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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 04:04
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Progrès dans le domaine de la thérapie génique pour l’éradication du VIH
Paula M. Cannon, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA


Dans le domaine de la thérapie génique, ce ne sont pas les pistes qui manquent pour essayer de trouver solutions thérapeutiques dans le domaine de l’infection par le VIH : ajouter quelque chose qui inhibe l’infection (RevM10 transdominant, Inhibiteur de fusion C46, Arn antisens anti-VIH), enlever quelque chose d’indispensable (viser le corécepteur CCR5), rajouter quelque chose qui pousse la cellule infectée au suicide (toxines, gènes suicides inductibles LTR-inductibles, endonucléase MazF)…
De nombreuses technologies sont également disponibles… reste à travailler.
L’un des domaines les plus avancé est certainement celui de la transformation des cellules souches hématopoïétiques avec des vecteurs lentiviraux. Deux essais, l’un terminé, l’autre en cours de recrutement, avec un vecteur lentiviral (COH) sont en cours chez des patients devant bénéficier d’un greffe médullaire pour un lymphome ; un essai en cours avec un autre vecteur lentiviral (Cal-1 Calimmune), FHCRC (Cal-1 MGMT) en voie de recrutement également chez des patients ayant un lymphome (LMNH ou LMH).
Dans un tout autre domaine, c’est le retour des « Zinc fingers » et du CCR5. L’essai SB-728-T, déjà présenté dans des CROI antérieures, consistait à faire une cytaphérèse, traiter les lymphocytes du patient avec des Zinc fingers délivrés par un vecteur (en général adénovirus) pour supprimer le CCR5, puis réinfusion des lymphocytes ainsi modifiés. Depuis, 5 essais du même type ont été réalisés, 3 sont terminés et deux encore en cours. La plupart du temps il s’agit de patients contrôlés ayant des CD4 élevés : globalement la tolérance est bonne, avec une augmentation du nombre de CD4 et de lymphocytes totaux ; les cellules CCR5 modifiés persistent à assez long terme. Le résultat le plus intéressant est que tous les sujets d’une cohorte de 9 personnes traitées selon ces modalités ont vu leur réservoir décroitre, jusqu’à 3 log pour 2 patients. Cette diminution du réservoir semble bien en rapport avec les cellules réinfusées. Par ailleurs 6/9 sujets se retrouvent, après l’arrêt des antirétroviraux, avec un profil d’Elite-contrôleur, dont deux patients avec une charge virale indétectable.
Un autre essai utilise la même technique mais modifiées en visant cette fois ci les cellules souches hématopoïétiques plutôt que les lymphoytes T ; cet essai est en cours de recrutement.
L’autre stratégie de thérapie génique peut être de maitriser le système immunitaire (NDR : un peu difficile de traduite « to harness the immune system). Quatre essais sont en cours de construction. Une solution peut être de modifier certains récepteurs (Scholler et al. SC Transl Med accrochez-vous !).
En résumé, la thérapie génique nous offre aujourd’hui
- la possibilité soit de rendre les cellules résistantes au VIH, soit de modifier le système immunitaire
- des effets à long terme, on pourrait imaginer un traitement en une seule fois.
- le potentiel de se combiner à des médicaments ou des vaccins
- des outils de thérapie génique qui deviennent plus précis
- la possibilité d’un passage à l’échelle avec une centralisation du traitement des cellules
- des exemples de succès dans le domaine du cancer
Mais il y a encore des domaines à améliorer : un meilleur conditionnement pour la prise de greffe, la possibilité de réaliser la thérapie in vivo (et ne plus être obligé de préléver/traiter/réinjecter).. et « y croire ! »

Le VIH chez les transgenres : mers connues et inconnues
Tonia C. Poteat, The Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA


Actuellement aux USA, 0,3% des américains s’identifient comme trans (700 000 personnes) mais dans certains pays ce chiffre peut dépasser plusieurs millions.
Aux USA, la prévalence du VIH chez les transgenres (H/F) est de l’ordre de 22%, les taux les plus importants étant retrouvés chez les transgenres H-->Femmes noires.
Au Lesotho, où la prévalence globale est proche de 30%, celui des transgenres H/F est de 60%...
(Baral et al. Lancet 2013 pour une revue épidémiologique mondiale)
Quelles sont les causes de cette très importante de la prévalence, souvent la sous-population la plus touchée dans la plupart des pays étudiés ?
- Les traitements hormonaux pourraient augmenter le risque d’acquisition du VIH, mais il n’y a pas de données patentes allant dans ce sens.
- Les estrogènes pourraient également interagir avec les antirétroviraux, et chez les H/F prenant des hormones et des ARV , il est fréquent que ces dernières augmentent les doses d’hormones, parfois d’un facteur 3 a 4, du fait de cet effet supposé… La question se pose de façon assez spécifique pour la PrEP et il est important que des études soient réalisées dans ce domaine. Mais en 2013, un an après la commercialisation de la PrEP, seulement 14% des femmes transgenres à San Francisco en avaient entendu parler, ce qui illustre la distance qui les sépare des systèmes de soins et de prévention…
La question de l’observance est également essentielle, car dans les études comme IpRex (PrEP par TDF/TFC dans plusieurs groupes à risque), l’observance des transgenre est la plus basse de l’ensemble des populations étudiées, et dans la sous-analyse les concernant, tous les transgenres qui se contaminent ont des taux de TDF indétectables… il y aurait des efforts éducatif particulièrement important à faire dans ce domaine.
Les transgenres ayant un néovagin après chirurgie pourraient être moins sensible au VIH, mais il n’y a pas d’études publiées dans ce domaine.
La question de la stigmatisation est également essentielle, puisqu’elle induit en général une majoration du risque d’exposition au VIH, et elle est particulièrement présente vis-à-vis des transgenres.
Dans une enquête concernant la santé auprès de 157 transgenres américaines infectées par le VIH, la 1ère préoccupation était la question de la discrimination et l’obtention de soins adaptés à leur genre, le traitement hormonal et ses effets secondaires, la santé mentale, le soin de soi (nutrition…) et en dernier, les ARV et leurs effets secondaires !
L’une des difficultés qui semble émerger et que les services de santé ont tendance à confondre besoin des HSH et des transgenres, alors que les transgenres H/F ne souhaitent pas être pris en charge comme des hommes.
En pratique, une population spécifique ayant des besoins spécifique, vulnérable, restant fortement stigmatisée et bien trop loin des systèmes de soins…

Essai de phase II de PrEP chez les HSH avec le maraviroc (HPTN069/ACTG 5305)
Roy GulickWeill Cornell Med Coll, New York, NY, USA


Trouver des alternatives à la PrEP par TDF/FTC est l’un des objectifs de cet essai HPTN069/ACTG A5305. L’hypothèse est qu’un régime de PrEP avec maraviroc (MVC) peut potentiellement être aussi efficace et bien ou mieux toléré que l’association TDF/FTC qui fait référence aujourd’hui. Dans cette étude, on ne s’intéresse théoriquement qu’à la tolérance. Il s’agit d’une étude randomisée contre placebo avec 4 bras : MVC, MVC + TDF, MVC + FTC, TDF/FTC. Chaque patient recevait donc trois comprimés une fois par jour. La dose de MVC était de 300 mg une fois par jour. Ont été randomisés 406 hommes, 30 ans de moyenne d’âge, 84% des patients ont complété l’étude, sans différence entre les 4 bras.
Il y a eu 67 effets secondaires de grade 3-4, sans différences entre les bras ; 22% des patients ont eu 115 épisodes d’IST pendant la période de suivi de l’étude.
Il n’y a pas de différences en terme d’effets secondaires, notamment rénaux et digestifs, entre les 4 bras.
Les concentrations de MVC ne sont pas différentes entre les trois bras qui en contiennent.
Bien que l’on ne soit pas supposé parler d’efficacité en phase II… Il y a eu 5 nouvelles infections VIH pendant l’étude, 4 sous MVC seul et une dans le bras MVC/TDF. Deux patients n’ont pas de médicament dosable dans le sang (à aucune visite !) et un patient à des concentration normale de MVC (les deux autres ont des taux faibles). Tous les virus isolés sont R5.
Sur ces bases, l’orateur pense qu’il faut maintenant aller vers des essais construits pour étudier l’efficacité.

Une sous-étude concernant l’activation T a été présentée dans la foulée par Ian McGowan ; le MVC ayant été décrit comme augmentant l’expression du CCR5 sur les cellules T du tube digestif, ce qui serait regrettable pour un médicament utilisé en prévention, cette sous-étude avait été spécialement prévue pour étudier ce phénomène potentiel … 60 patients ont eu de prélèvements de la marge anales à 4 reprises pendant l’étude et après l’arrêt du traitement, afin d’étudier le tissu immunologique.
Il n’y a avait pas de différence de l’activation entre les 4 bras, mais la monothérapie par MVC était associée à une moindre résistance de la muqueuse rectale à l’infection in vitro. Ceci pourrait être plus lié aux conditions de culture et au wash-out du MVC dans les conditions techniques utilisées, qplue ue lié à une moindre efficacité intrinsèque du MVC. A suivre sans les essais de phase III…

Le cabotegravir à libération prolongée protège les macaques de l’infection par voie intra-veineuse.
Chasity D.Andrews Aaron Diamond AIDS Rsr Cntr, New York, NY, USA

Dans les études antérieures chez les macaques, le cabotegravir à libération prolongée (CAB-LP) a montré son efficacité pour éviter l’infection par voie sexuelle. Cette étude s’intéresse à la voie intraveineuse, avec trois phases de « challenges » chez des macaques asiatiques.
Huit macaques ont été préalablement traités avec 50 mg/kg de CAB-LP répétés à S4, puis se sont vu administrer une inoculation intraveineuse qui infecte habituellement 100% des singes (et qui a infecté effectivement 100% des 5 témoins). Ces deux doses de CAB-LP protègent 7/8 singes. Dans une seconde phase avec une seule injection de CAB-LP, 8/8 singes sont protégés. Dans une troisième phase, les doses ont été diminuées (25 mg/kg à J0 et 50 mg/kg à S4) : 6/8 singes sont protégés, et les singes qui s’infectent dans ce cas ceux qui avaient les concentrations de CAB les plus faibles au moment de la perfusion du SIV. En résumé, pour 21 singes, il y a trois infections, deux fois avec des concentrations un peu basses et une fois avec des concentrations comparables aux singes qui ne s’infectent pas, soit 88% de niveau de protection, ce qui est un niveau de protection très élevé compte-tenu de la voie d’administration du virus. (NDR ; c’est un bonne preuve de concepts pour de futurs protocoles de recherche chez les usagers de drogue IV).

Eclair, un essai de phase IIa et de pharmacocinétique du CAP-LP chez les hommes non-infectés par le VIH
Martin MarkowitzAaron Diamond AIDS Rsr Cntr, New York, NY, USA


Cette étude a pour objectif d’estimer la tolérance du CAB-LP chez des personnes à faible risque d’infection par le VIH, dans un essai contre placebo. Dans un premier temps, phase orale (comme pour tous les produits à libération prolongée), puis phase injectable avec 3 injections (une injection toutes les 12 semaines).
Un peu moins de 130 patients ont été randomisés dans le groupe CAB, et 82% sont allés jusqu’au bout de la phase d’injections (plusieurs arrêt lors de la phase orale).
Les effets secondaires ne sont pas différents avec le placébo dans la partie phase orale. Dans la phase injectable, il n’y pas de doute que la douleur et le prurit au site d’injection (et sa durée) ainsi que la fièvre sont plus fréquents dans le bras CAB que dans le bras placébo (injection de sérum salé). Il n’y a pas eu d’arrêts liés à une intolérance au site d’injection.
Les concentrations sanguines résiduelles observées sont plutôt plus faibles que celles qui étaient prévus par les modèles, avec dans 15 à 31% des cas des concentrations inférieures à ce que l’on attend pour une protection efficace.
Il y a eu deux séroconversions, une dans chaque bras. Chez le patient qui recevait du CAB, les concentrations mesurées de CAB étaient très faibles juste avant la primo-infection.
La question a été posée aux patients de savoir s’ils préféraient la phase orale ou injectable, et c’est la phase injectable qui est plébiscitée.
Les concentrations basses observées et les deux échecs font que le prochain essai se fera avec des intervalles de 8 semaines et non de 12.

L’administration préventive de FTC/TAF protège les macaques après inoculation de SIV par voie rectale
Gerardo Garcia-LermaCDC, Atlanta, GA, USA; 2Gilead Scis, Inc, Foster City, CA, USA


Puisque l’on sait aujourd’hui que la PrEP avec le truvada™ est efficace, il est important de regarder si l’on obtient les mêmes résultats avec le TAF/FTC (NDR sarcastique : notamment du fait que le truvada va rentrer dans le domaine public et être généricable…).
L’étude a été réalisée en deux phases, l’une de pure pharmacocinétique avec trois doses différentes, et une seconde avec un modèle d’infectivité. En intracellulaire, les concentrations obtenues sont 4 fois supérieures aux concentrations obtenues habituellement avec le TDF, avec une très longue durée de concentration sérique élevée, surtout avec la dose la plus élevée de 4.5 mg/kg.
Les singes ont été inoculés de façon hebdomadaire par voie rectale, avec la méthodologie de ce qui avait été fait pour le TDF/FTC. La totalité des singes est protégé par le TAF/FTC, alors que tous les singes contrôles qui ne reçoivent pas de prévention finissent par s’infecter au cours des 24 semaines de l’étude.
Les concentrations de TFV dans la muqueuse rectale sont moins importantes avec le TAF dans cette étude qu’avec le TDF dans les études antérieures, mais la protection reste complète.

Acceptabilité et tolérance du gel rectal de tenofovir 1% : étude MTN-017
Ross CranstonUniv of Pittsburgh Sch of Med, Pittsburgh, PA, USA

Dans les 1ère études avec le gel de TDF conçu pour la voie vaginale, la tolérance rectale n’était pas bien bonne avec de nombreux arrêts précoces d’utilisation ; cela a été mis sur le compte de l’osmolarité trop élevée, et une autre formulation avec une osmolarité différente a été utilisée dans l’étude MTN-017, avec trois bras comparatifs : Gel rectal tous les jours, gel 12h avant et 12h après un rapport anal réceptif, et un bras comparatif de FTC/TDF quotidien. Les deux critères de jugement était la tolérance et l’acceptabilité, et à titre secondaire la pharmacologie. L’observance a également été particulièrement surveillée (avec notamment l’envoi d’un SMS quotidien !).
Près de 200 patients ont été randomisés et 187 étaient évaluables. Il n’y a pas de différences d’effets secondaires dans les trois bras. L’acceptabilité du gel rectal est moins bonne que celle du traitement oral, notamment pour la version administrée sur une base quotidienne. Globalement l’observance a été assez bonne (NDR : mais le critère d’observance dans le bras « à la demande » et l’auto-évaluation, dont on sait qu’elle est très peu fiable…).
En conclusion, on peut dire que la tolérance de cette formulation rectale du gel de ténofovir est bonne, mais que l’utilisation journalière pose problème par rapport au traitement oral ou à l’utilisation « à la demande ».

Un essai de phase III d’anneaux vaginaux de dapivirine pour la prévention du VIH-1 chez les femmes
Jared M. Baeten for the MTN-020/ASPIRE Study Team, Univ of Washington, Seattle, WA, USA


Aspire (A Study to Prevent Infection with a Ring for Extended use, il fallait le trouver !) étudie l’efficacité et la tolérance d’un anneau mensuel de dapivirine dans 4 pays d’Afrique australe et de l’Est. Il s’agit d’un important essai de prévention, avec 4280 personnes/années de suivi. L’observance était mesurée par les taux plasmatiques et par la mesure des taux de dapivirine dans les anneaux récupérés (plus l’anneau a été longtemps en place, moins les taux mesuré de dapivirine dans l’anneau sont importants).
Résultats : comparé au placebo, la dapivirine permet de réduire le risque d’acquisition du VIH de 27%. Lorsque l’on exclue les deux sites où l’observance et le suivi étaient mauvais, la protection monte à 37%.
Chez les femmes de plus de 25 ans, la protection est de 65% contre 10% chez les moins de 21 ans…Chez les femmes de plus de 21 ans, la protection est de 56%. Toutes ces variations corrélées à l’âge se retrouvent pour la variable observance.
Cet essai a été publié dans le New England Journal Of Medicine du 24 février

Tolérance et efficacité d’un anneau vaginal de dapivirine pour la prévention du VIH chez les femmes africaines
Annalene Nelfor the IPM 027/Ring Study Research Center Teams, Intl Partnership for Microbicides, Paarl, South Africa


L’étude Ring-IPM 027 et un essai multicentrique randomisé contre placebo de l’efficacité et de la tolérance d’anneaux mensuels de dapivirine chez 2 000 femmes avec une randomisation 2:1, en Afrique du Sud et Ouganda. L’âge moyen est de 26 ans, 89% sont célibataires et 91% avaient au moins un enfant, 96% rapportent des rapport sexuels au cours des trois derniers mois avant la visite ; 761 femmes ont réalisés la totalité des deux ans de l’étude
Après la radomisation, ont été observées 5.9 % de séroconversions dans le bras dapivirine et 8.6% dans le bras placebo, soit une protection de 31%. L’âge a une influence importante : 15% de protection seulement chez les femmes de moins de 21 ans et 37% chez celles de plus de 21 ans. Dans le groupe placebo, l’incidence est très élevée, avec près de 10 pour cent personnes années, ce qui signifie que si l’on ne fait rien! Il y a une corrélation entre les dosages résiduels dans les anneaux et le niveau de protection, allant dans le sens d’une corrélation entre l’usage de l’anneau et la protection.
La tolérance est globalement bonne, sans augmentation de la résistance virale chez les femmes qui s’infectent alors qu’elles étaient dans le bras dapivirine (la dapivirine est un Inhibiteur non-analogue nucléosidique de la transcriptase).

NDR : concernant ces deux études sur les anneaux de dapivirine, on peut assez facilement comparer ces résultats à ceux de l’étude IprEX (TDF/FTC oral chez les MSM), qui retrouvait le même type de différence concernant l’âge, et dans laquelle la partie en ouvert, une fois l’efficacité initiale démontré, avait montré une bien meilleure observance. Même si l’on est un peu déçu par le résultat global, c’est la première fois que l’on propose aux femmes une méthode assez simple et discrète de se protéger du VIH. Les essais ultérieurs, sans placébo, seront particulièrement intéressants à suivre.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 04:26
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Le déclin de la fonction rénale est associé à de plus fortes concentrations de TDF/FTC chez les patients utilisateurs de PrEP
Monica Gandhi Univ of California San Francisco, San Francisco, CA, USA


Dans le cadre de la phase en ouvert de l’étude iPrEx, 1 225 HSHS ont été suivis, et on montre une corrélation entre la concentration de TDF dans les cheveux et le déclin de la fonction rénale. Les facteurs de risque d’avoir une clearance <70> 4x/sem > 2x/sem). Il y a également une corrélation à l’âge. Les recommandations actuelles sont de surveiller la clearance tous les 6 mois : on pourrait faire moins chez les sujets jeunes, chez ceux qui ont une clearance > 90 au départ, et par contre contrôler plus souvent en cas de facteur de risque d’altération de la fonction rénale.

Evolution de la fonction rénale associée à la PrEP par TDF/FTC dans le projet Demo
Albert Y. Liu San Francisco Dept of PH, San Francisco, CA, USA

Dans le projet DEMO est un programme de PrEP chez les HSH et les transgenres à san Francisco. Chez les aptients sous PrEP, 2.4% des personnes avaient une chute de Clearance > à 10% sur un an. Il y a une corrélation entre altération de la fonction rénale et FR de base (clearance <90> 4 fois par semaines.




Incidence rare de la dysfonction tubulaire proximale avec les traitements préventifs à base de ténofovir
Kenneth K. Mugwanya Univ of Washington, Seattle, WA, USA


Dans l’étude Partners PrEP (PrEP versus placebo dans des couples sérodifférents en Afrique), l’atteinte de la fonction tubulaire proximale a été surveillée : la seule anomalie mise en évidence est la présence d’une protéinurie tubulaire modérée maisplus fréquente chez les patients sous PrEP par rapport au placebo. Il n’y a par contre pas de différence sur la mesure de la fonction rénale. La tubulopathie au sens strict est rare (<2% et similaire au groupe placebo), et il n’y a pas de corrélations entre fonction tubulaire et fonction rénale.

NDR : ces trois communications montrent que l’incidence de l’altération de la fonction rénale dans le cadre de la PrEP est très modérée, et qu’il faut essentiellement être vigilant chez les personnes à fonction rénale préalablement altérée ou plus âgées



Les données d’IST recoltées chez les utilisateurs de PrEP incitent à proposer un changement des recommandations des CDC.
Sarit A. Golub Hunter Coll and the Grad Cntr, City Univ of New York, New York, NY, USA


Dans le cadre actuel de la prescription de la PreP, les CDC recommandent de surveiller les IST sur une base semestrielle et sur les signes cliniques. Dans le cadre du protocole SPARK (PrEP chez les HSH à New York) , 21% des patients avait une IST avant la prescription de PrEP, 11 à 21% étaient positifs pour une IST a tous les points de surveillance et la plupart des IST étaient asymptomatiques, avec beaucoup d’infections rectales. Un dépistage tous les 6 mois guidé par les symptômes aurait loupé la majorité de ces infections.



Le dépistage des IST trimestriel optimise la détection des IST chez les utilisateurs PrEP dans le projet Demo
Stephanie Cohen San Francisco Dept of PH, San Francisco, CA, USA

Le DEMO-Project comprend un peu plus de 500 patients suivis dans un projet PreP de 48 semaines. L’objectif de l’étude est d’estimer le retard au traitement si on dépiste tous les 6 mois au lieu de tous les trois mois.
En pratique, le traitement aurait était retardé dans 35% des cas si on avait fait un screening tous les 6 mois plutôt que tous les trois mois, et 3 à 4 partenaires auraient été inutilement exposés, compte tenu des données d’exposition et d’activité sexuelle dans l’étude (NDR : ce calcul de « cas évités est un peu foireux, car si les patients se recontaminent avec le premier partenaire post-traitement, on aura rien évité du tout…

NDR : Le problème comme l’a souligné un participant, est que plus on dépiste les IST et plus on en trouve, on ne sait donc pas exactement s’il faut chaque fois traiter « large spectre » et quel est le bon rythme de dépistage… Concernant l’hépatite C, l’incidence ne paraît pas très importante et ne justifie probablement, à la base, pas plus qu’un dépistage annuel.
Un médecin de la clinique l’Actuel a souligné la difficulté de suivi des patients sous PrEP à Montréal, qui sont passés en quelques mois de 100 à 700 après l’accès au remboursement, et qu’il est difficile « d’absorber » un tel nombre de patients dans les structures actuelles, en continuant à bien faire son travail pour la PrEP d'un côté et pour les patients infectés par le VIH de l'autre... (d’où l’importance de réfléchir sur les modèles de consultation PrEP que nous mettons en place en France, et à des circuits courts pour le dépistage et le traitement des IST).



L’option B+ : une pierre de marque dans l’accès au traitement universel
Andreas Jahn, Ministry of Health, Lilongwe, Malawi

La population du Malawi a beaucoup augmenté au cours des dernières années, passant de 4 millions en 1960 à 17 millions aujourd’hui et actuellement la séroprévalence globale est de l’ordre de 10%.
Les infrastructures de ce petit pays sont peu nombreuses (1 000, soit une pour 17 000 personnes), dont 30% n’ont ni eau ni savon, et 40% pas d’électricité. Il y a 397 médecins au Malawi (environ un pour 50 000 personnes), et environ 8 700 soignants au service des patients ; 8% du PIB serait nécessaire pour traiter l’ensemble de la population VIH+ qui en a besoin.
Afin d’améliorer l’accès au traitement, l’état s’est impliqué de façon importante avec un objectif de simplification des procédures. Le guide de la prise en charge du VIH tient en 85 pages (NDR : une pierre dans le jardin des recommandation d’expert françaises, chaque année fois peu plus longues). Les infirmières initient les traitement antiviraux depuis 2005. Les visites de supervision sur l’ensemble des sites ARV ont lieu tous les 4 mois, ce qui est indispensable car elle mettent parfois en évidence des manques majeurs sur certains sites, qui auraient amené à des catastrophes en l’absence de supervision. Ces visites quadrimestrielles de supervision servent aussi à évaluer et adapter les stocks d’ARV, avec un système informatisé et une hotline permettant d’éviter les ruptures de stocks ; 90% des dépenses sont couvertes par le Fonds Mondial, et le PEPFAR fourni un appui technique conséquent.
L’option B+ a fait que le nombre de site délivrant des ARV a quasiment doublé en 6 mois, du fait de la nécessité d’amener les traitements à tous les sites de prise en charge des femmes enceintes (qui sont nombreux…). Aujourd’hui plus de 50% des femmes prises en charges dans les programmes sont déjà sous ART avant la grossesse. Le nombre de femmes qui commencent leur traitement au moment de l’accouchement n’est pas négligeable et bouge très peu au cours des dernières années. Dans le cadre de l’option B+, il persiste un nombre important de perdues de vue au cours des 6 premiers mois, qui ne s’est pas amélioré au cours des 4 dernières années. Il y a une variabilité importante d’un site à l’autre en terme de perdus de vue, et cela semble être en grande partie lié au fait que les transferts ne sont pas bien mentionnés, et qu’un certain nombre de visites qui ont été réalisées ne sont pas enregistrées.
La question de la qualité du dépistage est également un élément important, et le ministère de la santé du Malawi essai de mettre en place un contrôle systématique de toutes les sérologies. Dans des sites très actifs, et notamment anténataux, où le temps manque pour un travail de qualité, il peut y avoir des faux négatifs (pour des raisons techniques ou de primo-infections) ou faux positifs (4,6% des sérums envoyés au système de contrôle pour confirmer la positivité sont en fait négatifs). La mortalité liée au Sida a beaucoup baissé au cours des dernières années, mais en parallèle le nombre de décès d’enfant de moins de 5 ans à augmenté… il y a donc du boulot partout, pas seulement dans le domaine du VIH !…
Le Malawi débutera la stratégie Test & Treat de l’OMS en avril 2016 avec la combinaison TFD/3TC/EFV, ce qui devrait permettre de simplifier les recommandations et faire passer le guide de prise en charge de 80 à 50 pages !!

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 04:32
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Absent mais actif : où sont les hommes ?
Helen Ayles, London Sch of Hygiene & Trop Med, London, UK


L’atteinte des objectifs 90/90/90 ne sera possible que si personne n’est laissé en arrière, en particulier les hommes. Les hommes sont souvent stigmatisés dans les programmes de lutte contre le VIH, volontairement ou pas. Le dépistage est un élément essentiel, et les hommes sont beaucoup moins bien dépistés dans la plupart des pays à forte prévalence. Dans une étude populationnelle menée en Zambie et en Afrique du Sud, la proportion d’homme ne sachant pas qu’ils sont infectés par le VIH est beaucoup plus importante que celle des femmes ignorant leur séropositivité.
Quels sont les moyens à notre disposition pour essayer de joindre les hommes et les intégrer dans le soin ? Dans les enquêtes menées en Zambie, les hommes interrogés répondent que le VIH n’est pas leur préoccupation de santé privilégiée, et qu’ils ne souhaitent pas venir dans les sites de prise en charge, trop dominés par les femmes ! La campagne ambulatoire zambienne « SEARCH » essai de toucher l’ensemble d’une population en terme de santé globale, et la simple mise en place d’une tente spécifiquement dédié aux hommes à bien amélioré la fréquentation et le nombre de tests réalisés chez eux.
Le conseil des couples améliore également le nombre de dépistage chez les hommes mais pose pas mal de challenges (certains hommes se sont fait une profession de l’accompagnement de femmes qui ont besoin d’amener leur « partenaire » à la consultation !). L’autotest est également une façon de mieux dépister, avec une bonne acceptabilité dans les groupes d’hommes les plus jeunes, qui sont habituellement les plus difficiles à dépister. A Khayelitsha dans la région du Cap, pionnière dans le domaine des méthodes de suivi alternatives, les hommes préfèrent à 99% un site uniquement pour les hommes, et 96% demandent des horaires d’ouverture élargis.
Dans les études s’intéressant au timing de mise sous traitement et au maintien dans le soins, les résultats sont divergents, certaines études ne montrant pas de différences entre hommes et femmes, mais d’autres montrent des différences significatives, avec notamment des mortalités plus élevées et des taux de perdus de vue plus important..
En résumé, à tous les stades de la cascade, les hommes font moins bien que les femmes, et il paraît important de mettre en place des services correspondant aux souhaits et aux demandes des hommes.

Antiretroviral Therapy for Life: Understanding and Improving Retention
Elvin H. Geng, Univ of California San Francisco, San Francisco, CA, USA

NDR : Elvin Geng nous a fait un beau cours de santé publique adapté à la question des perdus de vue, et je vous conseille fortement la fréquentation du webcast (30 minutes). En effet, les schémas présentés sont difficiles à traduire en texte.
La question de la rétention dans les soins est cruciale pour la qualité des programmes de santé publique, or les facteurs influençant la rétention sont extrêmement nombreux et variables, d’un endroit à l’autre et d’un individu à l’autre. L’idée de cette présentation est de montrer qu’un programme spécifique adaptée à la personne sera plus efficace qu’un programme global de type « Taille Unique » pour tous.
Une revue extensive de la question des perdus de vue dans les pays à ressources limitées a été réalisée récemment (Fox et al. JAIDS 2015). Le phénomène de perdu de vue montre qu’il existe des « entrées-sorties » du système de soin, que nous ne sommes pas à un phénomène de type continu. On identifie des obstacles structurels, psychologiques et cliniques qui sont nombreux. La question du transport pour venir sur le site de prise en charge reste majeure. Beaucoup de perdus de vue sont en fait des transferts, souvent plus de la moitié de ceux qui sont recensés dans les sites, quel que soit le pays (données de la cohorte IdEA).
Quelles solutions ? En premier, identifier les interventions les mois couteuses mais qui s’adressent à plusieurs obstacles (large spectre, exemple, envoi automatisé de SMS) ; ensuite identifier les méthodes plus couteuses et nécessitant plus d’investissement mais dont la généralisation n’est pas utile (ciblée, par exemple visite à domicile en cas de manque d’une visite) ; enfin voir comment combiner les deus stratégies « large spectre » et « ciblé » pour définir une stratégie globale.
L’idée est d’aller vers une « stratégie de santé publique individuelle » en se basant sur le retour des patients eux-mêmes (c’est ceux qui ont été perdus de vue à un moment qui peuvent le mieux expliquer pourquoi), en ciblant les patients ayant le plus de besoin pour les interventions les plus lourdes (et du coup en s’occupant moins de ceux qui vont bien, qui peuvent bénéficier de stratégies plus légères).
Du point de vue stratégique, on peut soit imaginer dans un premier temps une intervention « bas niveau », puis repérer les patients qui sont plus facilement perdus de vue et intensifier pour eux ; l’autre solution est d’avoir une stratégie « haut niveau » au départ, de repérer les patients qui n’en ont pas vraiment besoin et réduire secondaire le niveau d’intervention.

Innovations dans la thérapie antirétrovirale
Anna Grimsrud, IAS, Cape Town, South Africa

Quatre sujets vont être abordés : les soins différenciés, des exemples d’innovations dans le domaine de la délivrance des ARV, aller plus loin que les patients stable et faire mieux que de prendre en compte le seul VIH… et voir ce qui va se passer dans les années à venir.
Les soins différenciés sont une façon d’adapter le système de soins aux besoins individuels et évolutifs des patients. Au début de l’histoire de l’accessibilité des antiviraux dans les pays africains, les systèmes proposaient des visites fréquentes avec les médecins, dans des sites centralisés ; nous avons évolué depuis vers des prises en charge infirmières, des visites moins fréquentes, de la décentralisation, des prises en charges communautaire…
Des exemples : donner les ARV plus facilement (sans passage par un soignant) et pour une durée plus longue ; proposer des groupes d’auto-support : là où la méthode a été initiée, près de 40 000 patients au Cap sont suivis actuellement dans les clubs d’observance, et la file active a ainsi pu doubler pour un coût global de prise en charge inchangé, et le modèle s’est répandu en Afrique du Sud, avec près de 100 000 patients suivis dans ce cadre, qui s’étend maintenant à d’autres pathologie comme le diabète ou l’HTA. Dans les townships sud-africains, des entreprises de cyclistes ont vu le jour pour que les patients n’aient pas à se déplacer au centre de prise en charge mais se voient leurs traitements délivrés à domicile. Des pharmacies communautaires se mettent en place, ainsi que des groupes qui s’organisent pour qu’une seule personne aille à la pharmacie et fasse la distribution ; ce système a vu le jour au Mozambique et s’étend à la sous-région. Les systèmes les plus décentralisés proposent suivi et délivrance délocalisées. Le modèle Ougandais Taso s’appui sur des points communautaires de distribution (20 000 patients et 800 sites) puis un niveau encore plus élevé de décentralisation avec un groupe communautaire qui délègue une personne pour aller au site de distribution.
Il est probable que l’acte minimal pour améliorer les services est de séparer le renouvellement des ARV des consultations cliniques, et voir comment cette différentiation peut aider ceux qui sont le plus en difficulté.
Lors du congrès mondial de Durban en juillet 2016, l’IAS lancera une campagne destinée aux ministères de la santé des pays concernés pour essayer de mettre place des systèmes de soins adaptés au mieux aux besoins des patients et aux ressources des pays, tout en essayant également d’aller vers des stratégies de santé inclusives, en faisant du VIH « une pathologie parmi d’autres » au sein de ces essais de décentralisation et de facilitation de l’accès aux soins.

RDV à Durban !

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CROI 2016: Le café diminuerait davantage le risque de mortalité chez les patients co-infectés VIH-VHC

De nombreuses études menées en population générale tendent déjà à le prouver : l’apport quotidien de café avec ou sans caféine réduirait la mortalité de 10%. Chez les patients co-infectés par le VIH et l’hépatite C, les études précédentes ont démontré les bienfaits d’une consommation élevée de café sur la réduction du risque d’insulino-résistance et du taux d’enzymes hépatiques. Mais qu’en est-il de la mortalité ?
Au sein de la cohorte prospective française ANRS CO13 HEPAVIH (patients co-infectés VIH-VHC), 1 035 patients ont bénéficié d’un suivi annuel pendant 5 ans. Parmi eux, 77 sont décédés. Les chercheurs ont rapporté les causes de ces décès et ont ensuite utilisé le modèle de risques proportionnels de Cox pour évaluer l’effet de la consommation de café sur la mortalité.
La majorité des décès survenus sont liés à l’hépatite C (43%), puis viennent les cancers (12%) et le sida (10%). A l’inclusion, 26.3% de ces patients affirmaient consommer plus de 3 tasses de café par jour.
A l’aide de leur modèle de prédiction des risques de mortalité, les chercheurs estiment que le café serait associé à une réduction de 50% des risques de mortalité.
Cette étude indique un effet protecteur possible de la consommation de café élevée sur la mortalité chez les patients co-infectés VIH-VHC . Comme cet effet peut être explique par des composés de café ayant des propriétés anti-inflammatoires et antifibrosantes, ces résultats nécessitent d’être complétés au plan physiologique par des études sur les bénéfices d’extraits de café et sur l’apport alimentaire d'autres composés anti-inflammatoires dans cette population.

Protective Effect of Coffee Intake on Mortality of French HIV-HCV-Infected Patients
Patrizia Carrieri1; Camelia Protopopescu1; Philippe Sogni2; Linda Wittkop3; David Zucman4; François Dabis5;Bruno Spire6; Dominique Salmon-Ceron2; for the the ANRS HEPAVIH CO13 study group
1INSERM, Marseille, France;2INSERM-APHP, Hosp Cochin, Paris, France;3CHU de Bordeaux, Bordeaux, France;4Hosp Foch, Suresnes, France;5INSERM U897, ISPED, Univ de Bordeaux, Bordeaux, France;6INSERM UMR 912, Marseille, France

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 04:55
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Le vivre ensemble entre l’association Sofosbuvir/Velpatasvir et les ARVs boostés : pas si compliqué !
Par Rodolphe GARRAFFO
D'après Mogalian E et al., abstr. 100


L’association SOF/VEL, antiviraux à action directe sur le VHC, en cours de développement est donné en dose unique journalière et comme les traitements similaires elle doit s’essayer en présence d’ARVs et, si possible ‘’boostés’’ (RTV ou COBI), ce fut le cas dans ce travail. Les traitement d’ARVs co-administrés ont été : EVG/COBI/FTC/TDF, FTC/TDF+DRV/r, FTC/TDF+ATV/r, FTC/TDF+LPV/r et EVG/COBI/FTC/TAF. Toutes ces molécules ont en effet un lien plus ou moins significatifs ave les CYPs et/ou les transporteurs membranaires, s’exposant ainsi à de possibles interactions par divers mécanismes. La tolérance des diverses associations a été bonne avec peu d’effets secondaires et, lorsqu’ils existaient, ils étaient de grade 1. Les résultats montrent une augmentation de l’AUC de SOF (37 %) avec EVG/COBI/FTC/TAF et sa diminution (~30 %) avec FTC/TDF+DRV/r ou LPV/r. Son métabolite actif, le GS-331007 voit son AUC s’accroitre de 48 % avec EVG/COBI/FTC/TAF. L’ AUC du VEL augmente de 58 % avec EVG/COBI/FTC/TAF, et de 142 % avec FTC/TDF+ATV/r. Rien de significatif pour SOF et VEL dans les autres cas. De même, SOF/VEL ne modifient pas la pharmacocinétique des ARVs. Comme cela était prévisible, l’exposition au TFV a augmenté (~40 %) en présence de SOF/VEL lorsque le TDF était donné mais pas avec le TAF. Enfin la plus forte augmentation de la Crés du VEL est apparue dans la combinaison d’ARV contenant ATVr et TDF. Cependant les données d’excellente tolérance de SOF/VEL laissent prévoir que l’éventuelle augmentation à leur exposition sera probablement sans conséquence clinique. Une combinaison faite pour le mariage !


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CROI 2016 - PrEP : les tests de diagnostic rapide du VIH pas assez efficaces

L’essai ANRS Ipergay a montré que la PrEP (prophylaxie pré-exposition) se montre être efficace chez les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes, très exposés par leurs pratiques sexuelles au risque d'infection par le VIH. La prise de ce traitement antirétroviral préventif nécessite un suivi régulier avec des tests de dépistage du VIH. Alors que durant l’essai ANRS IPERGAY les tests de dépistage étaient réalisés à l’aide de tests de 4ème génération, détectant l’antigène p24 et les anticorps anti-VIH associés dans certains cas à la détection d‘ARN-1, les chercheurs ont regardé si le test de dépistage rapide du VIH permet d’obtenir les mêmes résultats.
L’analyse a porté sur 28 sérums de volontaires diagnostiqués séropositifs durant l’essai ANRS IPERGAY. Trois types de tests ont été effectués : la mesure de la charge virale plasmatique, un test Western Blot permettant de classer les volontaires en trois catégories (en infection chronique si le nombre d’anticorps (Ac) est supérieur à 7 ; avec une infection récente si le nombre d’Ac est compris entre 1 et 7 et en phase aigüe si aucun Ac n’est détecté) et enfin un test de dépistage rapide (anticorps).
Les chercheurs constatent que les tests de dépistage rapide pour le VIH sont positifs pour 15 volontaires (54%) contre 26 (93%) avec le test de 4ème génération. La sensibilité des tests de dépistage rapide est de 100% lorsque l’infection est chronique, 78% pour une infection récente et seulement 15% pour une infection aigüe. Sur les 12 volontaires testés positifs avec le test de 4è génération mais négatifs avec le test de dépistage rapide, 8 ont été testés une nouvelle fois lors du suivi (5 jours après en moyenne) et 4 se sont révélés positifs avec le test de dépistage rapide.
Les résultats montrent que les tests de dépistage rapide ne sont pas assez efficaces pour déceler une infection aigüe du VIH. Afin d’éviter toute erreur de diagnostic en phase aigüe de l’infection, les tests de 4ème génération apparaissent être les tests les plus efficaces et ceux à utiliser là où sera mise en place la PrEP.

Usefulness of Rapid Tests for HIV Diagnosis in the ANRS IPERGAY PrEP Trial
Constance Delaugerre1; Isabelle Charreau2; Nadia Mahjoub3; Eric Cua4; Armelle Pasquet5; Nolween Hall6; Marie Laure Chaix7; Guillemette Antoni8; Jean-Michel Molina3; for the IPERGAY Study Group
1Hosp Saint Louis et Univ Paris Diderot, Paris, France;2INSERM SC10-US19, Villejuif, France;3Hosp Saint-Louis, Paris, France;4Hosp de l'Archet, Paris, France;5DRON Hosp, Tourcoing, France;6CISIH, Nantes, France;7INSERM U941, Univ Paris Diderot, Paris, France;8INSERM SC10-US019, Villejuif, France

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 13:14
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CROI 2016 : Un traitement antirétroviral précoce diminue la charge virale séminale

L’essai ANRS 147 OPTIPRIM est un essai randomisé multicentrique, évaluant chez des patients en primo-infection VIH-1 l’impact sur les réservoirs d’un traitement antirétroviral. Dans une sous-étude, les chercheurs se sont intéressés pour la première fois au réservoir viral VIH dans le sperme chez des patients en primo-infection.
21 patients ont été inclus dans cette sous-étude. Des prélèvements de sang et de liquide séminal ont été effectués à l’inclusion et à 24 mois afin de mesurer, d’une part, l’ARN–VIH dans le sperme et dans le sang (pour mesurer la charge virale dans ces deux compartiments) et, d’autre part, l’ADN-VIH dans le sperme et dans le sang, qui renseigne sur la taille du réservoir viral. Des mesures d’IP-10 et d’IL-6, marqueurs d’activation immunitaire et d’inflammation du VIH, ont également été faites.
Grâce à ces données, les chercheurs montrent tout d’abord pour la première fois que le réservoir viral s’établit de façon asynchrone dans le sperme et dans le sang. En effet, les chercheurs constatent que le nombre de cellules réservoirs du sang diminue après la phase aigüe de la primo-infection, très probablement grâce à la réponse immunitaire, alors qu’au contraire ce nombre augmente dans le sperme après la phase aiguë.
Par ailleurs, après deux ans d’un traitement antirétroviral pris très précocement en primo-infection, les chercheurs constatent une diminution importante de la quantité d’ARN-VIH dans le sang et le sperme, toutes deux inférieures au seuil de détection. Les mêmes observations sont faites pour les quantités d’ADN viral. La quantité d’IP-10 dans le plasma a également diminué, ce qui montre une diminution de l’inflammation, contrairement à l’IL-6 qui reste inchangé.
Cette étude met donc également en évidence pour la première fois qu’un traitement antirétroviral prescrit de façon précoce en primo-infection permet de purger le réservoir VIH dans le sperme en diminuant massivement le nombre de cellules infectées dans ce compartiment. Ces résultats renforcent l’idée qu’un traitement antirétroviral prescrit le plus tôt possible apporte un bénéfice individuel en diminuant le taux de virus et l’inflammation, et un bénéfice pour les partenaires en limitant le risque de transmission du virus.

Impact of cART & Systemic inflammation on Semen HIV-1 Reservoir in Primary Infection
Antoine Chéret1; Julia Heitzmann2; Adeline Mélard3; Christine Durier2; Ludivine David3; Michaella Muller-Trutwin4; Jean-Marie Chennebault5; Camille Lécuroux6; Christine Rouzioux3; Laurence Meyer7; for the ANRS 147 OPTIPRIM Team
1Le Kremlin-Bicêtre Hosp, AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre, France;2INSERM SC10-US19, Villejuif, France;3Hosp Necker Enfants Malades, Paris, France;4Inst Pasteur, Paris, France;5Angers Hosp, Angers, France;6INSERM U802, Le Kremlin-Bicêtre, France;7INSERM, CESP U1018, Le Kremlin-Bicêtre, France

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CROI 2016 : Nouveautés thérapeutiques

Combinectine : L’association de 3 inhibiteurs d’entrée du VIH -1

L'association de deux Adnectines anti-CD4 et anti-gp41 à un peptide inhibiteur de fusion constitue la Combinectine (BMS-986197), médicament original par son mode d’action et ses propriétés pharmacologiques. En effet, cet inhibiteur d’entrée a une longue durée d’action et ses composants bloquent l’entré du VIH dans les cellules de façon synergique. De plus, il montre une puissance élevée même quand la fixation sur ses récepteurs cibles est faible. Son efficacité anti-VIH est dose dépendante et sa barrière génétique paraît élevée. La dose la plus élevée utilisée chez l’animal montre une efficacité au moins égale à celle d’une HAART. Enfin, il est auto-administrable par injection sous cutanée. 
La combinaison de plusieurs inhibiteurs en une seule molécule favorise l’efficacité et réduit le risque de résistance de manière significative ? La longue demi-vie d’élimination oriente le choix posologique pour les essais thérapeutique vers l’administration d’une dose efficace au rythme d’une fois par semaine, par voie sous-cutanée…Wait and see !





— Krystal M. Abstract 97.

MK 8591 : Un nouvel analogue nucléosidique actif par voie orale et parentérale avec une longue durée d’action

Une fois n’est pas coutume, le MK 8591 est un analogue de l’adénosine qui n’est pas obligatoirement terminateur de chaîne, inhibe la transcriptase inverse en prévenant la translocation et possède une activité antirétrovirale puissante qui couvre les VIH1 et 2 ainsi que les souches MDR. Sa persistance intracellulaire et son activité antivirale sont élevées, tant in vitro qu’in vivo avec une demi-vie de l’ordre de 50 h (rhésus macaques). Son métabolite actif triphosphate (MK-8591-TP), reste également longtemps présent dans les PBMCs et les macrophages humain ce qui laisse supposer une utilisation prophylactique potentiellement intéressante. Là encore, c’est l’administration en 1 fois par semaine qui se profile, soutenu par les premières études chez l’homme. C’est ainsi qu’une dose orale unique assure la persistance de concentrations efficace pendant 7 jours et la forme injectable (données chez l'animal) laisse prévoir 6 mois d’efficacité. Voici donc des molécules innovantes par leur originalité pharmacologiques et les données prometteuses sur leur efficacité. Attendons maintenant le verdict des essais thérapeutiques à plus grande échelle pour savoir s’il s’agit de vrais progrès pour nos patients.





— Grobler J Abstract 98.

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La tolérance du ténofovir intéresse toujours les équipes médicales

Deux présentations orales ont contribué à enrichir nos connaissances dans des contextes et avec des approches très différentes.

La première, présentée par J. Galant (29), correspond à une étude randomisée et en double aveugle , sur 96 semaines, incluant 663 patients adultes recevant un traitement incluant l’association emtricitabine/ténofovir DF (F/TDF) et qui avaient une CV indétectable.. La moitié d’entre eux (n = 333) ont été ‘’switchés ‘’ vers une association ténofovir alafénamide (TAF) et emtricitabine (E/TAF), le troisième agent restant inchangé, afin d’évaluer l’impact de l’utilisation de cette nouvelle prodrogue sur la tolérance rénale et osseuse du TDF. 48 semaines plus tard, une analyse par ‘’snapshot’’ montre que l’indétectabilité était maintenue chez 93 % (F/TDF) et 94,3 % (F/TAF) des patients confirmant ainsi une non infériorité du TAF. L’apparition de résistance était excessivement rare (0 et 0,3% respectivement. En terme de tolérance rénale aucune tubulopathie n’a été enregistrée dans chacun des deux bras, le débit de filtration glomérulaire moyen s’améliorant mais de façon plus significative avec le TAF (8,4 vs 2,8 ml/mn, p < 0,001), de plus, il faut noter une absence de protéinurie dans le bras TAF mais pas dans celui avec TDF. Par ailleurs les auteurs montrent une augmentation modérée de la densité osseuse sous F/TAF alors qu’elle diminue légèrement sous F/TDF et la différence entre les deux est significative (p < 0,001) tant au niveau de la hanche que de la colonne vertébrale. Ce travail confirme une tolérance différente entre TDF et TAF.

La seconde est une étude de GK Sibérry (36) évaluant l’impact d’un traitement maternel préalable par TDF sur le système osseux du nouveau-né. Cette sous-étude de l’essai clinique IMPAACT PROMISE, a pour objectif de comparer l’effet de l’exposition à divers antiviraux (Bras 1 : zidovudine + dose unique de nevirapine + F/TDF ; Bras 2 : ZDV/lamivudine/LPVr ; Bras 3 : TDF/ FTC/LPVr) à partir de 14 semaines de gestation. Les enfants inclus dans l’étude (n = 425) ont eu une analyse de la densité minérale osseuse (DMO) totale et vertébrale par DXA scan à l’âge de 28 jours. Après ajustements aux paramètres des mères et des enfants, il n’a pas été décelé d’impact significatif de l’exposition ou pas au TDF Cependant, les deux bras sous trithérapies ont été associés avec une DMO totale significativement plus faible que celui sous ZDV. Ainsi, si la présence de TDF ne semble pas à l’origine de défauts osseux significatifs chez l’enfant, la diminution de DMO totale peut poser question sur le long terme, de même on ne sait pas si ces résultats sont extrapolables à d’autres trithérapies (avec EFV au lieu de LPV/r par exemple.

— D’après Galant J et al., abstr. 29 ; Sibérry GK et al., abstr. 36.

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Pas d'impact de la grossesse sur la pharmacocinétique de la rilpivirine

C’est un passage obligé pour chaque ARV : il faut connaître le comportement pharmacocinétique pendant la grossesse. Les molécules les plus récentes n’y échappent pas, c’est aussi le cas pour la RPV.

Ce travail s’est non seulement intéressé aux différences possibles en terme d’exposition systémique en fonction du stade de grossesse mais surtout, de façon plus originale, à la pénétration de la RPV dans le tractus génital de la femme, dans cette période. En effet, le niveau de concentration atteint jouera un rôle essentiel à la fois pour la prévention d’une possible transmission du VIH de la mère à l’enfant, mais aussi dans le contexte d’une possible PrEP efficace. Les femmes inclues, séropositives, ont reçu de RPV à 25 mg en dose unique journalière. Les prélèvements de sang et de liquide cervico-vaginal (LCV) [pré-dose, 1, 2 et 4h après administration] ont été effectué aux 2e et 3e trimestres de grossesse, puis, 6 à 12 semaines après l’accouchement. Les résultats montrent qu’après administrations orales répétées pendant la grossesse, les concentrations dans le LCV sont superposables à celles du plasma. La Cmoy de RPV dans le LCV est 100 fois > à son EC90 libre. Enfin, le rapport des AUC LCV est significativement plus élevé pendant la grossesse qu’après l’accouchement.



— D’après Mirochnick M et al., abstr. 440.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 16:52
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La pharmacocinétique du dolutégravir pendant la grossesse et chez le nouveau-né

Encore une étude ancillaire d’IMPAACT qui s’intéressa à la pharmacocinétique des ARVs chez la femme enceinte mais aussi chez le nouveau-né dans ce travail sur le DTG.

Seulement 13 patientes séropositives enceintes ont reçu en traitement répété 50 mg deux fois par jour de DTG et des prélèvements chez les parturientes ont été effectués aux 2e et 3e trimestres de grossesse, puis, 6 à 12 semaines après l’accouchement, puis chez les nouveaux-nés lorsque leur poids de naissance était > 1 000 g et s’il ne présentaient pas de malformations ‘’sévères’’. Les résultats indiquent une sous exposition de la mère (30 % pour l’AUC et 40 % pour la C24h), la significativité étant par ailleurs difficile à calculer à cause du très petit nombre de patientes. Toutes ces femmes étaient indétectables, 2 ont développé une pré-éclampsie. Chez les 10 enfants étudiés, 9 n’étaient pas contaminés, 4 présentaient une hypoglycémie et 4 avaient des anomalies congénitales diverses). La demi-vie d’élimination du DTG était plus du double de celle de l’adulte. Alors que l’efficacité en terme de prévention de la transmission de la mère à l’enfant semble se confirmer, la sous exposition de la mère pendant la grossesse et les problèmes de tolérance observés, commandent en l’état actuel de ces données, une prudence certaine et demandent des investigations plus poussées.

— D’après Mulligan N et al., abstr. 438.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 17:10
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CROI 2016 VIH/SIDA : la terrifiante histoire de la petite ville d’Austin sur laquelle s’abattit le virus VIH

C’est une histoire à peine croyable, le symbole de tout ce qu’il ne faut pas faire en matière de santé publique. Une catastrophe sanitaire à l’échelle d’une communauté et cela se passe non pas en Afrique mais aux Etats-Unis d’Amérique, de nos jours. Un drame évitable mais pas évité car on ne peut jamais baisser la garde avec le virus VIH. Cette catastrophe a été analysée ce matin à Boston lors de la CROI 2016

La ville s’appelle Austin, elle se situe dans l’Indiana, un état proche de l’Ohio, du Kentucky et de l’Illinois. Sur la carte c’est au centre et en haut.
Austin compte 4200 habitants et elle se situe dans le comté de Scott, 24000 habitants
C’est une petite ville, classée très souvent 92ème sur 92 pour les indicateurs de santé d’éducation et d’équipements de l’état.
Beaucoup de chômage, de nombreuses personnes sans couverture sociale, et, fait rare aux USA, peu de voitures surtout pour des raisons économiques. 23% de la population vit sous le seuil de pauvreté.
Austin n’avait donc aucune raison de sortir de l’anonymat jusqu’au jour où la ville et le comté firent la une des médias américains.

Une profusion de contaminations VIH-VHC

Dans le comté, on voyait jusqu’en mars 2015 moins d’un cas de contamination par an par le virus VIH.
Et en quelques semaines, le Dr William Cook, le médecin de la ville, en diagnostiqua 80. Aujourd’hui on en est à 188.
Sur ces 188 personnes infectées par le VIH, 90% sont co-infectées par le virus de l’hépatite C.
Pas besoin d’être devin pour comprendre que ces contaminations se sont faites par voie intraveineuse dans le cadre d’injection d’un dérivé opiacé.
Mais ce que se sont injectés les gens d’Austin ce n’est pas de l’héroïne. C’est un analgésique opioïde, l’oxymorphone.
Ce médicament, vendu en comprimés théoriquement non réductible en poudre n’a pas résisté à l’ingéniosité des dealers et des consommateurs pour se retrouver sous forme injectable. C’est un produit très cher aux USA, de 135 à 280 euros la dose.
Quand les équipes d’investigation sanitaires sont intervenues elles ont constaté que les utilisateurs n’étaient pas Noirs ou Hispaniques comme c’est le cas dans 60 % des cas aux USA mais des Blancs non hispaniques à 99 %. Une majorité, 59%, étaient des hommes.
L’âge moyen des consommateurs infectés était de 34 ans et les injections quotidiennes allaient de 4 à 15 intraveineuses par jour.
Rappelons le prix, environ 150 euros le comprimé dans une ville pauvre.
Grace aux examens de biologie moléculaire, les experts ont pu montrer que c’est un seul et même virus qui a été à l’origine des 188 contaminations. La majorité des contaminations, 85 % , se sont produites en seulement sept mois.
Au total, la prévalence de l’infection par le VIH s’établit aujourd’hui à Austin à 4,6 %de la population.
Un taux à comparer à celui des villes les plus touchées aux USA, comme New-York ou San Francisco qui affichent 0,8 %
Six fois plus !

Des erreurs impensables

Mais comment l’invraisemblable a-t-il pu se produire avec tout ce que l’on sait depuis plus de trente ans. Alors que dans le pays, on est passé de 31 % de cas de contamination VIH liés aux injections de drogue en 1991 à moins de 6 % aujourd’hui les programmes d’échange de seringues sont interdits dans l’Indiana !
Face à la catastrophe, le gouverneur a levé temporairement l’interdiction !
Deuxième facteur : l’Amérique croule sous une épidémie d’overdoses aux médicaments opiacés.
Ce qui fait la légende du Dr House, la fameuse poignée d’oxycodon, fait des ravages à n’en plus finir aux USA. Il y a plus de morts par overdose, 47000 en 2014, que par accidents de la route, 32000.
A Austin il n’y a aucune structure de type dispensaire pour prendre en charge les addictions.
Le premier centre spécialisé est à 45 minutes de voiture. A condition d’en avoir une, ce qui est peu fréquent dans cette ville.
Pas de programme de substitution par la méthadone non plus. Or ces programmes ont permis de réduire de 64 % les contaminations par le VIH et le virus de l’hépatite C chez les usagers de drogue par voie intraveineuse.
Pour John T Brooks, du CDC, le centre de contrôle des maladies d’Atlanta, cette affaire est « un désastre qui était parfaitement évitable parce qu’on avait les moyens nécessaires de prévention ».
Ce drame a fait un peu bouger les lignes à l’échelon national. On peut maintenant financer sur des fonds fédéraux des programmes d’échange de seringues, avec toutefois interdiction d’acheter seringues et aiguilles avec cet argent public.
Mais le Dr Brooks est sûr que ce genre de drame se reproduira si les Etats- Unis ne mettent pas en place les outils de prévention et de soins que possèdent déjà d’autres pays occidentaux.
Il faut se rappeler que dès 1987, Michèle Barzach, ministre de la santé de Jacques Chirac, a mis en France un programme d’échange de seringues malgré les cris d’orfraie poussés par le personnel politique de l’époque.
Ajouté aux programmes de substitution et au travail de terrain des associations, cette mesure a permis de ramener la contamination des toxicomanes de 30 % à cette époque à moins de 2 % aujourd’hui.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 19:24
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Jeudi 25 février

Tuberculose : pourquoi faut-il prendre autant de comprimés ?
Eric J. Rubin, Harvard School of Public Health, Boston, MA, USA


Pourquoi sommes nous aussi en retard dans le domaine des traitements de la tuberculose (TB) par rapport aux progrès réalisés dans le domaine du VIH ? La première explication humoristique fournie par l’orateur est que tous les chercheurs smarts et intelligents font de la recherche sur le VIH et pas sur la tuberculose comme lui…
L’une des explications est qu’il n’y a pas de marqueur facile d’efficacité du traitement de la TB, comme si on devait traiter le VIH sans charge virale en devant attendre l’amélioration soutenue des symptômes cliniques pour affirmer que le traitement fonctionne.
La tuberculose latente (TB-L) est un état de « tuberculose non clinique » pour lequel nous n’avons pas de test pour dire quelle est vraiment la probabilité de voir émerger une tuberculose maladie. La positivité de l’IDR ou des tests interféron est bien prédictive d’une potentialité de réactivation, mais sans réellement faire le tri entre ceux qui réactiveront et ceux qui ne verront jamais de tuberculose maladie émerger.
Plusieurs hypothèses existent pour expliquer le passage de la forme latente à la forme maladie : celle du « scout » (une bactérie se réveille par hasard et se met à réveiller toutes les autres qui lui sont adjacentes) et celle de la sensibilité à l’environnement (un phénomène externe vient réveiller les bactéries « dormantes ». La difficulté est qu’il n’y a pas de bon modèle animal simple pour tester les différentes hypothèses. Dans le modèle de singe, certain individus ayant des formes latentes ont pourtant d’assez fortes charges bactériennes, et cela a été reproduit dans plusieurs expérimentations, ce qui ne plaide pas pour la théorie de bactéries totalement dormantes dans les formes latentes ; une hypothèse est qu’il n’y aurait pas vraiment de « rupture» de la forme latente à la forme maladie, mais un continum permanent entre les deux (très bonne revue de Barry et al., Nature Immunol 2009)
Dans une essai chez les mineurs de fond d’Afrique Australe (Churchyard et al. NEJM 2014), le traitement des personnes asymptomatiques par INH montre une efficacité chez ceux qui le prennent, mais une disparition de l’effet positif dès l’arrêt du traitement, faisant penser que les TB « latentes » traitées par l’INH seul ne sont pas forcément des formes latentes mais des formes très récentes… (NDR : les données de l'essai TEMPRANO sont également intéressantes dans ce champs).
Pourquoi l’effet du traitement est-il si lent ?
Chez des patients traités pour des tuberculoses MDR, la culture de différents sites lésionnels montrent de très grandes différences d’action d’un site à l’ordre, ce qui peut expliquer une certaine lenteur ou des échecs (Prideaux et Nature Med 2015) ; différents phénotypes de résistances sont mêlés au sein de la population bactérienne expliquant aussi cette difficulté.
Concernant les avancées thérapeutiques dans l’idée de raccourcir les durées de traitement ou de réduire le nombre de molécules, les résultats sont franchement décevants : que ce soit l’essai « Remox », avec la moxifloxacine, Oflotub avec l’ofloxacine et Rifaquin avec de fortes doses de rifampicine et une quinolone, tous sont des échecs par rapport à 6 mois de traitement standard.
Parmi les nouvelles molécules, le delanamide et la bedaquiline permettent d’accélérer la décroissance bactérienne et augmentent le taux de succès, mais ne sont pas parfaites. Le linézolide fonctionne mais reste beaucoup trop toxique pour des TB sensibles ; l’excès inexpliqué de décès tardifs dans le groupe bedaquiline versus placebo dans l’essai princeps (même s’il y a plus de personnes guéries du fait de la bonne efficacité anti-TB) fait que l’on ne peut pas pour l’instant utiliser celle nouvelle molécule dans les TB sensibles.
Et pour ce qui est en cours, l’essai STAND (TB-ALLIANCE) compare un traitement standard versus pretonamide – PZA – Moxifloxacin, et les premiers résultats « seraient » prometteurs (mais en fait aucun résultat n’est publié ou communiqué pour l’instant…). Un autre essai, TBTCstudy 32 (TB-trial consortium) est en cours, avec dans le bras « nouveautés », la rifapentine et la moxifloxacine. Enfin, pour les tuberculoses XDR, l’essai Nix-TB teste l’association pretonamide, linezolide et bedaquiline.

(NDR : pas de doute qu’il y a encore pas mal de travail dans le champ de la tuberculose, que ce soit sur les données fondamentales ou les thérapeutiques… d’un congrès à l’autre on a tout de même un peu l’impression de faire du sur-place…)

Consommation de drogues, Indiana 2015
John T. Brooks, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, USA


Depuis le début de l’épidémie, la part des usagers de drogues (IVDU) dans les nouvelles infections baisse de façon régulière et très nette, et ne représente plus que 6% des infections (NDR : moins de 1% en France). Mais au tout début de 2015, les services épidémiologiques américains ont été alertés par le fait que 11 nouvelles infections avaient étaient détectées en quelques semaines dans un comté très rural de l’Indiana, alors qu’il n’y en avait eu qu’une au cours de la décade précédente ! A ce jour, cette épidémie a comporté près de 200 cas, à 90% co-infectés par le VHC
Il y avait 58% de femmes, 34 ans en moyenne, 98% de blancs non hispaniques (ce qui est très inhabituel chez les IVDU VIH+ américains habituels, majoritairement urbains, hispano ou blacks), utilisant les dérivés morphiniques de presription courante en injections, avec des usages trangénérationnels (3 générations partageant le même matériel dans certaines familles !!) , se faisant 4 à 15 injections/j (la drogue est chère, chacun cherche à s’injecter la plus petite dose efficace…), avec le partage de matériel avec 1 à 6 partenaires.
Le pic épidémique est arrivé en Avril 2015 avec plus de 20 diagnostics par semaine : la prévalence dans la petite ville d’Austin est montée à 4,6% en février 2016, ce qui en fait la prévalence la plus élevée des USA.
La réponse à l’épidémie s’est faite rapidement et en plusieurs phases : détection initiale, mise en place d’une réponse d’urgence (très forte et très couteuse, qui commençait par l’ouverture des droits sociaux), mise en place de service de prévention pour que les négatifs ne se contaminent pas. La plupart des diagnostics de fin 2015 et début 2016 sont des personnes contaminées pendant le pic épidémiques mais qui avait décliné le test à ce moment là, ce qui laisse à pensé qu’il y a plus eu de nouvelles infections après l’intervention. (NDR : pour ceux qui sont intéressés par la méthode de réponse à l’épidémie, un diaporama très bien présenté à l’IAS à Vancouver en 2015 ICI).
Il s’agit bien sûr d’une même souche pour l’ensemble des cas, et qui n’a pas diffusé ailleurs, a priori. Plus de 85% des infections diagnostiquées sont récentes.
Très peu des personnes contaminées avaient un emploi ou une assurance, elles avaient également très peu de connaissance sur le VIH, ses modes de transmission et traitements, une extrême méfiance vis-à-vis des institution et de la loi, pas de ressource de santé locales (un seul généraliste pour la ville d’Austin, hôpital le plus proche à 45 minutes de route), pas de permis de conduire ni de voiture (un comble au USA !! qui illustre l’extrême pauvreté et marginalisation de ces populations) et bien sûr… une interdiction des programmes d’échanges de seringues par la loi de l’état, qui a dû être changée en urgence (la loi fédérale a également été adaptée entre temps pour pouvoir répondre à ce type d’épidémies).
L’étincelle ayant mis le feu à l’épidémie est bien sur l’introduction du VIH, mais la base est la surconsommation et l’injection d’opioïdes, qui est un vrai fléau aux USA, avec en 2009 un croisement des courbes des morts d’overdose (qui monte très régulièrement) et des accidents de voitures (qui baisse très régulièrement) pour l’ensemble des USA. Plus les opioïdes sont prescrits, plus le nombre d’injecteurs augmente. Entre 2006 et 2012, le nombre d’infection VHC aigües a explosé dans l’Est et le Centre des Etats-Unis, et notamment dans l’Indiana.
Comment prévenir ? Les méta-analyses montrent en moyenne 56% de réduction du VIH avec les échanges de seringues, 64% avec les traitements de substitution… On connaît donc très bien ce qui est efficace…
En conclusion, l’orateur pense qu’il faut faire quelque chose concernant la prescription des opioïdes aux USA car aucun indicateur n’est dans le vert, tout montre que le pire est à venir ! Et concernant le phénomène épidémique, que vigilance, prévention, réactivité sont de mise, une nouvelle épidémie de ce type pouvant aujourd’hui survenir n’importe où aux USA…

Traitement empirique de la tuberculose dans la maladie VIH avancée : résultats de l’essai Fast-Track
Alison Grant - London Sch of Hygiene & Trop Med, London, UK


La tuberculose (TB) est la première cause de mortalité liée au VIH dans les PED. Traiter la TB efficacement serait un bon moyen de diminuer la mortalité liée au VIH. L’hypothèse est que l’on peut proposer un traitement de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH sur un faisceau de critères cliniques et biologiques plus « pointus » que la triade clinique (toux/fièvre/amaigrissement) de l’OMS. Dans cette étude, les infirmières qui le diagnostic de la TB et du VIH et mettent en route les deux traitements (anti-TB puis ARV 15 jours plus tard).
Le triage entre suspicion de TB ou non se faisait sur : un IMC < 18,5, une hémoglobine < 10 g/dl et un test urinaire LAM + ; la positivité de l’un des trois critères entrainait une « forte » suspicion de TB et la prescription d’un traitement anti-TB et 15 jours plus tard le traitement ARV, indépendamment de la présence ou non de signes cliniques. Les patients étaient classés en risque intermédiaires si les trois critères biologiques étaient négatifs mais avec au moins un des signes cliniques de la triade de l’OMS, et réévalués dans la semaine ; les patients ayant ni signes cliniques ni biologiques étaient classés à faible risque et le traitement ARV était débuté sans traitement anti-TB. Il s’agit d’un essai en clusters dans 24 sites d’Afrique du Sud, avec 12 sites actifs et 12 sites contrôles. Le critère de jugement principal était la mortalité à 6 mois : un peu plus de 3 000 patients ont été inclus (1507 dans la stratégies/1516 dans les contrôles). Le triage dans le groupe intervention a donné 46% de haute probabilité, 32% moyenne et 23% faible probabilité. Les personnes mises sous anti-TB débutent leur traitement antiviral un peu plus tard que les autres (l’hypothèse inverse avait été faite lors de la construction de l’étude). 11.5% des fortes suspicion sont confirmées microbiologiquement, contre 4.4% dans le groupe intermédiaire et 1.2% dans le groupe faible probabilité). Il n’y a pas de réduction sensible de la mortalité, qui était le critère principal) dans cette étude, cette stratégie « agressive » de traitement de la tuberculose n’est donc pas validé. (NDR : le critère biologique LAM+, probablement le plus spécifique de la triade adoptée, est en fait celui qui est le moins souvent positif dans la triade , et les deux autres manquent certainement de spécificité…).

Acceptabilité d’une intervention à domicile à large échelle pour le dépistage de la tuberculose : essai HPTN071 « PopART »
Comfort R. Phiri for the HPTN071(PopART)
ZAMBART, Lusaka, Zambia


L’idée de cette étude est de proposer un dépistage extensif de la TB en Zambie. Il s’agit d’une étude en clusters, avec trois bras de 7 communautés chacun. Les trois bras sont comparés sont « intervention PopART + ARV immédiat », « Intervention PopART et traitement selon les recommandations habituelles du pays pour les ARV », versus « Standard of care ». Dans cette présentation, seule la partie interventionnelle « PopArt » a été présentée, et non pas la comparaison entre les trois bras
Le « PopArt package » est une intervention de santé publique assez complète basée sur la visite à domicile de travailleurs communautaires, avec de multiples services (vaccination, suivi anténatal, dépistage de la tuberculose et du VIH, dont un dépistage de la TB systématique de toute la famille à domicile, avec analyse des échantillons en GenXpert pour les personnes VIH + et en culture standard pour les personnes VIH-.
L’étude a recensé 253 000 personnes, obtenu 212 000 consentent de participation, 209 000 ont été screenés, 2 583 avaient des symptômes de TB, 2 114 ont eu un prélèvement biologique (examen des crachats selon l’une ou l’autre technique en fonction du statut VIH), 1 918 reçoivent le résultat et 167 (8.7%) sont diagnostiqués positifs ; 133 débutent un traitement anti-TB. 1 003 patients au total avaient la tuberculose, mais les 5/6èmes étaient déjà pris en charge.

La Tuberculose XDR associée au VIH se transmet à domicile et dans les hôpitaux en Afrique du Sud
Sara C. Auld1; 1Emory Univ, Atlanta, GA, USA


Dans les analyses de cohortes d’Afrique du sud (TRAX), 70% des patients ayant une MDR-TB ont une forme « acquise » et pas d’ATCD de traitement de tuberculose, ce qui démontre la très bonne transmissibilité des formes résistantes.
L’étude a été menée au Kwazulu-Natal où la prévalence du VIH et de la TB est très élevée, avec une étude phylogénétique permettant de relier entre elles les souches isolées chez différents patients, ainsi qu’une étude sociale (contacts hospitaliers, domestiques, au travail etc…) et de facteur de risque ; 404 patients porteurs d’une TB-XDR ont été identifiés et inclus pendant la période de l’étude (2010-2014); 77% d’entre eux sont infectés par le VIH (57% étaient traités et 88% des traités avaient une CV indétectable).
L’étude met en évidence des transmissions intrafamiliales, ainsi que dans le voisinage immédiat des cas, et à l’hôpital, avec notamment des patients hospitalisés plus de 6 mois sans que le diagnostic de TB-XDR ne soit fait et que des mesures de prévention de la transmission ne soit prises. Un lien épidémiologique entre les patients et les souches est fait pour 122 (30%) des cas.

Les B-lactamines contre la tuberculose : apprendre la grimace à un vieux singe…
Andreas H. DiaconStellenbosch Univ, Bellville, South Africa

Les mycobactéries produisent un haut niveau de B-lactamases, ce qui les avait initialement écartées de l’arsenal des antibiotiques dédiés au traitement de la tuberculose, mais les carbapenems peuvent avoir une certains efficacité, en particulier si on les combine, in vitro, à de l’acide clavulanique. Dans la mesure où il n’y a pas de modèle animal efficace, les antibiotiques dans cette étude ont été testés chez des patients ayant une TB sensible active, avec crachats positifs, pour une étude de bactéricidie in vivo de 14 jours (mesure de la différence de concentration bactérienne dans les expectorations avant et 14 jours après la mise sous traitement). Les antibiotiques utilisés sont le faropenem (po), le meropenem (iv), combinés avec de l’acide clavulanique (po), comparé à un traitement contrôle par quadrithérapie classique.
Le traitement par faropenem par voie orale ne fait pas grand chose (les concentrations sériques de faropenem obtenues sont très faibles), de même que la décroissance bactérienne ; le meropenem fait nettement mieux et le traitement classique est le plus efficace. Les diarrhées sont plus fréquentes dans les deux groupes B-lactamine, par rapport au groupe témoin, probablement liées à l’acide clavulanique.
En conclusion, il y a bien une activité des B-lactamines, le meropenem pourrait avoir un rôle intéressant, l’intérêt de l’acide clavulanique associé doit être interrogé…
Une forme de faropenem modifiée permettrait d’avoir des concentrations sériques dix fois supérieures en restant par voie orale, mais le produit n’est pas encore en phase I…

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 22:35
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Traitement préemptif de l’infection à cryptocoque en fonction de l’antigénémie avant la mise sous traitement antirétroviral
Bozena M. MorawskiUniv of Minnesota, Minneapolis, MN, USA

L’OMS recommande actuellement que les patients VIH+ immunodéprimés soient mis sous traitement préventifs par fluconazole. L’essai ORCAS a été mené en Ouganda dans 18 centres de prise en charge, en deux phases : observationnelle (application simple des recommandations de l’OMS) puis interventionnelle (introduction d’un traitement par fluconazole en cas de positivité de l’Ag Cryptococcique).
Les patients ayant une méningite clinique étaient exclus. Les patients inclus recevaient 800 puis 400 mg par jour, sans prévention secondaire à la fin du traitement, qui durait 10 semaines en tout.
La prévalence de l’Ag crypto à l’inclusion (Ag-C) était de 8%, avec 152/174 qui répondaient aux critères de l’étude et 151 ont pu être analysés.
Résultats : 10% des patients vont développer une méningite dans les six mois malgré le traitement préemptif, et majoritairement pendant les 10 premières semaines. Il y a vraiment un « effet-taux »: plus le taux d’Ag cryptococcique est élevé à la baseline, plus le risque de développer une méningite malgré le traitement est élevé.
En pratique, malgré le traitement préemptif, le risque de méningite/décès reste de l’ordre de 25% à 6 mois, et il est relié au titre d’Ac et au taux de CD4.
L’une des raisons pour laquelle le traitement n’a été que de 10 semaines (en Afrique du Sud la durée de traitement des cryptococcoses prouvées est de 12 mois) est essentiellement lié à des problèmes de disponibilité du fluconazole en Ouganda actuellement…

L’introduction immédiate des ARV réduit le risque de cancer viro-induits au cours de l’infection par le VIH
Alvaro H. Borges for the INSIGHT-Study Group CHIP, RigsHospet, Univ of Copenhagen, Copenhagen, Denmark


Le cancer est maintenant une cause majeure de mortalité chez les patients infectés par le VIH et traités dans les pays industrialisés. Dans l’étude START (4 685 patients randomisés traitement immédiat versus différé), la réduction de risque de cancer lié au traitement immédiat versus traitement différé est de l’ordre de 66%, ce qui était inattendu du fait que les participants à l’étude étaient assez récemment infectés, jeunes et avaient des CD4 élevés.
L’hypothèse est que la réduction du risque dans cette étude est plus importante pour les cancers induits par des virus que pour les autres.
Les auteurs ont retrouvé 6 cancers viro-induits dans le groupe traitement immédiat et 23 dans le groupe traitement différé (Kaposi, Hodgkin, Lymphomes, cancer anal et cervical). Huit cancers non-viro induits dans le groupe immédiat et 16 dans le groupe différés.
La réduction de risque pour les cancers viro-induits est de 72%(et statistiquement significative), et pour les non-viro induit de 51% (sans différence significative), mais il s’agit probablement d’un manque de puissance de l’étude sur ce critère. Les acteurs de risque sont l’âge plus élevé et une charge virale élevée à l’initiation des ARV ; le fait de vivre dans un pays industrialisé est un facteur protecteur (ils s’agit d’une étude multicontinentale). Dans le groupe des cancers non-viro induits, seul l’âge est prédictif de la survenue de cancer.

ACTG A5298: A Phase 3 Trial of the Quadrivalent HPV Vaccine in Older HIV+ Adults
Timothy J. Wilkinfor the ACTG A5298 Protocol TeamWeill Cornell Med Coll, New York, NY, USA

Les deux moyens actuels pour lutter contre le cancer du canal anal sont de screener/traiter ou de d’avoir vacciné avant les premiers rapports sexuels…
L’hypothèse est que la vaccination des HSH ou de femmes VIH+ permettrait de limiter la progression de la maladie HPV ou la présence d’HPV au niveau de la muqueuse. Il s’agit d’une étude randomisée, vaccin quadrivalent versus placébo, selon le protocole habituel de vaccination (vaccin Merck). La cytologie de contrôle est réalisée tous les 6 mois, avec un suivi prévu pour 4 ans, mais l’étude a été arrêté en cours par le DMSB car il paraissait évident que l’on ne mettrait pas en évidence de différence significative sur les critères de jugements principaux.
Résultats : 575 personnes ont été randomisées, 18% de femmes, les CD4 sont en moyenne à 602/mm3 et 90% des patients ont une CV indétectable.
Pas de problème de tolérance, 8 décès non reliés aux vaccins (6 dans le groupe placébo).
On constate une petite diminution du portage des HPV anal, de la persistance de l’HPV préalablement présent mais les différences sont très faibles et non significatives. Pour le portage oral, il y a un avantage au vaccin pour les patients antérieurement porteurs d’HPV, avec significativement moins de portage persistant chez les vaccinés par rapport au groupe placebo.
La cytologie anale ne montre pas de différence particulière entre les deux groupes.
La quasi totalité des vaccinés séroconvertissent, ce qui illustre la bonne « efficacité potentielle » du vaccin dans cette population… mais les résultats ne plaident donc pas pour la vaccination HPV pour les adultes VIH+, qu’ils soient déjà porteurs d’HPV ou pas. Reste la question de la prévention des cancers oropharyngés, pour lesquels il n’existe aucune méthode publiée de dépistage et de prévention, et cette voie devrait être explorée puisque l’on a ici un petit effet positif.

Le screening intensif des cancers du col chez les femmes immunodéprimés est-il justifié ?
Michael J. Silverberg Kaiser Permanente Northern California, Oakland, CA, USA


La question est de savoir si les femmes immunodéprimées, VIH ou non, doivent bénéficier d’un screening plus actif du cancer cervical. Les femmes de 18-70 ans suivies dans la cohorte Kaiser Permanent, entre juillet 96 et juin 2014 étaient éligibles pour cette étude cas-témoin
Sur l’ensemble des femmes suivies dans la cohorte, on dénombre pendant la période de l’étude 20 146 lésions de type CIN-2 ou plus, 11 275 CIN-3 ou plus, et un peu plus de 600 cancers. Ces cas ont été appariés à 100 780 témoins ! Seulement 36 patientes étaient VIH+ plus parmi les 20 000 cas, 1 370 femmes avec un traitement immunosuppresseur et 51avait bénéficié d’une transplantation d’organe.
Il n’y a pas de doute sur le fait que les femmes VIH + immunodéprimés ont un risque plus élevé que les autres de lésions HPV-induites CIN-2 ou plus : le RR est globalement de 2 pour l’ensemble des femmes VIH+ par rapport aux témoins, mais il monte à 5.7 si les CD4 au moment du diagnostic CD4<200> 500 ; pour les immunosuppresseurs, il n’y a pas de sur-risque, par contre il existe pour les femmes transplnaté, avec un RR = 3.3. Les données sont quasiment identiques si l’on regarde les CIN-3
En pratique, il paraît justifié d’intensifier le dépistage chez les femmes VIH+ immunodéprimés, mais au delà de 500/mm3, on rentre probablement dans le droit commun.

Et voilà, c'est fini ! Rendez-vous pour le compte-rendu du congrès mondial de Durban en juillet 2016 et pour la prochaine CROI, à Seattle en 2017 !

VIH : un antidépresseur réduit les troubles cognitifs associés

L’infection par le VIH peut occasionner des troubles cognitifs. Ceux-ci sont réduits par l’administration d’un antidépresseur courant : la paroxétine.

Un antidépresseur permet de lutter contre les effets neurologiques du VIH. La paroxétine réduit en effet l’inflammation observée chez de nombreux séropositifs. C’est le résultat d’un petit essai clinique, présenté à la Conférence sur les rétrovirus et les maladies opportunistes (CROI), qui se tient à Boston (Massachusetts, Etats-Unis) du 22 au 25 février.

Lorsqu’une personne est infectée par le VIH, une inflammation peut survenir au niveau des nerfs crâniens. Elle provoque alors des troubles de l’apprentissage, de la mémoire, de la prise de décision et de la coordination motrice. Une personne sous traitement antirétroviral sur deux en présenterait les symptômes. Les atténuer représente donc une cible clé.

Réaction plus rapide

Des travaux sur l’animal ont montré que deux médicaments protègent les neurones, notamment parce qu’ils traversent la barrière hémato-encéphalique : la paroxétine, un antidépresseur courant, et le fluconazole, un antifongique. L’essai présenté à la CROI a testé ces deux molécules. 45 patients séropositifs, et atteints de troubles cognitifs associés à leur infection, ont intégré l’essai. Certains ont pris 20 mg de paroxétine par jour, 100 mg de fluconazole deux fois par jour, une combinaison des deux, ou un placebo.

L’antidépresseur s’avère l’approche la plus efficace pour réduire les troubles cognitifs associés au VIH. L’efficacité de la prise de décision et la performance motrice sont bien meilleures qu’avec les autres méthodes. Le temps de réaction s’améliore aussi de manière marquée.

Moins d’inflammation

« Sur une période de 20 ans, et après 10 essais cliniques, c’est la première fois que nous avons pu démontrer clairement un bénéfice dans la mesure de la performance cognitive de patients souffrant de troubles cognitifs associés au VIH », se félicite Ned Sacktor, qui présente les résultats.

De fait, l’examen des échantillons sanguins fournis par les volontaires montre que la paroxétine fait chuter l’inflammation. Alors qu’elle augmente sous antifongique et sous placebo, l’antidépresseur s’accompagne d’une baisse marquée de la protéine CD163. Les chercheurs comptent à présent approfondir les recherches, afin de comprendre le mécanisme à l’œuvre.

http://www.croiconference.org/sessions/ ... lled-trial

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On vit une amérique formidable

Que reste t-il de cette trumpissime CROI ? A 11 H 35 mn et 23 secondes du débat républicain sur CNN, alors même que le nouveau Donald* enfile les caucus les uns après les autres, détournant au passage le ruban rouge du sida en couleurs républicaines, la question m’obsède. Vu le prix engagé et la difficulté à organiser ce voyage en CROI, impossible, ne serait-ce que pour les patients, de revenir le sac à dos vide.

D’abord quelques images : en séance d’ouverture le sourire classieux et l’élégance de Kenneth Cole, chaiman de l’Amfar, la plus grosse entreprise de récolte de fonds en faveur du sida dans le monde. Et parmi les campagnes présentées celle ci : « latest aids statistics : 40,000,000 unfected – 00,000,000 cured ». Images encore avec les campagnes en faveur de la PreP présentés par James Pickett au nom du programme PreP-4 love de Chicago. Où il y en a pour tout le monde, blancs ou noirs, hommes ou femmes, gays, trans ou hétéros, bear ou maigre… Images toujours avec la vidéo présentée par Sheena McComack des centres de santé sexuelle qui pullulent en la perfide Albion et où l’offre de santé sexuelle, traitement des IST et Prep incluses, y semble si simple, et si efficace. Notamment avec ces kits d’autoprélèvement envoyés par pneumatiques au laboratoire. Des images à diffuser dans tous les Cegidd.

Et puis il y eut ce début de standing ovation, pour le moins surprenante, après les résultats plus que médiocres des anneaux vaginaux à base de Dapivirine (27 à 31 % de diminution du risque VIH). Oui le monde ASPIRE à une prévention pour et par les femmes. Oui les anneaux vaginaux portent autant d’espoirs que l’on peut y mettre de produit anti-infectieux et contraceptif. Mais les femmes du KwaZilu Natal (Afrique du Sud) ou la prévalence VIH est de 40 % chez les femmes de de 20-24 ans et dépassent 50 % chez les femmes de 25-34 ans, méritent mieux en termes d’efficacité.

Enfin, à défaut de nouvelles statégies thérapeutiques il restera en mémoire, résistant au jetlag, les nouvelles molécules anti-VIH. A commencer par les injectables arrivant à maturité, Rilpivirine et Cabotegravir. D’où chacun tente de cerner l’ampleur du « marché » et de l’attente réelle des patients, même à une injection tous les deux mois. Le MK 8591, un analogue de l’adénosine, dont une seule dose orale unique assure la persistance de concentrations efficaces pendant 7 jours et la forme injectable laisse prévoir 6 mois d’efficacité, y compris sous forme d’implant en cours de développement. Et encore la Combinectine, triple inhibiteur d’entrée, qui a changé de laboratoire pendant la CROI et dont vers l’administration pourrait être d’une fois par semaine, par voie sous-cutanée.


*un tiers des électeurs de Trump au niveau national sont en faveur d’une interdiction des gays et lesbiennes sur le territoire américain ; près de 20 % n’étaient pas d’accord avec la libération des esclaves dans les États du Sud après la Guerre de sécession.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 26 Fév 2016 - 06:27
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Harvoni efficace pour les patients vivant avec le VIH, le VHC aigue

BOSTON - Harvoni était sûr et efficace pour le traitement des patients atteints du VIH avec une infection aiguë par le virus de l'hépatite C, selon une présentation tardive présentée à la CROI 2016.

Nous sommes tous familiers avec cette combinaison à dose fixe pour le traitement de l' hépatite C. Cependant, il n'y a actuellement aucune thérapie DAA approuvée pour les patients atteints d'une infection par le virus de l' hépatite aiguë C, y compris ceux avec la coinfection VIH", Jürgen K. Rockstroh, MD, professeur de médecine, Université de Bonn, en Allemagne, a déclaré lors de sa présentation. Ils avaient une infection aiguë par le VHC, défini comme un test d'ARN VHC positif suite à un anticorps anti-VHC négatif ou test d'ARN au cours des 6 derniers mois, ou élevée ALT / AST au cours des 6 derniers mois, sans autre cause connue "Le but de l'étude était de déterminer l'efficacité d'un cycle de traitement plus court de la combinaison à dose fixe mesurée par la proportion de patients qui ont eu une RVS 12 semaines après la fin du traitement et d'évaluer la sécurité et la mobilité de la combinaison évaluée par l'examen des données cumulatives.
Vingt-six patients atteints du VIH qui ont eu le VHC sur 5 sites en Allemagne et au Royaume-Uni ont reçu soit un traitement antirétroviral (ARV) VIH avec Harvoni (ledipasvir / SOFOSBUVIR, Gilead Sciences) ou pas de traitement pendant 6 semaines. 63% des patients présentaient une infection VHC de génotype 1a (n = 19) et 27% avaient un génotype 4 (n = 7). Tous les patients étaient des hommes, 92% étaient blancs, 54% avaient non-CC IL28B et 96% ont été l'objet d'un traitement ARV (96%).

L'ARN du VHC médian initial était de 5,4 log10 UI / mL. Le critère principal de l'étude a été soutenue réponse virale, définie par des niveaux d'ARN du VHC.

Dans l'ensemble, tous les patients ont achevé leur traitement et de 85% obtenu SVR à 4 semaines (n = 22). Tous les patients qui ont eu l'ARN du VHC moins de 9 millions d'UI / mL au départ atteint la SVR4. 15% des patients en rechute (n = 4).

Le régime de traitement était sûr et bien toléré. La majorité des patients ont seulement des effets indésirables légers ou modérés (85%). Un patient a présenté des événements indésirables graves sans rapport avec le schéma de traitement. Aucun patient n'a interrompu le traitement, sont morts ou ont eu un rebond VIH.

«Le traitement par ledipasvir et SOFOSBUVIR pendant 6 semaines a entraîné le taux de SVR12 de 77% chez les patients infectés par le VIH et le VHC», a conclu Rockstroh. "Les patients infectés par le VHC avec une charge virale plus élevée doit être envisagée pour une plus longue durée de la thérapie."

Rockstroh JK, et al. Abstract # £ 154. Présenté à: Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes; 22 au 25 février 2016; Boston.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 26 Fév 2016 - 10:05
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Vers le traitement de l'hépatite C pour tous
Dr Karine Lacombe (Paris)

https://www.youtube.com/watch?v=lg0FOP0g2tM

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Sujet du message:   MessagePosté le: 01 Mar 2016 - 11:52
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La fibrose hépatique diminue la fonction cognitive chez les femmes, indépendamment du VIH ou du VHC

BOSTON - La fibrose hépatique a influencé négativement la performance cognitive chez les femmes, indépendamment de si oui ou non elles avaient l'infection par le virus de l'hépatite C et le VIH, selon une étude présentée au CROI 2016.

Les chercheurs ont mené une étude transversale de 1479 femmes inscrites dans l'étude du VIH interagences des femmes et a cherché à déterminer les associations entre la gravité de la fibrose hépatique en utilisant l'aspartate aminotransférase à l'index du rapport plaquettaire (APRI) et la performance des tests neuropsychologiques avec la pensée que certains des cognitifs légers déficients dans cette population pourrait être similaire à celle décrite dans l'encéphalopathie hépatique minimale (MHE). En outre, un sous-ensemble de patients (n = 303) ont subi l'élastométrie (TE) et ont été évalués pour les associations via la performance des tests neuropsychologiques sur une batterie d'essai d'une heure.
"Ces résultats sont uniques car ils identifient la fibrose comme un important modulateur potentiel des effets du VHC sur la cognition", a dit Valcour Healio.com/Hepatology. "De façon inattendue, le modèle de déficit cognitif ne reflétait pas parfaitement celui de MHE, suggérant que d'autres mécanismes pourraient être en jeu. Néanmoins, ces résultats ouvrent une nouvelle fenêtre d'exploration pour améliorer la qualité cognitive de vie de nos patients "

"Indépendant du VHC et du VIH, la fibrose hépatique a des contributions distinctes à la performance cognitive à l'époque des combinaisons antirétrovirales», ont conclu les chercheurs. "Ces données mettent en évidence les contributions hétérogènes à la déficience cognitive dans l'ère de la thérapie antirétrovirale combinée."

http://www.healio.com/hepatology/liver- ... hiv-or-hcv

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Sujet du message:   MessagePosté le: 05 Mar 2016 - 14:10
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Retraitement des Patients coinfectés VHC/VIH qui ont échoué après un traitement de 12 semaines (LDV/SOF)







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Sujet du message:   MessagePosté le: 05 Mar 2016 - 18:51
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Les taux de RVS restent inchangés malgré des variantes associées à la résistance

BOSTON - La présence ou l'absence de variantes associées à la résistance chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C n'a pas empêché les taux de réponse virologique soutenue après le traitement avec Viekira Pak, selon un abstract tardif présenté à CROI 2016.

Mark S. Sulkowski, MD, professeur de médecine et directeur médical de l'hépatite virale Centre à l' Université Johns Hopkins, et ses collègues ont analysé des échantillons de référence de 332 patients atteints de VHC de génotype 1a du TURQUOISE-II (n = 118) et SAPPHIRE-II ( n = 214) des études cliniques où chaque patient a reçu un régime de traitement 3D de Viekira Pak (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir, AbbVie) plus ribavirine. Les médicaments individuels ciblent HCV NS5A, NS3 et NS5B variantes, selon l'abstract, et l'impact de celles-ci associée à la résistance des variantes (RAV) a été déterminée en comparant les taux de patients atteints de SVR avec et sans RAV détectables.
"La prévalence et l'impact des RAV de référence dans NS3, NS5A et NS5B ont été déterminées à l'aide d'un seuil de [séquençage de prochaine génération] détection allant de 1% à 20%," les chercheurs ont écrit.

La majorité des patients dans cet ensemble d'échantillons ont obtenu une RVS durable à 48 semaines (96%). Baseline variantes au niveau des positions 80, 155, 156 et 168 dans NS3; 28, 30, 58 et 93 dans NS5A; et 316, 414, 448, 556 et 561 en NS5B ont été évalués.

En utilisant le seuil de séquençage à 1%, NS5A RAV n'a été trouvée dans 22% de tous les patients. En outre, parmi ces patients était une sensibilité de 15% et plus d'une NS5A RAV était évidente chez 11% des patients (n = trente huit).

En utilisant le seuil de séquençage de 15%, les taux de RVS similaires ont été observés chez les patients atteints de RAV spécifiques ombitasvir (95%) et sans eux (97%). Seulement 1% des RAV ont été trouvés dans NS3 et 2% en NS5B, ce qui indique ce sont des événements rares. Tous les patients avec une ligne de base NS3 RAV atteint SVR (n = 3), alors qu'un RAV NS5B a été observée dans 1 des 12 patients qui ont connu un échec virologique.

Le polymorphisme de Q80K en NS3 a été évalué et les chercheurs ont constaté qu'il n'a eu aucun effet sur le taux de SVR (96% avec Q80K actuelle contre 97% sans Q80K).

" Les patients traités avec le schéma 3D [ribavirine] ont atteint des taux de RVS aussi élevés, indépendamment de la présence ou l' absence de référence NS5A RAVS," les chercheurs ont conclu

Référence:

Sulkowski M, et al. Abstract # 539LB. Présenté à: Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes; 22 au 25 février 2016; Boston

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