception de LEAN, les données de sécurité n’étaient disponibles que pour la dose de 1,8 mg/j, mais que la dose de 3 mg/j pourrait se révéler plus efficace sur le plan hépatique, sous réserve qu’elle soit tolérée.

A la dose de 1,8 mg/j, au moins, la tolérance ne semble pas dépendre du degré d’évolution de la stéatose.

Analyse post hoc

En ce qui concerne la rémigliflozine, les données sur le NASH proviennent d’une analyse post hoc d’une étude de phase 2 visant en premier lieu à évaluer l’efficacité de l’anti SGLT2 dans le diabète.

L’étude a été menée de manière contrôlée et randomisée, en double aveugle, chez 336 diabétiques de type 2, traités durant 12 semaines en double aveugle, et randomisés entre différentes doses de rémigliflozine (de 50 à 1000 mg/j), 30 mg/j de pioglitazone, ou un placebo.

Selon les données présentées par le Pr William Wilkison (Islet Sciences), la prise du traitement s’est accompagnée d’une amélioration de la sensibilité à l’insuline (de 6 à 39%), et de la fonction des cellules bêta (de 23 à 43%). La glycémie lors des tests de tolérance au glucose, était également améliorée.

Les analyses post hoc ont, en outre, montré des réductions des ALAT comprises entre 32 et 42%. « Une étude de phase 2b, spécifiquement dédiée au NASH devrait donc être lancée d’ici la fin de l’année par Islet Sciences » a annoncé le Dr Wilkinson.

Effet direct ou médié par la perte de poids ?

Un bémol, toutefois. En conférence de presse, le Dr Markus Peck-Radosavljevic, secrétaire général de l’EASL, s’est interrogé sur l’origine du bénéfice hépatique observé sous l’un ou l’autre traitement : effet direct, ou simple conséquence de la perte de poids sous traitement ?
En effet, comme nous l’écrivions récemment dans un article sur le sujet avec deux traitements médicamenteux spécifiques cette fois-ci de la NASH ( Stéatose hépatique non alcoolique: deux traitements médicamenteux prometteurs), une perte de 8 à 10% du poids initial est souvent suffisante pour améliorer la fonction hépatique.

« Ma question est de savoir si ces traitements auraient un effet indépendant de la perte de poids », a-t-il indiqué. Dans les deux essais, nous voyons une perte de poids, et nous savons que, quelle que soit la manière dont vous perdez du poids, cela aura un effet positif sur la stéatose hépatique non alcoolique. Mais nous avons des patients qui ne sont ni obèses, ni diabétiques. Sont-ils potentiellement concernés par ces traitements ? »

« Il sera intéressant de le vérifier » a conclu le Dr Peck-Radosavljevic, en soulignant que les phases 2 disponibles étaient insuffisantes. « Nous avons besoin d’essais plus importants, incluant des sous-groupes de patients qui ne perdent pas de poids parce qu’ils ne sont pas obèses. Mais s’il restait un effet sur l’histologie, ce serait fantastique ».



REFERENCES :

1 Armstrong M.J, Gaunt P, Aithal GP et coll. Liraglutide is effective in the histological clearance of non-alcoholic steatohepatitis in a multicenter double-blinded randomized, placebo-controlled phase II trial. (Abstract G01). 50ème International Liver Congress, European Association for the Study of the Liver, Vienne, 22-26 avril 2015.

2 Wilkison W, Cheatham B, Walker S. Remogliflozin etabonate reduces insulin resistance and liver function enzymes: role for a treatment of NASH. (Abstract O047). 50ème International Liver Congress, European Association for the Study of the Liver, Vienne, 22-26 avril 2015.

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Sujet du message: ZOOM sur la stéatose non alcoolique, NASH  MessagePosté le: 19 Août 2016 - 15:37
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Stéatose hépatique non alcoolique: deux traitements médicamenteux prometteurs
Vincent Richeux le 7 avril 2015

Paris, France Face à une stéato-hépatite non alcoolique (NASH : nonalcoholic steatohepatitis), l'arsenal thérapeutique reste encore restreint et peu concluant. Actuellement à l'étude, deux médicaments pourraient changer la donne: l'acide obéticholique et le GFT505, avec « des résultats prometteurs » pour ce dernier, a indiqué le Dr Rodolphe Anty (CHU de Nice), lors d'une présentation aux Journées francophones d'hépatogastroentérologie et d'oncologie digestive (JFHOD) 2015 [1].



Mesures hygiéno-diététiques en première intention

« Actuellement, il n'y a pas de recommandations claires concernant la surveillance de cette maladie ». Lorsque la NASH est diagnostiquée après biopsie hépatique, « il convient d'initier une surveillance de la progression de la fibrose hépatique par élastométrie (FibroScan®) tous les deux ans, éventuellement tous les ans », suggère le Dr Anty.

Le meilleur traitement reste l'adoption de mesures hygiéno-diététiques, incluant la pratique d'une activité physique, afin de réduire la résistance à l'insuline et le risque cardiovasculaire, première cause de mortalité chez ces patients.

« Une perte de 8 à 10% du poids initial est souvent suffisante pour améliorer la fonction hépatique », souligne le médecin. « Encourager un patient à modifier ses habitudes est efficace dans 30 à 40% des cas, à condition d'assurer un accompagnement personnalisé et un suivi régulier. »

La metformine en prévention de l'hépatocarcinome

Si la stratégie n'est pas concluante, un traitement médicamenteux peut être envisagé. Mais « aucun de ceux actuellement sur le marché n'a pu démontrer une efficacité sur l'histologie du foie et/ou une parfaite tolérance au long cours », souligne le Dr Anty.

Selon lui, l'antidiabétique oral metformine (Glucophage® et génériques) peut être administré. « Même s’il ne fait pas régresser la fibrose et la NASH, il aurait l'avantage de réduire le risque de cancer du foie primitif ».

La vitamine E est recommandée dans cette indication par l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) pour ses propriétés antioxydantes. « Mais son innocuité à long terme n’est pas démontrée ».

L'EASL suggère aussi une utilisation de l'acide urso-désoxycholique, un acide biliaire « bien toléré ». Toutefois, son efficacité sur la fibrose et la NASH n’est pas avérée.

Acide obéticholique : efficace sur le foie mais des problèmes de tolérance

Parmi les deux nouvelles molécules à l'essai, l'acide obéticholique a été le premier à révéler une efficacité. Cet acide biliaire synthétique, a fait l'objet d'une évaluation clinique de phase II, récemment publiée [2].

L'essai a inclus 283 patients NASH sans cirrhose, âgés en moyenne de 52 ans. Ils ont été répartis en deux groupes, l'un recevant le traitement, à raison de 25 mg par jour, l'autre un placebo.

L'évaluation, qui prévoyait un traitement de 72 semaines, a été interrompue prématurément, après qu'une efficacité ait été observée dans le groupe sous acide obéticholique.

La stéatose s'est en effet améliorée chez 61% des patients sous traitement, contre 38% dans le groupe placebo. La fibrose a également été réduite pour respectivement 35% et 19% des patients.

En outre, l'acide obéticholique a permis une amélioration de la ballonisation des hépatocytes chez 46% des patients, contre 31% dans le groupe placebo.
Le traitement a toutefois l'inconvénient de provoquer un prurit (23% des patients) et des anomalies lipidiques avec une hausse du cholestérol LDL et une baisse du HDL.

« Cet effet sur le profil lipidique est d'autant plus insatisfaisant que le risque cardiovasculaire est élevé chez ces patients », remarque le Dr Anty. Il faudra attendre les résultats d’une étude de phase III pour se prononcer sur l'intérêt réel de la molécule.

GFT505: efficace sur la fibrose et le bilan hépatique, la tolérance en plus

Deuxième traitement à l'étude, le GFT505 (laboratoire Genfit) est un double agoniste des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) alpha et delta, impliqués dans le métabolisme des lipides.

Dans un essai international multicentrique de phase II, l'efficacité et la sécurité du GFT505 ont été évaluées chez 274 patients présentant une NASH. Trois bras ont été constitués pour administrer 80 mg de la molécule, 120 mg ou un placebo.

Les résultats, révélés fin mars dans un communiqué de presse de Genfit [3], montrent une réversion de la NASH, à un an, pour la dose de 120 mg, « sans aggravation de la fibrose ». Le profil lipidique et le bilan hépatique se sont également améliorés avec une baisse des transaminases et de la gamma-GT.

Par ailleurs, « le GFT505 s'est avéré sûr et a été bien toléré tout au long de l'essai », indique le laboratoire. Aucun événement cardiaque n'a été constaté. Les effets secondaires les plus fréquents étaient de type gastro-intestinal et de faible intensité.

L'efficacité de la molécule est dose-dépendante. « En plus du profil lipidique, c'est aussi l'insulino-résistance et l'inflammation qui sont améliorées. Dans le traitement de la NASH, c'est l'une des meilleures molécules en vue », estime le Dr Anty.

Ces résultats, qui devraient être prochainement publiés, vont permettre de passer à une étude de phase III, a annoncé Genfit.



REFERENCES :

1. Anty R, Les traitements médicamenteux de la NASH, JFHOD, 20 mars 2015.

2. Neuschwander-Tetri B, Loomba R, Sanyal A, Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial, The Lancet, Vol 385, n°9972, pp 956-965, 14 mars 2015.

3. Premiers résultats de l'étude Golden-505 dans la NASH, communiqué de presse de Genfit, 26 mars 2015.

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