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Sujet du message: CROI 2016 Boston  MessagePosté le: 20 Fév 2016 - 15:44
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CROI 2016, Boston (encore !) , USA, du 22 au 25 février - La chronique du COREVIH-Bretagne, financée à 100% par l'état français ! (avec des vrais morceaux d'argent public dedans)



Signe des temps, n'a t'on plus grand chose à dire sur l'infection par le VIH ? La première conférence de presse de la CROI 2016 commence par la présentation de trois études qui concernent... le virus EBOLA (il va bientôt falloir trouver une alternative au "R" de la CROI). Il y a une étude française parmi les trois, cocoricooo !

On nous annonce par ailleurs une grande nouveauté dans le domaine de la prévention, avec les résultats des études concernant l'utilisation des anaux vaginaux de dalpivirine, qui pourraient amener une pierre de taille considérable (presque un mur à elle-même ?) dans le champs de la prévention. Et aussi quelques éléments sur l'utilisation du cabotegravir à libération prolongée en prévention... Il y aura également d'importantes communications dans le domaine de la prévention de la transmission mère-enfants, l'atteinte au Botswana (ou presque) des objectifs 90/90/90 de l'OMS (90% des PVVIH dépistés, 90% d'entre eux traités et 90% des personnes sous traitement avec une charge virale indétectable), pays qui avait pourtant pris un retard dramatique au début des années 1990, de nouvelles données sur l'impact osseux de l'exposition au ténofovir chez les nouveau-nés, une session consacrée à la tolérance rénale et aux IST des personnes utilisant la PrEP par TDF/FTC...
Preuve que le sujet inquiète les américains, une session complète est consacrée à la circulation explosive du VIH et du VHC chez les usagers de drogues des petites communes rurales de l'Indiana (où on rappelle que les programmes d'échanges de seringues étaient, jusqu'à cette épidémie, puni par la loi...).

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Sujet du message: CROI 2016 Boston  MessagePosté le: 22 Fév 2016 - 15:22
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PrEP : le chercheur des anneaux !

A la Croi 2016 (Conférence sur les rétrovirus et les infections opportunistes), des chercheurs américains vont présenter les résultats, très attendus, d’une étude sur les anneaux vaginaux de prévention de l’infection par le VIH. Seronet vous propose de revenir sur les différentes formulations de PrEP (prophylaxie pré-exposition), hors la prise orale, à l’étude ces dernières années… dont les anneaux vaginaux.



On résume trop souvent la PrEP (prophylaxie pré-exposition) à la seule prise par voie orale de Truvada (ténofovir + emtricitabine). C’est effectivement la seule stratégie validée dans différents essais, avec des schémas de prises en continu ou intermittente, et autorisée dans plusieurs pays. Pourtant chaque année, à l’occasion de la Croi, on voit bien que d’autres formulations de la PrEP sont à l’étude, certaines depuis longtemps, et font l’objet, elles aussi, d’essais.

A la Croi 2014, est présenté un projet d’injection trimestrielle pour se protéger du VIH, alors testé sur l’animal. Il s’agit d’une PrEP injectable avec un antirétroviral expérimental, le cabotégravir, développé par le laboratoire GSK/ViiV Healthcare, un médicament proche du dolutégravir (Tivicay). "Ce produit, une formulation longue durée basée sur des nanoparticules, a été testé en prévention pour les rapports vaginaux et anaux. Selon les chercheurs, Chasity Andrews (Université Emory, Atlanta) et Gerardo Garcia-Lorma (CDC, Atlanta), une injection trimestrielle devrait suffire pour les rapports anaux, tandis que, pour l’instant, seule une injection mensuelle a été testée pour les rapports vaginaux. Le niveau d’efficacité est très important : aucun animal ayant reçu le produit n’a été infecté au cours du protocole qui consiste cependant en des expositions à de fortes doses, répétées, de virus", expliquaient Renaud Persiaux et Emmanuel Trenado, les deux envoyés spéciaux de Seronet à la Croi 2014. Deux essais, un concernant 120 hommes ayant des rapports avec d’autres hommes, l’autre concernant 150 femmes, devaient démarrer aux Etats-Unis. Il ne s’agissait pas, à ce stade, d’évaluer l’efficacité du produit, mais sa sureté, ses effets indésirables et l’acceptabilité de cette piqure trimestrielle.

Les anneaux vaginaux

Outre cette piste novatrice, il est surtout question comme nouvel outil de PrEP de l’anneau vaginal. Il s’agit d’un anneau en polyuréthane ou latex contenant un médicament anti-VIH qui est libéré progressivement une fois placé dans le vagin, toujours dans un but préventif. Contrairement à la PrEP orale, l’effet protecteur anti-VIH est local. On ne peut attendre d’un anneau vaginal une efficacité en cas de rapport anal, par exemple. En 2014, les résultats concernant trois modèles d’anneaux sont présentés. Ils ont été évalués par Beatrice Chen (Université de Pittsburgh) chez 48 femmes séronégatives : un anneau libérant de la dapivirine, un antirétroviral développé uniquement dans cette indication préventive, un autre libérant du maraviroc (connu en traitement par comprimé oral sous le nom Celsentri), et un troisième libérant les deux. Les résultats indiquent que la libération a bien fonctionné pour la dapivirine (avec des concentrations en médicaments potentiellement protectrices), mais pas du tout pour le maraviroc, dont les concentrations étaient très faibles, voire indétectables. 94 % des femmes ont conservé les anneaux pendant les vingt-huit jours de l’étude, tandis que pour 6 % d’entre elles ils ont été enlevés ou expulsés du vagin.

Les tests concernant les anneaux vaginaux font l’objet de nombreux essais. Certains anneaux associent un contraceptif et un antirétroviral, d’autres associent aux deux premiers un anti-herpès, d’autres enfin, ne comportent qu’un antirétroviral. Les premiers essais avec la dapivirine ont été annoncés à la conférence IAS de Washington et lancés dans la foulée. Il s’agit notamment de l’essai Aspire réalisé en Afrique du Sud qui concerne près de 3 500 femmes. Un autre essai, The ring study, est conduit en parallèle. Les résultats de ces deux essais sont particulièrement attendus parce qu’il s’agit des premiers essais effectifs de prévention du VIH au moyen d’anneaux vaginaux. Le chercheur américain Jared Baeten (Université de Washington), responsable de l'essai Aspire, vient présenter les résultats de l’étude à la Croi 2016.

Gels et films

En dehors des anneaux vaginaux et des injections, d’autres pistes sont étudiées en PrEP locale, ou topique : les gels rectaux ou vaginaux et les films vaginaux. De nombreux essais ont été menés avec des microbicides sous forme de gels pour prévenir des infections sexuellement transmissibles (gels de première génération) puis du VIH (gels de deuxième génération). L’étude Caprisa 004, par exemple, concernait un gel vaginal contenant du ténofovir appliqué avant et après la relation sexuelle. Selon les résultats présentés à la conférence de Vienne (IAS) en juillet 2010, ce gel avait réduit de 39 % le risque d'infection au VIH par rapport au placebo. Un chiffre qui montait à 54 % chez les femmes adhérentes à 80 %. L'adhérence était cependant moyenne puisque 40 % des femmes utilisaient le gel moins d'une fois sur deux.

Ce même gel vaginal a aussi été évalué dans l’étude Voice. A la Croi 2013, les résultats de l’essai Voice sont présentés. Essai important, Voice a comparé l’efficacité de trois modes de prévention de l’infection par le VIH : la prise de ténofovir seul (Viread), de Truvada (ténofovir/emtracitabine), et d’un gel contenant du ténofovir, chez plus de 5 000 femmes séronégatives en Ouganda, en Afrique du Sud et au Zimbabwe. Résultat ? Globalement, pas d’efficacité. "Dans cet essai, différents groupes étaient comparés, le groupe prenant un "comprimé de ténofovir" et celui utilisant le "gel de ténofovir" avaient été interrompus en septembre et novembre 2011 respectivement, car aucun effet préventif n’avait été alors observé (…) On connaît la cause de cet échec : une mauvaise observance, les femmes prenaient, en fait, très peu le médicament dans l’essai [quel que soit le groupe dans lequel elles étaient]. En effet, lors de prélèvements de sang trimestriels, les chercheurs n’ont trouvé des traces du médicament au moins une fois, que chez 25 à 30 % des femmes ! Et ce, alors même que 90 % des femmes déclaraient bien prendre leur médicament ou bien utiliser le gel de ténofovir" (1). Des essais avec un gel vaginal à base de raltégravir (la molécule contenue dans Insentress, anti-intégrase) ont été réalisés, avec des résultats contrastés.

L’utilisation rectale d’un gel vaginal comprenant du ténofovir a aussi été testée comme technique de PrEP. Cela donne des résultats intéressants, mais ce gel était moins bien toléré, notamment parce qu’il comportait trop de glycérine. C’était ce qu’indiquaient des résultats d’essais en 2010 et 2011. C’est le cas de l’essai de phase 1 RMP-02/MTN-006 de Peter Anton (Ucla Aids Institute). "Certes, il protège à 80 % l’infection des cellules rectales par le VIH, mais (…) il incommode la muqueuse rectale (provoquant des troubles gastro-intestinaux comme des crampes : seuls 25 % des utilisateurs l’appréciaient), ce qui va nécessiter une reformulation spécifique pour l’usage rectal", expliquait Renaud Persiaux, pendant la Croi 2011 (2). En 2011, les chercheurs expliquaient qu’ils exploraient de nombreuses pistes : plusieurs produits étaient testés sur des cultures de cellules et des modes d’administrations proches de douches ou de lavements étaient envisagés.

A la Croi 2014, les résultats d’une autre étude portant sur des films vaginaux à dissolution rapide, à poser dans le vagin, et délivrant de la dapivirine, ont été présentés. La chercheure Katherine Bunge (Université de Pittsburgh, Etats-Unis), a expliqué qu’un film a plusieurs avantages : il est peu cher, facilement formulable, transportable, stockable, discret, portable. Dans l’essai présenté, il a été utilisé pendant sept jours par quinze femmes. Résultat ? Le film permet bien de délivrer de la dapivirine, aussi bien qu’un gel, en revanche, la concentration au niveau des tissus vaginaux était quatre fois moins bonne, ce que Katherine Bunge explique par l’adhérence du gel aux tissus qui est meilleure. Autre problème de cette technique, cinq des quinze participantes ont eu des difficultés avec la mise en place du film dans le vagin.

Des stratégies coût/efficace… à conditions

Si l’on en juge par le programme, l’édition 2016 de la Croi devrait comporter de nouveaux résultats sur la PrEP et notamment les autres formulations (hors prise orale). Ces essais sont d’autant plus importants qu’ils portent sur de nouveaux moyens de prévenir la transmission sexuelle du VIH chez les femmes, notamment chez celles qui sont à très haut risque d’infection. En 2011, Rochelle Walensky (Harvard medecine school) a présenté une modélisation concernant la mesure du coût-efficacité des stratégies de lutte contre le VIH/sida. Elle avait surtout travaillé sur les rapports de coût/efficacité en Afrique du Sud. Dans certaines régions de ce pays : 45 % des femmes de 23-24 ans, suivies pour leur grossesses, vivent avec le VIH et les estimations avancent qu’environ 7 à 10 % des femmes de moins de 25 ans sont infectées chaque année. Les travaux de Rochelle Walensky suggéraient que pour être efficace, la PrEP, qu’elle soit vaginale ou orale, devait cibler des femmes à très haute risque d’infection (plus de 9 % de nouvelles personnes infectées par an), se montrer très efficace dans les conditions réelles (73 %, alors qu’on est à 39 % pour l’essai Caprisa et 44 % pour l’essai iPrEx) et diminuer au moins de moitié le coût (3,6 dollars contre 7,25 dollars pour Caprisa et 11,7 dollars pour iPrEx).

De nouveaux outils de prévention complémentaires, adaptés au niveau d’exposition au risque, hautement efficaces et peu chers… c’est l’équation difficile qui se pose aujourd’hui avec la PrEP. L’édition 2016 de la Croi devrait apporter de nouvelles et précieuses informations et nous indiquer si cette équation est en passe d’être résolue.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Fév 2016 - 02:58
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La conférence a été ouverte ce lundi soir par sa présidente, Julie M. Overbaugh. Cette CROI 2016 rassemble 3912 personnes de 95 nationalités. La prochaine CROI aura lieu à Seattle du 13 au 16 février et celle de 2018 se tiendra à Boston du 4 au 7 mars. Si ces villes hébergent la conférence, c’est principalement à cause de leur attractivité tarifaire à une période de l’année où leur climat est moins attractif que les villes du sud, mais cela permet à la CROI de maintenir un tarif abordable pour les participants.

La traditionnelle présentation à la mémoire de Bernard Fields a été confiée cette année à Bruce D. Walker. Une présentation remarquable sur le rôle des lymphocytes T CD8 dans l’infection à VIH résumant l’ensemble des connaissances acquises en trente ans de recherche.

La dixième présentation à la mémoire de N’Gali et Mann a été faite par un pionnier de la lutte contre le sida, Gerald H. Friedland ayant été l’un des premiers à prendre en charge les usagers de drogue, population ô combien vulnérable et persécutée dans les années 80 ainsi que le problème de la tuberculose dans les populations pauvres autour de New-York.

Enfin, pour clore cette session inaugurale, la fondation CROI a invité le président de l’AmFAR, Kenneth Cole pour un hommage et une rétrospective de l’exceptionnelle fondation crée par Elisabeth Taylor au tout début de l’histoire du sida.


Lundi 22 février - Workshop pour les jeunes investigateurs

Il s’agit de la 12ème édition de cette « introduction » à la CROI, spécifiquement consacrée aux jeunes investigateurs. L’objectif est de faire le point sur les grands sujets de sciences (fondamentales, cliniques et sociales) qui seront abordés lors de la conférence

Virologie moléculaire : avancées dans la compréhension du VIH
Wesley I. Sundquist, University of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, USA

Bien qu’on lui ait enseigné de ne jamais commencé un topo en s’excusant, l’orateur a quand même tenu à le faire du fait de la difficulté de synthétiser la totalité de la biologie moléculaire du VIH en 20 minutes... ? (NDR que je vais essayer de résumer en 20 lignes…).
L’une des difficultés que rencontre le virus pour se multiplier est de quitter la cellule avec son ARN viral, entier, et sans perturbation par l’ARN de l’hôte : la protéine gag est plus spécifiquement chargée de cette partie ; les interactions entre gag et l’ARN sont particulièrement complexes, et une technique récente (CLIP-Seq) permet d’étudier de façon très spécifique les interactions entre les deux protagonistes. La protéine gag, lorsqu’elle capte l’ARN, va sélectionner plusieurs étapes en se connectant plus spécifiquement aux régions riches en Guanine puis en Adénine au cours du processus de maturation. Il existe par ailleurs une étape de switch structural de l’ARN qui dépend de sa dimérisation. L’ARN peut ainsi être soit traduit, soit assemblé. Le processus d’assemblage (packaging) de l’ARN est un processus de plusieurs étapes.
Nef est l’autre système particulièrement impliqué dans ses étapes : l’une des fonctions de Nef est d’enlever certaines protéines de la surface, notamment le récepteur CD4 (sinon le virus se retrouverait avec des récepteurs CD4 à sa surface !), afin que le VIH récupère une membrane « propre » ; ceci se fait via un processus de création de vésicules dépendante de la clathrine, protéine structurelle de certaines vésicules : nef va intervenir sur plusieurs étapes de la formation de ces vésicules d’exclusion permettant de purifier la membrane (NDR : L’orateur est rentré dans les détails moléculaires de cette interaction, que je vous épargne…). La protéine Nef (Shen et al science 2015, un résumé de l’article avec un joli schéma…) va stabiliser des trimères de complexes AP-1, puis des hexamères qui vont pouvoir les assembler géométriquement à la clathrine qui dispose de la même structure géométrique. Cela n’explique pas pourquoi Nef permet aux particules de VIH d’être plus infectantes (infectivité nef-dépendante). La nouveauté cette année a été la découverte de nouvelles cibles de Nef, les SERINC3 et SERINC5, qui sont des restricteurs naturels de l’infectivité du VIH : si un virus est produit dans une cellule qui comporte SERINC3 ou 5, un processus Nef-dépendant va permettre de les neutraliser et d’amplifier le passage du génome viral d’une cellule à l’autre, par une meilleure incorporation dans la membrane phospholipidique (article de Yoshiko Usami et al. dans Nature 2015 pour les fans). Cela explique la diminution de l’infectivité des virus défectifs en Nef.

Immunologie et vaccins
Richard A. Koup, Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Le microbiome est partout ! Plus de 1014 bactéries, avec plus de 1 000 espèces bactériennes, composées en firmicutes (Gram+), bactreroidetes, proteobacteries et actinobacteries. Ce microbiome va varier avec l’âge, la pression antibiotique, le poids etc…
La translocation bactérienne est une cause connue d’activation immune, et l’on sait depuis très longtemps que la barrière digestive est très altérée par l’infection par le VIH. Même si les antirétroviraux ont permis une amélioration très nette de l’espérance de vie des patients infectés par le VIH, le peu de différence que l’on observe encore chez les patients parfaitement contrôlés du point de vue réplication virale est possiblement lié aux phénomènes d’activation immune.
Dans la maladie VIH, il existe un changement de microbiome, avec la perte des firmicutes (qui sont plus spécifiquement chargés de la production d’énergie) vers des protéobactéries qui ont un rôle plus délétère. Des travaux récents ont montrés que les probiotiques pouvaient avoir un effet positif chez les singes infectés par le SIV, avec moins de complications cliniques. Le microbiome peut-il par ailleurs affecté l’efficacité des vaccins ? Dans l’étude HVTN 505, il est apparu que l’efficacité du vaccin semblait en partie dépendante du microbiome (W. Williams Science 2015 ; 349).
Les Ac neutralisants à large spectre (NDR : on en parle tous les ans pour dire que c’est génial !). L’utilisation de cocktails d’nticoprs permet d’améliorer la potentialité et la capacité de neutralisation (Kong et al. J Virol 2015). Ces anticorps pourraient être utilisés en prévention (pour bloquer la transmission initiale) ou en thérapeutique (pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules ou pour améliorer la cytotoxicité antivirale). Plusieurs essais de phase I ont été publiés en 2015 avec différents types d’Ac. (Lynch et al. Transl Med 2015).
Certaines équipes essaient de développer des Ac monoclonaux bi-fonctionnels (DARTs et BITEs), qui pourraient intervenir dans l’amélioration de l’élimination des cellules infectées par le VIH.
Concernant la vaccination, un virus recombinant à partir de CMV (rhCMV/SIV) a montré une très bonne efficacité chez 16 singes, et une dépendance du complexe MHC-E du système HLA (Scott Hansen et al. Science 2016 351). De nombreuses communications seront réalisées au cours de cette CROI 2016 concernant le rôle des CD8 dans la vaccination.
Il y a également eu cette année des nouveautés dans le domaine du rôle des cellules NK, que l'orateur n'a pas développées...

Les questions encore non répondues d’après l’orateur :
Microbiome :
- Quelles sont les causes de la dysbiose liée au VIH ?
- Cette dysbiose est-elle réversible ?
- Cela mènera t’il à moins de complications à long terme (et un vraie équivalence d’espérance de vie entre VIH+ et VIH-)
Ac neutralisants :
- Comment des Ac neutralisants à large spectre pourraient être induits par un vaccin ?
- Quel est le mécanisme antiviral des Ac neutralisants à large spectre ?
- Inhibition de l’entrée, cytotoxicité ?
- Est-ce que des échappements pré-existants aux Ac neutralisants peuvent saborder leur utilisation en thérapeutique ?
T-CD8
Malgré la potentialité incroyable du vaccin rhCMV contre le SIV, pourquoi tous les singes ne sont-ils pas protégés ?
- Quelles stratégies pourraient être utilisées pour amener plus de cellules CTL spécifiques du VIH dans les centres germinatifs.

Le réservoir latent : obstacles et stratégies de guérison.
Huldrych F. Günthard, University Hospital Zurich, Zurich, Switzerland

Globalement, le niveau de cette présentation a été un peu en dessous des deux précédentes, avec notamment pas mal de lacunes sur les travaux les plus récents. Les français présents dans la salle se sont un peu étranglés du fait de l’absence totale de données en référence à la cohorte Visconti… Le réservoir du VIH reste une énigme. Qu’en savons nous ? Depuis 1996, que le virus est présent sous forme d’ADN intégré dans les cellules, et qu’il y reste même en cas de traitement ARV efficace, et qu’il existe à la fois des réservoirs anatomiques et des réservoirs cellulaires (N. Chomont et al. Nature Med 2009 pour une synthèse sur le réservoir cellulaire).
De multiples études ont montré la persistance de l’ADN dans les réservoirs cellulaires, avec de multiples « signature » cellulaires de cette présence. Sous ARV, La décroissance du réservoir sous traitement dépend des cellules dans lesquelles se trouve le VIH. Par ailleurs cette diminution du réservoir se situe quasi exclusivement au cours de la première année de mise sous traitement, pour se stabiliser ensuite (Besson et al. CID 2014). Pourquoi ne voit-on pas de diminution du réservoir à long terme ? Deux théories « s’opposent » : la présence d’une réplication de faible niveau qui vient en permanence alimenter le réservoir versus le caractère « immortel » du réservoir. De multiples publications sont disponibles pour essayer de départager les deux théories !
Mais peut on réellement estimer la taille du réservoir ? (Massanella & Richman, JCI 2016). Il existe un important challenge technique dans la mesure du réservoir, notamment du fait qu’il est difficile d’obtenir des prélèvements anatomiques (ganglion, tube digestif… cerveau !). Aujourd’hui finalement, la seule façon de savoir si le réservoir est arrivé au plus bas… est d’arrêter le traitement antiviral, ce qui n’est pas vraiment très opportun…
Différentes stratégies sont en cours d’évaluation pour essayer de diminuer le réservoir, basées essentiellement sur le principe du « Shock and Kill ». (Chun et al. Nature Immunology 2015). Les agents visant à diminuer le réservoir n’ont en général qu’une activité modérée in vitro (Bonne revue dans Rasmussen et al Trends in microbiology 2016). Des Ac bispécifiques avec une activité anti-CD3 et anti-VIH pourraient avoir un rôle intéressant. Altérer le CCR5 pourraient être également intéressant (revue de Kristina Allers, Current Opinion in virology 2015).

En conclusion :

- Le réservoir doit être « purgé »… mais comment ?
- La taille du réservoir reste une énigme
- Le débat se poursuit depuis 1987 : il y a t’il ou non une réplication de bas niveau sous traitement antiviral ?
- La présence d’une réplication de bas niveau sous traitement ARV viendrait compromettre l’approche « Shock & Kill »
- Pour l’instant, la seule chose que l’on sache faire pour limiter la taille du réservoir est de traiter le plus tôt possible au moment de la primo-infection (NDR : raison pour laquelle le COREVIH-Bretagne s’intéresse à la mise en place d’une stratégie de « traitement à la remise du résultat de sérologie » pour les patients ayant une suspicion de primo-infection).

Changement rapide du paysage de la prévention du VIH.
Sharon L. Hillier, Magee-Womens Hospital of the University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA, USA

Le fait que les partenaires sexuels réceptifs aux VIH ne soient pas forcément maîtres de l’utilisation du préservatif fait que nous avons besoin de toute la palette des outils disponibles (et à venir…) pour obtenir une bonne efficacité en matière de prévention.
La PrEP est maintenant recommandée par l’OMS pour toutes les personnes à risque significatif de contamination par le VIH. La PrEP médicamenteuse par ténofovir/emtricitabine est sûre (NDR : bien que contrairement à ce qu’a dit l’oratrice, elle est néanmoins moins bien tolérée que le placebo dans les essais en insu ! et surtout on a très peu de données sur la tolérance à long terme, la plupart des essais d’efficacité n’allant pas au delà d’une année) et efficace, surtout quand on la prend… La PrEP est à l’honneur au cours de cette CROI, avec plusieurs sessions spécifiques et plusieurs communications concernant les problèmes soulevés par son utilisation, les nouveautés en terme de mécanisme etc… La PrEP injectable pourrait avoir autant de succès que la contraception injectable, qui est plébiscitée dans de nombreux pays. Il y a néanmoins des leçons à tirer de l’utilisation du depo-provera en contraception, notamment concernant les femmes qui ne suivent pas les injections de façon régulière (présence de grossesse malgré des taux détectable de dépo-provera, mais à une concentration insuffisante pour être contraceptive), qui pourraient se traduire en PrEP par des contaminations alors que les taux d’antiviraux ne se sont pas encore négativés, et donc induire l’émergence de résistances…
La rilpivirine injectable a été utilisée dans une étude pharmacologique, et montre que si une personne se contamine lors de la période de « queue de concentration » il y a un risque d’émergence de clone résistant (Jackson et al. clinical pharmacology and therapeutics 2014). Des essais de phase II ont également été réalisés mais les conditions de stockage complexe de la solution LP de rilpivirine et ce risque d’émergence de résistance font que l’on ira probablement pas plus loin avec la rilpivirine injectable seule. Le cabotegravir (l’essai de phase 2a « ECLAIR » sera présenté mardi 23 février) est probablement plus prometteur. Une étude HPTN 083 est en cours de réflexion avec une randomisation Truvada™ oral vs Cabotegravir injectable. Cela nécessite forcément une phase orale préalable aux injections pour en estimer la tolérance, et de couvrir la « queue de concentration » de cabotegravir avec du Truvada™ afin de ne pas risquer l’émergence de virus résistants aux inhibiteurs d’intégrases dans cette population à haut risque de contamination… La PrEP injectable pose vraiment d’importantes questions concernant le risque d’émergence de virus résistants chez des patient non ou peu observants (qui pourraient ne pas venir faire leurs injections sur le timing initialement prévu).
Les microbicides seront également à l’honneur au cours de cette CROI, avec les anneaux de Dapivirine (étude randomisée en insu ASPIRE MTN-020, avec 2 629 femmes randomisées anneau de Dapivirine Vs Anneau avec placebo, dans 4 pays d’Afrique australe (résultats publiés ce jour dans le NEJM). L’étude RING sera également présentée mercredi matin. Les défis à venir sont un anneau avec changement tous les 3 mois, contre tous les mois actuellement.
Un essai avec anneau avec TDF-disoproxil a également été publié récemment (Keller et al. AIDS 2015).
Des produits combinés sont en cours de conception ou de phase I, ainsi que des films vaginaux qui ont l’avantage d’être peu chers et très discrets (ils se dissolvent au contact, et permettaient une efficacité de 7 à 10 jours). Un essai est en cours avec un film délivrant une combinaison d’Ac spécifiques contre HSV-2 et le VIH.
Les microbicides rectaux ont été testés (MTN-017) en phase II et seront présentés pendant la conférence
Les Ac Neutralisants (VRC01) sont en cours d’essai également (HPTN 081/085 et HVTN 703).
Et bien sur, le TasP est une solution, mais nous sommes très loin des objectifs 90/90/90 auxquels seront consacrées de nombreuses présentation de la CROI.
Les résultats des essais de PrEP en terme de niveau d’efficacité sont assez divergents en fonction des études, et s’expliquent notamment par des données de populations (les jeunes prennent moins bien leur PrEP que les vieux, cela a bien été montré avec la contraception, et ils ont plus d’activité sexuelle !) , mais également des raisons pharmacologiques : la diffusion des antiviraux dans la muqueuse rectale est bien meilleure que la muqueuse vaginale, ce qui signifie qu’une femme doit avoir une observance bien meilleure pour obtenir la même efficacité pour la protection de ses rapports vaginaux par rapport à la protection anale d’un homme.

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Dernière édition par fil le 24 Fév 2016 - 07:49; édité 1 fois
 
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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Fév 2016 - 03:39
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La CROI victime de la chronicisation ?
Par Gilles PIALOUX

Comme de coutume, c’est dans l’avion que se débute une bonne, une vrai CROI. Digne de ce nom. Non pas tant en conversant avec les personnels navigants de comment mieux contrôler son vis-à-vis, ou des compétences de Paolo Basso, meilleur sommelier du Monde 2013 qui permettent d’effacer la distance Paris-CROI sur Air France ; pas même en échangeant avec ceux-là des pathologies émergentes qui submergent médiatiquement des infections dument morbides mais restées dans l’ombre de l’opinion publique (à noter qu’Éric Caumes est en photo pleine page du numéro de l’Express disponible en cabine, en point d’orgue d’une interview érudite sur la menace Zika (absent du programme), où il est, fort à propos, question du VIH comme modèle viral). Non pas. Le voyage aller est l’occasion de tester ses attentes, d’éplucher le programme, et de sécher ses frustrations en termes d’abstracts refusés (surtout cette année), de laboratoires recalés (exceptés le sponsoring « Platinum, gold ou additionnal support), d’études françaises, européennes ou africaines minorées, d’invités laissés pour compte.

Impossible de discerner combien la campagne pour les investitures républicaines et démocrates en cours a pesé sur le programme de cette XXIIIe CROI. Il n’empêche, les injonctions ou délires protectionnistes d’un Donald Trump* semblent apparaitre en filigrane du programme de cette CROI 2016. Des sessions entières « 100 % made in Us », de la Prep à la PTME, en passant par le poussif modèle « cure ». Difficile d’oublier que nous sommes en terre US et à la conférence US, pour et avec les US. Avec çà et là, un ou deux chinois en guise de cousins, (#969, #970) comme le chantait Jacques Brel. Sans compter un gout, plus marqué encore cette année, pour l’effet titre. A l’instar du « Where are the HIV hot spots ? », « expanding the toolbox for prevention », ou bien « are we clothing the gap ? » concernant le « linkage of care », où l’Amérique de Obama fait moins bien que la Côte d’Ivoire et le Cameroun.

Et puis comme il est forcement question de la représentativité francophone dés le vol aller, force est de constater que la France s’affaiblit à la CROI. L’Afrique francophone, aussi. Même si l’ANRS y lutte à armes inégales avec le NIH. Beaucoup d’abstracts refusés (49 % d’acceptation au total) Peu de français à l’oral pour cette cuvée 2016, peu d’études françaises en bonne place. Certaines études mises à l’écart, à l’image de la phase ouverte de l’étude ANRS-Ipergay** postérisée. Si l’on exclut quelques un d’entre nous : Joseph Lamarange (Etude de Tasp ANRS 12249), Thierry Tiendrebeogo (leDEA West Africa) ou Antoine Jacquet (alcool, VHB et fibrose en Afrique de l’Ouest), sans oublier le doublé, méritant et mérité, de Karine Lacombe en invitation orale autour de l’hépatite C. Même le très esthétique belge, Gilles Van Culsem, de Médecins Sans Frontières, « héros » de la précédente CROI sur fond de crise Ebola, est relégué, cette année, en Posters. Signe que tout fout le camp au pays du dollar-roi.

Reste que la CROI peut rivaliser avec la cérémonie des Oscars : pas un seul afro-américain parmi les 41 membres du « scientific program committee »… Quant à l’Afrique, elle représente, tractée par ses pays anglophones, 13,5 % des abstracts acceptés, loin derrière l’Amérique du nord (54,9 %) et l’Europe (22,7 %). En témoigne la session (TD-5) dévolue au dépistage avec des communications de Tanzanie, Lesotho, Botswana, Mozambique, Ouganda.

Encore plus complexe de discerner, dés l’avion, les lignes de force de cette CROI. Si l’on exclut le flot de communications US autour de la Prep. Citons néanmoins quelques « latebreakers » alléchantes : l’impact d’une immunisation Vacc-4x/GM-CSF et de la Romidepsine sur les réservoirs (#26LB) , les résultats à S32 de l’association injectable Carbotegravir+Rilpivirine dans l’essai Latte2 (#31LB), les premiers résultats de l’utilisation préventive des anneaux vaginaux à base de Dapivirine (# 109 et 110LB), l’efficacité de 6 semaines de ledipasvir/sofosbuvir dans l’hépatite C aigüe (#154LB) etc. Sans compter une session entière dévolue au microbiote, transplantable, chez les personnes vivant avec le VIH (session #TD-huit). Parmi les autres tendances notables dés J1, que l’équipe du ejournal*** aura à cœur de décortiquer pour le lecteur, citons : la notification et le dépistage des partenaires, l’accès plus rapides aux traitements ARV, l’évaluation scientifique de la perception d‘être contaminant (#55 essai ACTG A5257), les données de résistance aux DAA anti-VHC issues de la vrai vie (session TD-3), la chasse aux réservoirs…

Alors ouvrons cette « boite à outil » anti-VIH, anti-VHC, anti Ebola que nous offre cette 23e livraison de la très américano-centrée CROI.


* « Il faut empêcher les patients atteints par Ebola d’entrer aux Etats-Unis. Soignez-les, très bien, mais là-bas. Les Etats-Unis ont assez de problèmes!”. D. Trump. 1er Aout 2014 sur twitter.
**L’auteur de ces lignes est co-investigateur de l’essai ANRS-Ipergay…
***Avec jean-Philippe Madiou, Valérie Pourcher-Martinez, Laurence Morand-Joubert et Rodolphe Garaffo, tous aux taquets ; à suivre aussi sur www.vih.org

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Fév 2016 - 08:50
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Détricoter la complexité des complications à long terme des patients traités contre le VIH.
Judith S. Currier, David Geffen School of Medicine of UCLA, Los Angeles, CA, USA

Détricoter la pelote de la complexité des complications long terme du VIH n’est pas une mince affaire, tant les spécialités et les appareils impliqués sont nombreux.
Malgré une très bonne amélioration de l’espérance de vie, il reste une petite différence entre personnes infectées et non infectées par le VIH. (Legarth et al, JAIDS 2016) et le type de mortalité a bien été étudiée avec leurs différences entre les pays et les continents (Farahani Int J STD AIDS 2016).
La mortalité cardiovasculaire globale a tendance à diminuer aux USA alors qu’en parallèle elle a plutôt tendance à augmenter chez les patients infectés par le VIH. Il y à la fois des interactions entre le mode de vie, la génétique, les ARV et les interactions virus/système immunitaire responsables de cet état de fait (Lederman ML et al. Adv immunol). La dysfonction mitochondriale reste certainement un élément central de la pathogénie. Par ailleurs, nous avons été très focalisé sur l’infarctus du myocarde comme élément substitutif, mais la défaillance cardiaque doit certainement être regardée de façon attentive (Jessica White et al., circulation 2015) car il semble exister une défaillance sans altération de la fraction d’éjection un peu spécifique du VIH. Concernant l’abacavir, il reste toujours d’importantes interrogations quant à son impact sur les effets secondaires cardiaques.
Le tissu adipeux excessif a certainement un effet également toxique sur l’organisme, avec notamment des effets pro-inflammatoires. Par ailleurs le tissu adipeux pourrait être un réservoir méconnu… (Couturier et al., AIDS 2015, Damouche et al, Plos Pathogens 2015). Il existe une épidémie d’obésité, y compris chez les patients infectés par le VIH. Dans une étude américaine l’IMC a évolué de 23.8 à 24.8 entre 1998 et 2010, avec un pourcentage d’obèse passant de 9 à 18%. L’augmentation du tissu adipeux lors de l’initiation du traitement est montré quelle que soit la classe d’ARV utilisée, y compris avec les inhibiteurs d’intégrase. Les interventions visant à diminuer la graisse, tronculaire notamment, via une majoration de l’activité physique ont montré une certaine part d’efficacité.
De nombreuses voies sont ouvertes pour diminuer l’inflammation résiduelle et seront communiquées au cours de cette CROI : diminuer le translocation microbienne (sevelamer, rifaximin, pre et probiotiques, transplantation fécale), agir sur la fonction T (IL-7, anti-PD1), sur l’inflammation (statines, inhibiteurs COX-1, chloroquine, LD Methotrexate…), sur la fibrose du tissu lymphoïde (Inhibiteurs de l’ACE, inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II, perfenidone) ou sur la coagulation (Aspirine, apixaban, dapigatran). Un essai ACTG (REPRIEVE A5332) est en cours avec l’utilisation de la pitavastatine (qui a peu d’interaction avec les antirétroviraux) vs placebo : 6 500 patients de 40 à 75 n’ayant pas à l’inclusion de critère de mise sous statine seront suivis pendant 6 ans…
Jusqu’à ce jour, les études interventionnelles ont été intéressantes en termes de connaissance mais décevantes en terme d’efficacité !
De façon très étonnante, l’oratrice n’a pas une seule fois mentionnée la question du tabac, ce qui a heureusement été corrigé par l’un des participants qui l’a questionné sur le sujet). Une question a également concerné la relation entre microbiote, dépression et observance… et la réponse a été « tryptophane » ! (qui semble être le médiateur entre le cerveau et le tube digestif, avec un impact sur la production de sérotonine).

Confronter VIH et tuberculose dans le Bronx et a Tugela Ferry
Gerald H. Friedland, Yale University School of Med, New Haven, CT, USA

Visiblement ému d’être le lecteur de la session N’Galy/Mann consacrée aux sujets de la justice sociale dans le domaine du VIH, Gerald Friedland a commencé par montrer les graphiques tracés à la main sur du papier millimétré (de vieux souvenirs pour certains) pour illustrer les premiers moyens des épidémiologistes en 1981 lors des premières descriptions du Sida
Le Sud du Bronx été particulièrement concerné par le VIH entre 1981 et 1983, touchant surtout la zone la plus pauvre (qui est la plus pauvre des USA avec > 40% des personnes vivant en dessous du seuil de pauvreté), et a vu émerger l’épidémie de tuberculose multirésistante (MDR-TB). G. Friedman a souhaité démonter le mécanisme social ayant mené à cette épidémie, et a fait le parallèle avec l’épidémie de tuberculose ultra-résistante (XDR-TB) survenue en Afrique du Sud au début des années 2000. Pour cela, il a utilisé une allégorie agricole : le terreau, la grain et le vent…
Dans les années 60-70, la politique urbaine du Bronx a été catastrophique avec progressivement un retrait de la protection contre le feu (particulièrement sensible aux USA, avec la destruction de multiples bâtiments qui se sont progressivement clochardisés) puis un retrait progressif des services de santé et des services sociaux, aboutissant à une destruction physique de l’environnement, une surpopulation, une épidémie de toxicomanie IV, un haut niveau de TB latente et un débricolage des programmes de lutte contre la TB : cela a constitué le terreau. Le VIH a été introduit là dessus dans les années 1970, est a donc constitué la graine, et en 1980 est apparu une épidémie de consommation de cocaïne et de drogues plus dures, qui a constitué le vent et contribué au cycle infecnal ayant abouti à l’émergence des MDR-TB.
Tout était donc prêt pour une épidémie explosive : 90 % des patients victimes de MDR-TB étaient également infectés par le VIH, avec 80% de mortalité précoce (en moyenne 4 à 16 semaines)… « a terrible season of loss and sadness, une période terrible de pertes et de tristesse... ».
En parallèle, il y avait tout de même de bonnes nouvelles : en 1986, la démonstration de l’absence totale de transmission du VIH chez les proches hors contact sexuels (Friedland, NEJM 1986).
Le VIH a permis d’apprendre à proposer un programme de santé à des sujets extrêmement marginalisés et à voir la santé comme un droit humain, en allant au devant d’eux avec « humanisme et compréhension ». Même s’il s’agit d’une population particulière, la diminution de l’incidence du SIDA chez les usagers de drogues injectables a été très importante avec les années 1995-2000, comme dans la population générale. La même chose a été vue avec la tuberculose, avec une diminution de 70% de l’incidence de la tuberculose dans cette population entre 2000 et 2013.
Vingt ans plus tard, le même schéma épidémique a été reproduit en Afrique du Sud. Le terreau a été le système de colonialisme et d’apartheid, avec une destruction des sociétés traditionnelles, la séparation des hommes et des femmes dans les zones minières, générant partenariats multiples et violences liées au genre ; la graine fut l’introduction du VIH de sous type C (à partir de l’épidémie Zaïroise qui se propageait vers le sud du pays et Lubumbashi).. et le vent fut l’impossiblité de répondre précocément à un défit de santé publique majeur, avec toutes les causes qu’ont lui connaît. En parallèle, l’épidémie de tuberculose a également explosée.
De la même façon que le sud du Bronx est la zone la plus pauvre des USA, Tugela-Ferry/Msinga est la zone la plus pauvre d’Afrique du Sud ; c’est là qu’a émergée l’épidémie de XDR-TB, avec une mortalité de 70% à 30 jours (Gandhi et al. Lancet 2006).
On ne connaît pas exactement l’épidémiologie de la tuberculose XDR, par défaut de données biologiques… les occidentaux feraient référence à la partie visible de l’iceberg, en Afrique su sud on parle des oreilles de l’hippopotame…
Comment lutter ? Utiliser des masques de protection, ouvrir les fenêtres pour une bonne aération, car l’essentiel des cas décrits étaient nosocomiaux, intégrer les programme VIH et TB (on voit une forte diminution de des XDR-TB proportionnelle à la fraction de population sous ARV, baser le traitement de l’XDR-TB sur une approche communautaire (traitement à domicile etc…).
Quelles sont les leçons de ces deux épidémies :

- Ces épidémies, bien que d’apparence explosives et inattendues, peuvent s’expliquer facilement sur des bases essentiellement sociales et sociétales (terreau, graine et vent…)
- Il y a une importance centrale des droits humains, et c’est la négligence de ces droits qui a été responsable des épidémies, et la réappropriation de ceux-ci qui a permis d’en venir à bout.
- Même dans des conditions très difficles, de telles épidémies sont réversibles sous réserve d’une implication majeure des acteurs, à la fois scientifique et communautaire.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Fév 2016 - 16:15
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CROI conférences de presse peuvent être visualisées via webdiffusion en direct ici

http://croipress.capitalreach.com/

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Fév 2016 - 18:59
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Alors, de quoi la CROI 2016 sera faite ?

Cinq thèmes ont été présentés à cette session : la virologie moléculaire, l’immunologie et les vaccins, les réservoirs et la guérison, l’évolution du paysage de la prévention et les complications à long terme de l’infection à VIH.

Virologie moléculaire

Présenté par Wesley L. Sundquist, ce thème fait partie de ce qu’on appelle la recherche fondamentale. Ardu pour ne pas dire inaccessible à beaucoup de monde, on est là dans ce qu’on nomme aussi la physiopathologie. Diverses petites choses seront présentées à la CROI 2016 en la matière mais l’on retiendra surtout ce qui fait la tête d’affiche de la conférence, l’annonce de la découverte d’un nouveau mécanisme de restriction cellulaire susceptible de bloquer le VIH mais contrecarré par une des protéines virales, nef. D’accord, ça demande un peu de décodage. Le VIH colonise les cellules cibles dans lesquelles il met à profit la machinerie cellulaire afin de se reproduire. Mais les cellules humaines visées ne restent pas insensibles aux infections virales. Elles ont acquis au cours de l’évolution des mécanismes de défense. On en a découvert déjà plus d’un capable de déjouer l’infection par le VIH de la cellule. Leurs noms barbares sont ceux des protéines générées par les cellules et responsables de ces mécanismes : apobec, trim 5 alpha, thetherin… Hélas les choses ne sont pas si simples et le VIH possède aussi ses contre-mesures, de petites protéines de contrôle qui peuvent bloquer ces mécanismes : comme vif pour apobec. Un laboratoire de recherches vient de publier le résultat de ses travaux sur la découverte d’un mécanisme de ce genre et présentera à la CROI sa synthèse. Le mécanisme cellulaire se nomme serinc et la protéine virale qui le bloque est nef. L’on connaissait déjà nef pour d’autres fonctions et l’on savait que sans cette protéine, le virus avait beaucoup de mal à se répliquer dans les cellules infectées. Ce qui vient d’être découvert c’est cette famille de protéines cellulaires serinc (il y en a 5) et le fait qu’elles pouvaient bloquer la réplication virale à condition de ne pas trouver nef sur leur chemin. On en sait encore peu sur le rôle de ces protéines dans les mécanismes des cellules saines. Il reste encore beaucoup à étudier sur le sujet.

Pourquoi c’est important ? Parce que c’est en découvrant des mécanismes comme celui-là que les chercheurs identifient les cibles potentielles pour attaquer le virus. Cette découverte, comme l’ont été beaucoup d’autres avant elle, sera peut-être mise à profit dans un avenir proche pour mettre au point une piste thérapeutique, voire préventive, un traitement ou un vaccin. C’est comme cela que l’on découvre en quelque sorte les failles de sécurité du virus.

Immunologie et vaccins

C’est vers des domaines plus étranges que nous a emmené Richard L. Koup ce matin. En commençant sa présentation du sujet par nous parler de ce qui fait l’actualité de la recherche biologique depuis quelques temps déjà, le microbiote, il a surpris son auditoire en rappelant ce qu’on en sait actuellement, à savoir, qu’un humain héberge pas moins de 10^14 bactéries qui composent ce qu’on nomme le microbiote humain, alors qu’il est composé lui-même de 10^13 cellules. A se demander qui domine… On sait que ce microbiote évolue en variété et en quantité au cours de la vie, qu’il est sensible à beaucoup de choses qui font les conditions de vie d’un individu, qu’il est sensible aux prises d’antibiotiques et aux maladies diverses. Ce que l’on se demande depuis peu dans l’étude de ce milieu, c’est jusqu’à quel point il influence des choses comme nos réactions aux maladies ou aux vaccins. Il a été clairement établi que l’infection à VIH d’un individu affecte son microbiote. C’est donc dans ce type de recherche que nous emmèneront une partie des travaux présentés à la CROI 2016.

Les réservoirs et la guérison

Parmi les sujets d’actualité, celui-ci est devenu un incontournable. Huldrych F. Günthard a présenté le sujet sous un angle intéressant, celui des questions et des controverses non résolues. Et ce n’est pas ce qui manque en matière de réservoir. Quelles cellules infectées constituent le réservoir viral ? Qu’est-ce qui maintient l’infection, est-ce la réplication à bas bruit du virus dans quelque compartiment caché ou difficilement atteignable par les antirétroviraux ou bien les cellules infectées latentes ont-elles une durée de vie particulièrement longue ? Comment mesurer la taille du réservoir ? Là encore, il semble qu’on n’attende pas de cette conférence des annonces essentielles ou révolutionnaires, rien ne va venir résoudre les controverses cette année à Boston. Mais on aura quand même quelques détails sur les pistes actuellement explorées de contrôle de la latence des cellules pouvant mener vers une rémission fonctionnelle si ce n’est la guérison.

L’évolution du paysage de la prévention

Sharon L. Hillier ne nous annonce pas non plus de révolution sur le terrain des recherches en prévention qui ont connu leurs heures de gloire à la CROI de l’an dernier mais plutôt une foison de résultats d’études de mise en œuvre ou d’implémentation. Cependant, un résultat important est attendu à Boston, celui des essais d’anneaux vaginaux, un dispositif de prévention par application locale plutôt que par administration systémique. Les anneaux vaginaux sont en effet des dispositifs capables de dispenser un produit antirétroviral à visée préventive localement pour prévenir du risque d’infection. D’autres résultats sont attendus en matière de PrEP comme ceux d’essais de nouveaux antirétroviraux mais aussi de formulations permettant l’administration à long terme. Certaines études devraient aussi nous en apprendre davantage sur les risques de ce type de technique. Plusieurs sessions, présentations orales, discussions à thème ou symposiums seront à découvrir cette semaine.

Les complications à long terme de l’infection à VIH

Quant aux aspects classiques de la recherche clinique, ils feront l’objet de quelques sessions essentiellement consacrées aux complications et comorbidités de l’infection à VIH disséminées au long de ces trois jours de conférence. Au menu, les questions d’inflammation et leurs conséquences sur les risques cardiovasculaires, de cancer et autres soucis métaboliques. Mais Judith S. Currier nous promet aussi quelques considérations intéressantes sur le tissu adipeux et ses propriétés insoupçonnées de réservoir.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Fév 2016 - 05:10
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Mardi 23 février 2016

Exploiter les anticorps dans la prévention et le traitement de l’infection par le VIH
Vaccine Research Center, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA


Il y a deux particularités des Ac monoclonaux (mAc) dirigés contre le VIH : leur potentialité (potency, on pourrait également parler d’affinité) et l’étendu de leur spectre (en anglais, breadth). Certains mAc ont à la fois la capacité de neutraliser toutes (ou presque) les souches de VIH (très large spectre) et d’avoir une puissance d’inhibition importante (très forte potentialité). Le mAc idéal à 100% de potentialité sur 100% des souches…
Deux aspects de l’utilisation des mAc vont être abordés dans cette présentation : prévention et thérapeutique
Les mAc peuvent-ils être utilisés en prévention ?
Dans le domaine de l’immunothérapie, dès le début des années 1990, des essais ont été réalisés avec des Immunoglobulines polyclonales dont on se souvient des effets plus que modestes… ; au début des années 2000 les premiers Ac monoclonaux sont apparus, et de nouvelles génération d’Ac ont été identifiées à partir de 2012. Actuellement, quelques produits arrivent en phases I-II d’étude cliniques…
Deux mAc neutralisants agissant au niveau du site de réception de CD4 du VIH vont entrer en phase 1.
VRC01 neutralise 80-90% des souches et fonctionne très bien dans un modèle simien. (Pegu et al., Science Transl med 2014). L’effet est concentration dépendant, il faut donc obtenir des taux élevés chez l’homme, et des études de phase I ont été faites en ce sens (Ledgerwood et al. 2015). On ne sait pas exactement les concentrations nécessaires, la potentialité des Ac, leur lieu d’action… Beaucoup d’études restent à faire.
La future étupe AMP (Antibody Mediated Prevention, dans le cadre du réseau HPTN) est une étude en double insu, dans des populations à haut risque de contamination par le VIH qui va recruter sur plusieurs continents 2 400 MSM et 1 500 femmes ; l’étude devrait débuter dans quelques mois, avec une administration IV tous les deux mois. L’administration par voie sous cutanée (SC) permettrait potentiellement d’avoir une efficacité beaucoup plus longue (injection tous les 4 mois ?) mais n’est pas encore tout à fait au point.
Une seconde génération de mAc devrait voir le jour dans les années à venir puisqu’ils sont déjà en partie prêts au laboratoire, avec une meilleure potentialité, une meilleure affinité et des injections moins fréquentes. Un essai de phase I va débuter avec l’Ac VRCO1-LS, qui sera lui administré par voie SC.
Quel rôle dans la PTME :des données précliniques montrent qu’il serait possible, comme on le fait pour la sérovaccination du VHB, d’utiliser les mAc pour protéger les nouveau-nés de mères séropositives dont la charge virale n’est pas indétectable à la naissance. (Hessel et al. Nature Medicine (in press) pour le modèle animal).
En résumé de cette partie préventive :
- les modèles animaux nous disent que l’on peut obtenir une protection complète grace aux Ac.
- des données de preuves de concept sont essentielles pour pouvoir aller plus loin, raison de la programmation d’essai de phase IIB.
- si l’on arrive à améliorer la qualité des Ac actuels les Ac mnoclnaux pourraient jouer un rôle d’avenir dans le domaine de la prévention.
En traitement, les données sont très différentes :
- en primo-infection, les Ac permettraient de diminuer plus vite la charge virale, lorsqu’ils sont combinés au traitement antiviral.
- le maintien d’une suppression virale long terme pourraient facilitée par l’utilisation des Ac.
- Ils permettraient de réduire la taille du réservoir viralréduire la taille du réservoir viral
Il y a à la fois des opportunités (les Ac paraissent surs, bien tolérés, leur mécanismes est complémentaires de celui des ARV…) et des limites…
Les premiers essais ont été réalisés récemment dans les modèles simiens avec les Ac VRC01 ou chez l’homme (Caskey et al., Nature 2015, Ledgerwood et al. Science Transl Med 2015, déjà cité plus haut) .
Les Ac bifonctionnels de type BITE (Bi specific T-cell Engager) et DART sont certainement également un avenir (NDR : et montre que les chercheurs ne manquent pas d’imagination - Bite : mordre, DART : fléchette).
En résumé :
- Avancée rapide depuis leur découverte en 2009
- Les phase IIb en prévention débutent (enfin !)
- En thérapeutique, des pistes pour un traitement complémentaire aux ARV, mais il reste à faire la preuce de l’efficacité
- De nouveaux Ac sont synthétisés régulièrement, montrant que l’on a pas épuisé la dynamique de la recherche dans ce domaine.
- Des données cliniques supplémentaires sont nécessaires pour stimuler la recherche

Les antirétroviraux : où en sommes nous aujourd’hui et où allons nous de ce pas…
Joseph J. Eron, Jr., University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA


L’objectif d’un traitement ARV est de permettre une suppression virale permanente, en limitant les effets secondaires ; ils doivent être accessibles à tous les PVVIH, et permettre également de supprimer la transmission du VIH.
Les ARV actuels ont-ils cette potentialité de rendre 90% des CV indétectables comme cela est maintenant un objectif affiché ? Dans l’étude START, publiée en 2015 et base du « traitement pour tous », il n’y a aucun doute sur le fait que l’on atteint les 90% de CV indétectables assez rapidement et que ce résultat est maintenu sur le long terme.
Des données récentes montrent que la proportion des patients ayant une CV indétectable augmente alors que l’observance, ou d’autre facteurs prédictifs d’échec comme la la toxicomanie n’ont pas bougé dans la population étudiée, et il s’agit certainement d’une augmentation de l’efficacité intrinsèque des ARV utilisés. Les données récentes concernant les anti-intégrases montrent que les patient initiés sous ce type de traitement sont les plus à même de conserver longtemps tout premier traitement, par rapport à ceux initiant des formules plus anciennes à bases d’antiprotéases boostées ou de non-nucléosidiques.
A-t-on besoin de nouveaux ARV ? il faut aller vers le 95-95-95 de 2030 et non pas se contenter de 90% de charges virales indétectables… et il faut également réduire la toxicité.
Mills (Lancet inf dis 2016 ; 16 43-52) a montré que le passage du TDF au TAF permet une amélioration des paramètres osseux et rénaux sans perte d’efficacité. L’étude PADDLE, avec un maintien par dolutegravir et 3TC, l’étude LATTE, montrent que l’on peut se passer des boosters comme le ritonavir ou le cobicistat sous réserve d’avoir de bons ARV en stratégies de maintien.
J. Eron a nénamoins évoqué la question de ces multiples patients qui ont eu des génotypes montrant des virus porteurs d’une multirésistance très évoluée, et qui portant ont une charge virale indétectable sous leur traitement en cours… (NDR : c’est vrai que l’on serre un peu les fesses lorsque l’on reçoit leurs résultats de chargvirale, car on se demande bien ce qu’on pourra leur proposer si un échappement viral survient…).
Dans les pays à ressources limités, compte-tenu des régimes actuellement utilisés, l’émergence de résistance est un réel problème, d’autant plus que le monitoring n’est pas réellement réalisé (The Tenores Study group, Lancet inf dis 2016).
Quels sont vraiment les nouveaux antirétroviraux… ?

L’inhibiteur de maturation BMS955176, qui agit au niveau de site de clivage (pas très loin de l’endroit où agissent les antiprotéases, est en phase II.
L’Inhibiteur d’attachement BMS-626529, est en phase III chez les patients ayant des virus multirésistants… résultats à suivre.
Quelles sont les nouvelles formes de traitement à l’étude ?
Comment maintenir un traitement pour la vie… peut être en ayant des durées d’action plus longues, ce qui permettrait d’avoir des solutions pour les personnes en difficultés avec un traitement quotidien… on pense notamment aux adolescents, qui pourraient ainsi bénéficier d’un traitement injectable transitoire…
Le cabotegravir est un bon candidat, la durée d’action étant très prolongée, avec des taux détectables dans le plasma un an après une injection unique. Dans l’étude LATTE-2 qui sera présentée un plus loin, 95% des patients maintiennent une charge virale indétectable avec une simple injection bimestrielle.
Pour terminer, quelques pistes : L’EFdA est un inhibiteur nucléosidique de la translocation de la transcriptase, avec une potentialité 100 fois supérieure aux NRTI, qui pourrait être un candidat à des essais cliniques (NDR : je ne reviendrait pas sur les Ac monoclonaux détaillés avant, et dont nous aurons des résultats plus précis dans les présentations ultérieure concernant les essais en cours).
Quel pourrait être le futur… ce qui n’existe pas encore…
- des dispositifs implantables (et explantable si besoin), comme pour la contraception. Cela sous entendrait d’arriver à réduire de façon importante la taille des molécules, ce qui n’est pas réellement possible aujourd’hui.
- délivrance vectorisée par des anticorps (NDR : là on est dans la science fiction)… ?
Enfin, l’orateur a rappelé que le traitement très précoce au moment de la primo-infection restait un axe essentiel de notre capacité d’efficacité à long terme…

Tolérance, activité immunologique et virologique d’un anticorps anti PD-L1 dans l’infection par le VIH
Joseph J. Eron, Jr.Univ of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA


L’essai ACTG 5326 utilise une molécule anti PD-L1 dans l’objectif s’intéresse à la « virémie résiduelle » des patients sous ARV ayant une charge virale indétectabla par les techniques conventionnelles.
Il s’agit d’un essai de phase I contre placebo, avec 4 doses successives qui devaient être testées dans 4 cohortes différentes.
Les objectifs étaient la tolérance, l’impact immunologique (réponse IFN-g, réponse gag dépendante) et virologique (mesure de la CV à une copie/mL).
Une toxicité rétinienne a été décrite dans un modèle animal ce qui fait que les cohortes suivantes n’ont pu être investiguée… On ne dispose donc de données que sur la 1ère cohorte programmée à la plus faible dose, avec 6 patients recevant le traitement et 2 le placebo.
Deux individus sur les 6 recevant la molécule ont une réponse immunologique gag-spécifique et IFN-g telle qu’elle était recherchée, mais l’analyse globale des patients traités versus les patiens sous placebo ne montre pas de différence statistiquement significative. Deux patients développent des Ac spécifiques dirigés contre l’Anti-PD-L1 (ce qui pourrait remettre en question son efficacité long terme si elle existait à court terme… ) et il n’y a pas de différence évidente en terme de charge virale à une copie/mL…
Enfin en terme de toxicité, un événement auto-immunitaire survient à distance sans que l’on puisse en attribuer la responsabilité (mais c’est tout de même inquiétant compte tenu du caractère de la molécule).
NDR : En pratique cette molécule est morte et ne sera pas explorée plus loin… on est un peu déçus et attend les candidats suivants…

Effet de l’administration séquentielle d’une immunothérapie Vacc-4x/GM-CSF puis Romidepsine sur le réservoir du VIH.
Ole S. Søgaard3 1Aarhus Univ Hosp, Aarhus, Denmark


Inverser la latence pour aller dans le sens d’une diminution de la taille du réservoir est l’un des grands sujets actuel de thérapeutique. L’étude Reduc a testé une stratégie Shock and Kill (Choquer puis Tuer) avec un vaccin thérapeutique Vacc-4X combiné à un facteur de croissance rhuGM-CSF (shock), et la romidepsine (anti cancéreux utilisé dans le traitement des lymphomes-T), administrée de façon séquentielle (Kill).
Vingt patients ont été inclus (85% hommes, âge médian 48 ans, ayant une charge virale indétectable depuis longtemps). En terme de tolérance, la romidepsine est connue pour induire fatigue et troubles digestifs, ce qui a été le cas dans l’étude, mais avec des grades d’intolérance modérés.
Lors des administrations de romidepsine, plusieurs patients ont une CV qui redevient détectable de façon transitoire. La diminution de l’ADN viral est significativement plus basse après et avant administration avec une méthode de mesure, mais sans changement dans une autre.
A l’arrêt du traitement ARV, tous les patients ont un rebond viral. On ne mesure pas de réponse CD8 spécifique quelle que soit la méthode utilisée.
En pratique, la tolérance globale est bonne, il y a une majoration mesurable et significative de la transcription du VIH après l’intervention thérapeutique, un déclin modéré (40%) du réservoir chez 3 patients sur 20, pas d’impact sur le rebond viral ; la réponse cellulaire non-CD8 pourrait être responsable de l’effet mesuré (NDR : cette étude montre que l’on a pas encore entre les mains les outils efficaces dans uns stratégie shock an kill – rendez-vous dans un an…!!!!).

Une prise en charge renforcée avec ou sans incitation financière pour des patients toxicomanes, infectés par le VIH et hospitalisés.
Lisa MetschColumbia Univ Mailman Sch of PH, New York, NY, USA


Il existe encore une part importante de patients se présentant à des niveaux très évolués de leur infection par le VIH, avec de très fortes corrélations sociales aux USA. L’étude HOPE s’intéresse aux usagers de drogues (ou fortement alcooliques) hospitalisés dans 11 structures, en comparant trois stratégies : i/un suivi rapproché pendant 6 mois, au cours et après l’hospitalisation, avec entretiens motivationnels dans un objectif de meilleure santé globale (« patient navigation ») comparé à ii/la même chose avec une incitation financière (de base, renforcé en cas de venue aux visites avec un bonus en cas de charge virale indétectable !), vs iii/une prise en charge classique. L’intervention dure 6 mois, avec une mesure de l’effet à la fin de l’intervention (M6) et 6 mois après (M12).
Le critère de jugement principal de l’étude est virologique ; 800 patients ont été randomisés, avec des scores de pauvreté importants, un niveau de charge virale élevé (50 000 cop/mL) et un déficit immunitaire conséquent (un peu plus de 100 CD4 en médiane)
A l’inclusion, la proportion de CV indétectable est de l’ordre de 11% dans chaque groupe, elle passe à 33.6% dans le groupe sans intervention spécifique à 6 mois, versus 39.1% dans le groupe entretien motivationnel et 46.2% dans le groupe entretien + incitation). La différence est discrètement significative entre les groupes (p=0.04). Malheureusement à 12 mois, il n’y a plus de différence entre les trois groupes, avec une charge virale indétectable respectivement dans 34 .1, 35.7 et 38.6%.
Les taux de réhospitalisation ne sont pas différents entre les trois groupes, mais il y a une amélioration des visites à 6 mois qui disparait à 12 mois, idem pour les traitement de substitution.
Il y a des disparités géographiques, de race et en fonction des drogues utilisées…
(NDR : on pourrait en conclure que pour des patients dans de si grandes situations de précarité, 6 mois d’intervention, pour réparer tout une vie d’exclusion et d’errance, c’est peanuts…).

Initier le traitement antirétroviral lors de la première visite clinique : l’essai randomisé RapIT.
Sydney Rosen
 Boston Univ, Boston, MA, USA


L’étude a été réalisée en Afrique du Sud, où encore plus de 50% des patients débutent leur traitement ARV avec des CD4 < 200/mm3. Depuis l’introduction des antirétroviraux dans les pays à ressources limitées, la tradition est de rendre particulièrement complexe la première mise sous traitement, héritage des réticences que nous avions quant aux effets secondaires et à l’observance des 1ers antirétroviraux. Nos capacités adaptatives étant limitées, les schémas de mise sous traitement ont peu évolués alors que les traitements, eux, se modernisent, et que les équipes de prise en charge s’améliorent ! Dans les sites d’Afrique du Sud concernés par cette étude, il semble que le circuit soit particulièrement complexe, avec une première visite de dépistage, puis de réalisation des CD4, puis les visites d’observance, et il faut en général pas moins de 6 visites étalées sur plusieurs semaines pour que le patient reçoive enfin son premier traitement ARV. Or il n’y a pas de preuve aujourd’hui que tout le processus mis en place en amont de l’introduction des ARV ait une utilité quelconque.
L’étude RapIT randomise une initiation le jour de la première visite versus le circuit habituel (NDR : celui qui dure des semaines…), avec deux critères de jugement : taux d’initiation de traitement à 90 jours et taux de charges virales indétectables indétectable à 10 mois.
230 patients ont été randomisés dans chaque bras (à noter un critère important de non-inclusion, la présence de signes évocateurs de tuberculose). La différence d’initiation de traitement est nette, avec 72% d’initiation de TTT à 90 jours dans le groupe classique contre 97% dans le groupe « rapide ». Dans le groupe « classique », il y a beaucoup plus de patient qui n’initient jamais le traitement. A 10 mois, il y a 26% de charge virales indétectables en plus dans le groupe « rapide » (64% versus 51%) que dans le groupe « classique ».
Dans les analyses en sous-groupe, on s’aperçoit que l’intervention est particulièrement intéressante chez les hommes jeunes où l’on a deux fois plus d’initiation à 90 jours ; 72% des patients reçoivent leur traitement dès le 1er jour dans le groupe « rapide », les autres dans les trois semaines qui suivent la première visite.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Fév 2016 - 05:23
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Remplacer le tenofovir dipivoxyl (TDF) par le ténofovir Alafénamide (TAF) chez les patients ayant une charge virale indétectable.
Joel E. Gallant Southwest Care Cntr, Santa Fe, NM, USA


Le TAF permet de diminuer l’exposition plasmatique au TDF de l’ordre de 91%, ce qui devrait théoriquement améliorer son profil de toxicité. Dans cette étude, un switch de l’association Truvada™ (F/TDF) vers le F/TAF, a été effectué, en double placebo, avec poursuite du troisième agent à l’identique (il ne s’agit donc pas d’un énième étude avec l’elvitegravir boosté…). Ce 3ème agent pouvait être un NNRTI, un inhibiteur d’intégrase ou un inhibiteur de protéase.
Un peu moins de 700 patients ont été randomisés (330 dans chaque groupe). Il n’y avait pas de différence particulière entre les deux groupes à la randomisation. Les résultats à 48 semaines ne montrent à pas de différence en terme d’efficacité antivirale (NDR : Ouf !), quels que soient les sous groupe analysés, pas de différence en fonction du 3ème agent (IP boosté versus les autres).
L’amélioration de la fonction rénale est significative entre les deux groupes, que l’on regarde la clearance ou la protéinurie, l’albuminurie, la RBP ou le B2-µglobuline. Concernant les données osseuses, on retrouve une amélioration de la DMO à 48 semaines dans le groupe F/TAF, qui est statistiquement significative. Les différences sur les lipides ne sont pas cliniquement significatives.
En pratique, les résultats confortent ce qui a déjà été vu avec l’elvitegravir/TAF ; les résultats à 96 semaines seront intéressants à suivre. Plusieurs combinaisons avec le F/TAF sont en cours de revues : la forme F/FTC seule amenée à remplacer le truvada, la forme en combinaison avec la rilpivirine (F/TAF/RPV), avec une nouvelle anti intégrase de Gilead non boostée, avec le darunavir boosté (F/TAF/DRV/r)… mais pas de commercialisation du TAF seul, qui n’est pas au programme de développement de Gilead.

Les données de l’essai ACTG 5273 confortent les recommandations de traitement de seconde ligne de l’OMS
Alberto M. La Rosa Asociación Civil Impacta Salud y Educación, Lima, Peru

Les données de l’essai ACTG 5273 confortent les recommandations de traitement de seconde ligne de l’OMS

Il y a souvent dans les pays à ressources limitées une exposition prolongée à des ARV qui ne sont plus efficaces du fait de l’absence d’outil de mesure de la charge virale ou de la résistance. Au moment du changement de traitement, il existe souvent une résistance très large au nucléosidiques et au non-nucléosidiques.
Cette étude randomise un traitement se passant d’analogues nucléosidiques - RAL/LPV/r - versus l’association plus classique recommandée par l’OMS - LPV/r + NRTIs - dans le traitement de seconde ligne en Inde, Malawi, Afrique du Sud, Brésil, Thaïlande, Pérou…
Il y a peu de perdus de vue (2.4% à S48). Les patients avaient des virus franchement mutés à l’inclusion, prenve de l’exposition prolongée à un traitement devenu moins efficace (> 80-90% de M184V). Mais comme dans deux autres études antérieures (Ernest et Second-line), les patients ayant les scores de résistances les plus bas (GSS, et donc le niveau de résistance virale le plus élevé) ont les meilleurs résultats, ce que l’on explique toujours pas très bien (plus le virus est résistant aux NRTI, plus la charge virale est indétectable à 1 an… la résistance illustrerait une meilleure adhésion au traitement après l’échec ?).
Il y a moins de 10% d’échec à 1 an, mais 20% d’échec dans les deux groupes à 3 ans.
Le bras raltegravir est donc non inférieur au bras LPV/r-NRTI, mais il n’est pas supérieur non plus (alors que les virus de bases sont hautement résistants aux NRTI). Si l’on regroupe l’ensemble des toxicités, les NRTI font un peu moins bien mais on ne peut pas isoler une toxicité spécifique.
En pratique, cela conforte la stratégie OMS du traitement LPV/r avec poursuite de nucléoside, mais ne fait pas la preuve d’une supériorité de la bithérapie avec deux agents complétement nouveaux.

Cabotegravir et Rilpivirine à libération prolongée en traitement de maintenance : résultats à 32 semaines de l’essai LATTE-2.
David A. ViiV Hlthcare, Research Triangle Park, NC, USA

Cabotegravir et Rilpivirine à libération prolongée en traitement de maintenance : résultats à 32 semaines de l’essai LATTE-2.

L’objectif de l’étude LATTE-2 est d’évaluer efficacité et tolérance des formulations à libération prolongée de la rilpivirine et de du cabotegravir.
309 adultes ont reçu un traitement par Cabotegravir (CAB) plus ABC/3TC auquel était rajouté la rilpivirine (RPV) 4 semaines avant la randomisation, afin d’en tester la tolérance préalablement à la première injection.
Trois bras de traitement : CAB/RPV (2 ml IMx2) toutes les 4 semaines, toutes les 8 semaines (3ml IMx2) ou poursuite de CAB/3TC/ABC par voie orale.
Les résultats en terme d’efficacité antivirale restent excellents : 95% (CAB/RPV/4 semaines), 94 (CAB/RPV/8 semaines) et 91% (traitement oral) des patients ont une CV indétectable à S32.
Si on regarde strictement les échecs viraux et pas les données en snapshot, il y a quatre échecs en tout (CV > 50 cop/mL), deux dans le groupe 8 semaines et un dans chacun des deux autres groupes. Il n’ya pas d’émergence de résistance virale.
Les injections sont globalement bien tolérées, avec 17% d’effets secondaires de grade 2 et moins de 1% de grade 3, essentiellement douleurs au point d’injection. Le nombre de d’effet rapportés décroit avec le nombre d’injection. La satisfaction des patients est meilleure dans les groupes injectables.
Les analyses à S48 qui sont en cours permettront de choisir la dose qui sera utilisée dans les phases III (Toutes les 8 ou toutes les 4 semaines).
Cette étude apporte donc une preuve de concept concernant les traitements injectables à libération prolongée.
A noter que dans cette étude la « tolérance » autour de la date d’injection était de -1 ou +1 semaines par rapport à la date initialement prévue.

Essai ACTG 5340 : effets de VRC01 sur la cinétique virale après interruption analytique du traitement antiviral
Katharine J. Bar1 for the AIDS Clinical Trials Group (A5340 team) Univ of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

L’Ac monoclonal VRC01 cible le site de fixation env du VIH sur le CD4. Dans cette étude, la stratégie d’utilisation était d’immuniser 13 patients avec VRC01 et d’observer l’effet de l’arrêt du traitement ARV (NDR : impossible de traduire vraiment ce que l’auteur du titre entend par « Analytic treatment Interruption »… une psychanalyse préalable du patient auquel on va arrêter le traitement suite à l’administration d’un produit peu effiace et potentiellement toxique ?). En pratique, après administration IV de l’Ac et arrêt du traitement ARV, tous les patients présentent dans un délai de 8 semaines un rebond viral… Une analyse des séquences des virus avant et après rebond a été réalisée. Elle montre une certaine forme de polyclonalité des rebonds chez certains patients, mais la sélection de clones spécifiques chez d’autres. Chez certains patients, VRC01 semble sélectionner, au rebond, les virus préalablement résistants à VRC01.
Il y a plusieurs explications possibles à l’absence d’efficacité, mais l’effet antiviral insuffisant reste la principale !!
NDR : on nous avait promis beaucoup concernant l’utilisation des Ac. monoclonaux dans le traitement de l’infection par le VIH … la déception est proportionnelle à l’intensité des attentes… « c’est d’la daube, leurs anticorps », dixit le Dr Roland Tubiana assis à ma droite pendant la session…).

Session « Innovation et PrEP
Accès à la PrEP : de l’évidence à la pratique
Bradley Hare, Kaiser Permanente Northern California, San Francisco, CA, USA


L’orateur a comparé les premiers patients mis sous PrEP aux geeks de l’iPhone : ceux qui savent que cela va bientôt sortir, qui sont les premiers à le demander et qui couchent devant le magasin car ils « savent » que c’est cela qu’il leur faut… puis viennent, assez progressivement, les autres (mon voisin a le dernier iPhone, pourquoi moi je l’ai pas?), un peu par tache d’huile; parallèlement les docteurs s’y mettent aussi (c’est quoi un iPhone ?).
La PrEP est un continuum : 1/identifier les patients à risque d’infection par le VIH, 2/mettre les conditions en place pour que ces personnes qui ont besoin de la PrEP puissent connaitre son existence et les mettre en relation avec les lieux de prescription, 3/ initier la PreP et proposer un panel de stratégie de réduction de risque, 4/ Surveiller la tolérance, l’efficacité (statut VIH) et l’adhésion et 5/ réévaluer pour pouvoir arrêter chez ceux qui n’en ont plus besoin ou ont des problèmes de tolérance, puis 6/ réévaluer le risque régulièrement et reproposer la PrEP si nécessaire.
Mettre en place un programme PrEp nécessite de réflechir à une multitude de paramètres, mais s’il est bien construit, les personnes concernées y auront recours (NDR : l’orateur a l’air très convaincu de cela…).
Aux Usa, le nombre de sujets concernés par la PrEP serait de plus de 1,2 million, alors qu’il n’y a que quelques milliers de personnes sous PrEP, dans des zones géographiques bien limitées
A la clinique de la Kaiser-Permanente de San Francisco (une forme de centre mutualiste, pour résumer…) sont suivis 170 000 personnes. Concernant la PrEP, les personnes référées sont vues une seule fois pour évaluation et prescription, puis tout se fait par voie électronique ! Plus de 2 500 patients ont été référés à la structure depuis que la PrEP est approuvée en 2012.
La question des IST, de leur prévention, diagnostic et suivi est centrale, de même que le suivi de la tolérance du traitement.
Après 12 mois de PrEP 50% des patients ont eu une IST, mais aucune infection par le VIH. Les changements de comportements sont également à anticiper, car 41% des patients déclarent utiliser moins de préservatifs après la prescription de la PrEP.
NDR : L’orateur a passé pas mal de temps sur la question de la prise en charge et les assurances, et on est content de vivre en France…
En résumé : la PreP est un modèle efficace de prise en charge, mais l’accès au programme varie de façon importante et des groupes à haut risque ont des accès très limités, des modèles variés de proposition de PrEP sont en cours de mise en place, et des programmes de recherche opérationnelle sont nécessaires pour définir les bonnes pratiques.

Contrôle des infections sexuellement transmissibles à l’ère de la PrEP
Sheena McCormack, Univ Coll London, London, UKB

Tester, traiter, tracer… telle pourrait être la devise des personnes qui s’occupent des IST. Au Royaume Uni, les diagnostics de syphilis sont enregistrés depuis 1922, et la courbe de suivi est édifiante quand à l’histoire sociale d’un pays : stabilité dans les années 20-40 (il n’y avait pas de traitement et peu de prévention, si ce n’est morale), un pic pendant et juste après la guerre de 40-45, une forte et rapide diminution avec l’arrivée de la pénicilline, puis une réascension progressive au cours des années 60, attribuée à la libération des mœurs sexuelles, de nouveau une diminution, puis une réascension récente avec une importante disparité populationnelle : la dernière ascension est quasi exclusivement vue chez les HSH, mais va nécessairement diffuser dans la population générale dans un second temps.
Les anglais notent les mêmes données qu’en France concernant la très forte incidence des IST chez les HSH, avec numériquement le plus d’infections rapportées dans ce groupe à risque, alors qu’il ne représente qu’une toute petite fraction de la population. Nous sommes donc dans une situation où, préalablement à la mise en place de la PrEP, nous sommes déjà dans une période de pleine ascension des IST.
Les grands principes du traitement sont simples : traitement le jour même, en une seule fois, rapports protégés jusqu’à guérison, traitement des partenaires (NDR : rien de très nouveau de ce côté, si ce n’est l’émergence progressive de résistance bactériennes…).
La question de la traçabalité et du traitement des partenaires paraît essentielle mais est en fait la principale difficulté, avec beaucoup de modifications dans les pratiques au cours des dernières années, et notamment l’utilisation du Slam qui vient perturber cette capacité à « connaître ou reconnaître » ses partenaires sexuels.
Au cours de l’essai Proud (rapporté dans la chronique de l’an dernier et publié depuis), on constate une augmentation progressive des IST dans le groupe qui ne reçoit pas la PrEP, illustrant le fait que ce n’est pas la PrEp qui est responsable de cette augmentation, mais juste que l’on est en phase exponentielle de contamination d’IST, et c’est bien la raison pour laquelle la PrEP est urgemment nécessaire !!…
L’oratrice a montré une vidéo d’une « clinique Express de diagnostic des IST » située dans le centre de Londres qui ferait pâlir tous les CeGIDD de France… (bien que la PrEP ne soit toujours pas autorisée au Royaume Uni…). A regarder d’urgence pour s’en inspirer, notamment quant à la simplification du circuit patient et aux modalités « moderne » de rendu des résultats !

La campagne publicitaire PrEP4Love, transmettre le désir à Chicago...
James Pickett, AIDS Fndn of Chicago, Chicago, IL, USA


En 2014, 1 000 infections VIH ont été diagnostiquées à Chicago, un cas sur deux chez des noirs, 2/5 des personnes qui découvrent leur séropositivité ont entre 20 et 29 ans, une très forte vulnérabilité des transgenres… et en parallèle très peu d’utilisation de la PrEP, chez des sujets plutôt âgés et blancs, et donc loin des besoins identifiés…
James Pickett a présenté un la genèse d’un programme de promotion de la PrEP afin d’en généraliser l’accès, car beaucoup de « petites » communications était réalisées, mais à une échelle trop modérée pour toucher la population concernée, et mal synchronisée.
Une première étape a été de lever des fonds, avec la récupération de 350 000$... puis de contacter les pros de la vente pour créer un consortium de compagnies publicitaire, à partir de leurs personnels « concernés » par la PrEP : 60 personnes ont travaillé 10 mois (12000 heures) pour construire la campagne à partir de messages positifs sur la sexualité, et en faisant à ce que ni le VIH (tout le monde en a marre) ni le préservatif (c’est has been) ne soient pas au centre de la campagne.
Le seul moyen de se faire une idée est d’aller voir le webcast de la conférence… la campagne a été lancée le 1er février, et il faudra donc attendre un peu pour en connaître les retombées.
(NDR : Ce qui est particulièrement intéressant, comparé au modèle français, et que la campagne est venue combler le manque de publicité de Gilead, la firme ne souhaitant pas communiquer sur l’utilisation du Truvada en PrEP : c’est donc le secteur communautaire qui s’est substitué à l’industriel, ce qui ne serait pas imaginable en France où les industriels n’ont pas, à la base, le droit de communiquer directement vers les patients : les campagnes publicitaires sont donc d’emblée pensées comme institutionnelles et/ou communautaires… )

Promesses et défis de la PrEP à libération prolongée

Ian McGowan, Univ of Pittsburgh Sch of Med, Pittsburgh, PA, USA


La PrEp a libération prolongée serait-elle bien acceptée ? Une étude récente montre, chez les HSH, que ce type de prévention serait facilement acceptée. Une enquête similaire menée chez des femmes participants aux essais VOICE a montré qu’elles plébisciteraient particulièrement les formes à action prolongées, commes les formes injectables ou implantables.
La rilpivirine et le cabotegravir sont les plus proches de la commercialisation. Les Ac monocolonaux sont dans les starting-blocks mais encore un peu loin derrière, et ne seront pas évoqués dans cette présentation (NDR : le principe de la nanocristalisation est maintenant bien connu, et pour les passionnés qui veulent voir de jolis schéma, c’est par ici : Muller et al Eur J Pharm Biopharm 2011).
Les premiers essais chez les volontaires sains (SSAT 040, phase 1 chez des volontaires VIH négatif) a défini la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la Rilpivirine-LP. L’étude MWRI-01 a essayer de définir la dose (600 et 1200 mg) à utiliser, avec des mesures de concentration dans les différents fluides corporels, ainsi que la mesure de la diminution de l’expression virale dans ces tissus. Il y a une relation très nette PK/PD pour le site rectal, mais pas pour les sites vaginaux. La dose de 1 200 mg semblait être la dose de choix, mais des données de résistance (quelques émergences de résistance sous prévention) et de conservation (conservation au froid nécessire) empêche son exploitation ultérieure en prévention.
Le cabotegravir est très efficace en prévention chez les macaques (Andrews et al., science 2014) et le profil pharmacologique bien établi (Spreen W. et al. JAIDS 2014). Malgré des concentrations locales réduites dans les tissus, la molécule reste très efficace. Plusieurs études de phase 1 sont terminées, HPTN-077 enrôle, les premiers résultats de l’essai ECLAIR sont disponibles(Abstract # 106 de cette conférence) et des études de phase 3 vont débuter…
Mais d’autres nouveautés se profilent : Gunawardana M et al. (AAC 2015) ont mis au point un mécanisme d’implant (tube de silicone perforé) permettant une libération prolongée du TAF, testé chez le chien (NDR : à la lecture de l’article, des beagles, pour ceux qui aiment les précisions), ce processus de délivrance pourrait être prometteur. Une sorte d’implant soluble a également éta mis au point et sera présenté au cours de la conférence (Schlesinger et al., communication #879).
Un souci majeur de l’utilisation des produits à libération prolongée n’est pas résolu : la difficulté essentielle va être celle de la « queue pharmacologique », qui suit la période d’arrêt de traitement. En effet, pendant plusieurs semaines à mois, (> 6 à 12 mois), la personne concernée se retrouve avec des taux sanguins sub-optimum pour une protection…mais optimum pour la sélection de virus résistant en cas de contamination. Le risque est celui de la résistance, démontrée avec l’étude SSAT040 ou un participant s’est contaminé avec sélection d’une souche résistante aux NNRTI.
Il faudrait utiliser une PrEP orale pendant un an après a fin de la PrEP injectable pour couvrir cette queue pharmacologique, mais on voit mal les patients arrêtant la PrEP injectable, quelle que soit la raison, repasser à une PrEP orale…

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Fév 2016 - 06:56
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Le silence des anneaux
Par Gilles PIALOUX

C’est bien lors du deuxième jour que les tendances dessinées à la lecture du programme se confrontent au concept de réalité. On sait depuis Gaston Bachelard combien la progression de la connaissance scientifique n’est pas un phénomène linéaire. Et qu’il faut savoir revenir sur les données produites, contrôler et critiquer ses propres certitudes.

S’agissant du troisième volet de la saga «Cure», celle de la guérison fonctionnelle et de la vidange des réservoirs, force est de constater après la session 0-2 Orale, que le verre est, pour l’heure, au quart plein. Voire totalement vide. En atteste les premières études de l’anti PD-L-1 (prononcez anti Pi Di One, sinon…) en escalade de doses ((#25) pour 8 patients à charge virale contrôlée depuis plus de deux ans et ayant plus de 350 CD4 (6 avec principe « actif » deux avec placebo). Par comparaison au placebo les auteurs, représentés par Joseph J Eron (Caroline du Nord) n’observent une augmentation de la réponse CD8 que chez 2 volontaires sur 6. Et ce sans effet sur la virémie cellulaire ou sur le DNA viral. Même constat avec l’absence d’effet probant de l’association Vacc-4x/Gm-Csf (un immunogène spécifique censé boosté la réponse anti P24) + Romidepsine (un médicament anti-tumoral efficace dans les Lymphomes T) (#26LB). S’il existe bien un léger déclin dans la taille du réservoir (- 40%) on n’observe aucun impact sur le rebond viral après arrêt des antirétroviraux. De quoi retourner vers les « basic science ».

Très attendu aussi les résultats des deux essais Aspire (MTN 020) et de The ring study (IPM 027) qui testent l’efficacité de l’anneau vaginal à base de dapivirine attendus pour mercredi 24 février en session orale 0-9. Pourtant les chercheurs ont communiqué les résultats de ces deux essais durant une conférence de presse. Suite à la publication par le "New England journal of medicine", daté du lundi 22 février des résultats de Aspire *. L’étude ASPIRE visait à déterminer si le dispositif expérimental antirétroviral dapivirine pourrait sûre et efficace à prévenir l'infection du VIH lorsqu'il est libéré en continu dans le vagin d'un anneau en silicone remplacé une fois toutes les 4 semaines. L'étude, qui a débuté en 2012 , a inclus plus de 2600 femmes âgées de 18 à 45 ans qui présentaient un risque élevé d'infection à VIH dans 15 sites au Malawi, en Afrique du Sud, en Ouganda et au Zimbabwe.

Parmi les 2 629 participantes, 168 infections VIH-1 se sont produites : 71 dans le groupe de dapivirine et 97 dans le groupe placebo (incidence : 3,3 et 4,5 pour 100 personnes-années, respectivement). L'incidence de l'infection par le VIH - 1 dans le groupe dapivirine était diminuée de 27 % (95 % intervalle de confiance [IC95] : 1 à 46 ; p = 0,05 ) que dans le groupe placebo. Dans une analyse qui exclut les données de deux sites qui avaient réduit les taux de rétention et le respect , l'incidence de l' infection VIH-1 dans le groupe de dapivirine était inférieur de 37 % (IC95 : 12 à 56 ; p = 0,007 ) que dans le groupe placebo . Dans une analyse post hoc, des taux plus élevés de VIH - 1 de protection ont été observés chez les femmes âgées de plus de 21 ans (56 % ; IC95 : 31 à 71 ; p < 0,001 ) , mais pas chez ceux de 21 ans ou moins (-27 % ; IC95 : -133 à 31 ; p = 0,45 ) , une différence qui a été corrélée avec un niveau d’adhérence réduit. Les taux d'incidence des effets indésirables et la résistance aux antirétroviraux chez les femmes qui ont contracté le VIH - 1 infection étaient similaires dans les deux groupes. Des résultats décevants à l’heure ou la Prep Orale continue ou « à la demande » (Ipergay-Anrs et Proud) affichent un niveau de réduction des risques de 86 % avec une bonne supérieure de l’intervalle de confiance à 99 % !

Bonne nouvelle la session dévolue à la PreP (US/UK) a démontré combien les programmes Prep, de Londres à San Francisco, en dépit d’un outil centré exclusivement sur le VIH (± HSV2) était porteur d’une offre globale de santé sexuelle. Et de dépistage des autres IST dont l’accès à la Prep permet le dépistage au stade asymptomatique et le traitement.


* Use of a Vaginal Ring Containing Dapivirine for HIV-1 Prevention in Women. J.M. Baeten et al. for the MTN-020–ASPIRE Study Team ; NEJM daté du 22/2/2016

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CROI 2016 VIH/SIDA: les petits pas de la recherche sur les nouveaux traitements.
le 23 février 2016

Même s’il n’y a pas cette année de résultats fracassants lors de l’édition 2016 de la CROI, la recherche sur des moyens de prévenir et de traiter l’infection par le virus VIH continue. Voici quelques nouvelles du front.
Et tout d’abord il faut parler des anticorps. L’infection par le virus VIH, comme toute infection, entraine la fabrication par les cellules de défense d’anticorps qui, normalement doivent détruire l’envahisseur.
Mais dans l’infection à VIH ces anticorps sont incapables de neutraliser le virus.
Les progrès de la biologie moléculaire ont permis, depuis quelques années, de disposer d’anticorps fabriqués avec des caractéristiques bien précises et qui sont capables de se diriger vers une cible bien précise. Ce sont des anticorps monoclonaux, ou mAb.
On sait que pour entrer dans la cellule et s’y reproduire le VIH utilise une porte d’entrée principale à laquelle il va s’accrocher par une succession de mécanismes.
Quatre de ces structures sont bien identifiées et des anticorps monoclonaux sont développés. Il faut qu’ils soient puissamment actifs et capables de bloquer toutes les souches de virus.
On n’a pas encore le candidat idéal mais il y a déjà plusieurs mAb qui sont évalués en laboratoire et un, le VRCO1 fait l’objet d’un essai clinique de phase 2a.
Sa cible est le récepteur CD4 des lymphocytes, une cible préférentielle d’accrochage du VIH.

Des anticorps hi-tech

L’essai présenté à Boston n’est pas un franc succès, mais on s’y attendait. Le but était de voir si, le traitement suspendu, la perfusion du mAb permettrait de garder indétectable la charge virale dans le sang.
Mais 12 des 13 patients ont vu leur charge virale rebondir, certains très vite en 5 semaines seulement.
Ce qui a surpris les chercheurs c’est que le taux sanguin de l’anticorps était plutôt élevé dans le sang. Un taux qui, en laboratoire montrait une action bloquante et neutralisante.
Mais malgré ce résultat la piste des anticorps va être poursuivie non seulement pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules mais aussi pour tenter de purger les réservoirs dans lesquels le VIH se cache pour se mettre à l’abri des traitements et mieux resurgir.
Les réservoirs font l’objet de recherches incessantes.
Ces cellules sont disséminées dans l’organisme et le but est de les identifier, de les faire sortir et de les détruire, ce qu’on appelle la technique du « shock and kill » ; frapper et tuer.
L’immunothérapie a été appelée à la rescousse, comme dans les cancers où elle donne de vrais espoirs.

Vider les réservoirs

Une étude a été conduite avec un anti PD-L1, le BMS 936559.
En bloquant le ligand qui empêche les cellules de défense d’attaquer les cellules contaminées, les chercheurs espéraient donner un coup de fouet à l’immunité naturelle et renforcer le travail des cellules tueuses.
L’étude de phase 1 menée sur 8 patients n’a pas été concluante et le produit ne sera pas développé dans cette indication.
Mais là encore la piste n’est pas abandonnée et les chercheurs se tournent vers des anticorps anti PD1 plutôt que de viser le ligand.
Toujours dans cette volonté de détruire les réservoirs on attendait les résultats d’une étude danoise combinant une immunothérapie et un médicament utilisé d’habitude en hémato-cancérologie.
L’immunothérapie consistait en une série d’injections intradermiques de Vacc-4x/GM-CSF. Ce « vaccin » était constitué de 4 peptides appartenant à une protéine du VIH la p24. Un facteur de croissance, GM-CSF renforçait l’action du vaccin en recrutant des cellules de défense.
Venait ensuite une perfusion de romidepsine. Ce médicament appartient à la classe des inhibiteurs de l’histone déacétylase.
Cette famille de médicament permet de modifier le fonctionnement de certaines cellules en débloquant certains freins.
Le but était donc de faire sortir du bois les cellules infectées par le VIH et de provoquer ensuite leur destruction par les cellules de défense.
Cet essai préliminaire a montré que la charge virale indétectable à l’arrêt du traitement habituel remontait au bout de deux semaines après l’arrêt du traitement expérimental. Un délai très court.
Mais les premiers résultats sont encourageants puisque la quantité d’ADN viral a baissé de 39 % pendant le traitement.

Alléger les traitements

Et puis il y a les bonnes nouvelles comme celles montrée par l’étude LATTE-2. Il s’agissait de voir si on pouvait obtenir un traitement de maintenance moins prenant.
En utilisant une combinaison de deux molécules cabotegravir et ripivirine à action prolongée, on a pu obtenir des résultats satisfaisants en utilisant des injections intramusculaires toutes les 4 ou 8 semaines au lieu d’une prise quotidienne de médicaments.
Autre bonne nouvelle, la confirmation dela meilleure tolérance du tenofovir sous la forme alafenamide par rapport à la forme fumarate. Le TAF à moins d’effets négatifs osseux et une meilleure tolérance rénale.
Des petits pas, certes, mais des progrès qui participent de la qualité de vie pour celles et ceux qui, pour l’instant, ne peuvent pas se passer de traitement.

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Comparaison des différents scores cardiocasculaires chez les patients VIH
Valérie Pourcher-Martinez, Hôpital Antoine Béclère (Clamart)

Des outils de stratification du risque de maladies cardiovasculaires (MCV) existent en population générale mais l’estimation du risque chez les personnes vivant avec le VIH n’est pas optimale.
Cette étude a permis de développer un algorithme « state-of-the-art » de dépistage et de validation pour les nouveaux cas d'infarctus du myocarde (IDM) dans un réseau américain qui harmonise les données cliniques complètes des PVVIH suivis en routine dans plusieurs sites américains. Parmi les patients inclus entre 1996 à 2014, les auteurs ont comparé la performance des 3 scores de risque CVD développés en population générale :
Framingham
ATP-3
2013 ACC / AHA ASCVD
et le score D: A: D, spécifique du VIH et incluant des données sur les ARV en étudiant l’aire sous la courbe (AUC).
La définition universelle des IDM est : type 1 (T1IDM) résultant de la rupture d’une plaque d’athérosclérose, type 2 MI (T2IDM) secondaire à un vasospasme ou autre cause (sepsis). Les auteurs ont comparés les aires sous la courbe pour les 2 types d’IDM et de manière poolée.
Il y a eu 243 nouveaux cas d’IDM pour 11 338 patients avec un suivi moyen de 4,3 ans. Le score ASCVD a une meilleure AUC que les autres scores pour tous les IDM poolés et pour T2IDM (tableau) et n’est pas inférieur aux autres scores pour T1IDM. Les résultats étaient similaires dans le sous-ensemble des PVVIH dont le statut de fumeur avait été mis à jour tous les 4 à 6 mois.



L'ajout de variables spécifiques au VIH dans le score DAD n'a pas amélioré la discrimination par rapport au score ASCVD, mais l'inclusion de différentes mesures spécifiques du VIH peut conduire à l'amélioration de la discrimination des différents tests et est prévu dans les analyses futures.

— Abstract 42, H. Crane, Seattle, USA.

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Complications : Risque de fracture et d'ostéonocrose sous ARV dans la cohorte Eurosida
Valérie Pourcher-Martinez, Hôpital Antoine Béclère (Clamart)

Les patients inclus dans la cohorte EuroSIDA ont été suivis de façon prospective de l’inclusion (Janvier 2004) jusqu'à la dernière visite ou décès pour évaluer les fractures et les ostéonécroses. Un modèle de régression de Poisson a été utilisé pour identifier les facteurs cliniques, biologiques et démographiques associés. Les expositions actuelles et cumulées de chaque ARV ont été ajoutés au modèle multivarié.
Au cours de 86 118 personnes-années de suivi parmi les 11820 personnes éligibles (médiane 41 ans, 75% d'hommes, 86% caucasiens, médian de CD4 à l’inclusion de 440/mm3 et 70,4% avec CV indétectable), 619 fractures ont été rapportées (incidence/1000 personnes-années de suivi 7,2; IC à 95% 6.6 à 7.7) et 89 nouveaux cas d'ostéonécrose (1,0; 0,8-1,3). Après ajustement, un risque plus élevé de fractures est associé à un âge avancé, à la race blanche, à un IMC bas, à l’utilisation de drogues intraveineuses, à un taux de CD4 bas à l’inclusion, à une coinfection VHC, à un antécédent d’ostéonécrose ou de fracture, à un cancer récent non classant sida et à des maladies cardiovasculaires récentes (12 derniers mois).




L’effet du TDF sur l'incidence de fracture est détaillé dans la figure. Aucun autre ARV n’est associé à un risque majoré de fractures.




Le risque d'ostéonécrose est associé à la race blanche, à un nadir de nadir CD4 bas, un antécédent d’ostéonécrose, de fracture et d’événement classant sida. Les personnes ayant déjà utilisé la didanosine, l'indinavir, le saquinavir, lopinavir/r, ou le TDF ont un risque plus élevé d'ostéonécrose, mais cette association n'est plus observée dans les modèles ajustés pour les facteurs confondants comme détaillé dans la figure 2.

La figure 3 représente le risque de fractures et d’osténécrose selon le taux de CD4.




Au cours de l'infection VIH, les facteurs liés à l'hôte, les variables spécifiques du VIH et les comorbidités contribuent au risque de fractures et ostéonécrose. Le TDF, mais pas d'autres ARV, est un facteur de risque indépendant de fractures mais pas d'ostéonécrose.

— D'après Borges H et al., abstr. 46.

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Une dose d'acide zolédronique pour prévenir la perte osseuse
Valérie Pourcher-Martinez, Hôpital Antoine Béclère (Clamart)

Cette étude a randomisé des patients VIH naifs, non-ostéoporotique, virémiques initiant un traitement antirétroviral avec l'atazanavir/ritonavir/TDF/FTC pour recevoir de l’AZ à dose unique (5 mg, n=34) versus un placebo (n=29) dans une étude de phase 2 en double aveugle . Les paramètres biologiques de tolérance, les marqueurs de résorption osseuse et une DMO ont été mesurés aux semaines 0, 12, 24, et 48.

Sur les 63 sujets inclus, 84% étaient noirs, 16% caucasiens, et 21% de femmes avec un âge moyen de 39,6 ans. Le traitement par AZ a été associée à une réduction de 74% de la résorption osseuse à 12 semaines par rapport au placebo [CTx: 0,08 ng / ml (AZ) par rapport aux 0,31 ng / ml (placebo), p <0,001; différence moyenne = -0,23 ng / ml (IC à 95%: -0.31, -0.14)] avec 65% et 56% à 24 et 48 semaines, respectivement.



L’AZ permet une augmentation de la DMO lombaire jusqu’à 48 semaines comme détaillée dans la figure avec diminution dans le groupe placebo. Les résultats sont similaires pour la hanche et le col fémoral.




Le taux de suppression virologique et l’augmentation moyenne du taux de lymphocytes T CD4 à 48 semaines étaient similaire entre les bras. L’AZ est bien toléré sans effets secondaires majeurs.

Dans cette étude monocentrique de preuve de concept, une seule perfusion d’AZ au moment de l’initiation du traitement ARV prévient la résorption osseuse et la perte osseuse sur les principaux sites anatomiques de fracture. Ces effets ont été observés dès 12 semaines et persistent pendant 48 semaines. Des études prospectives sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

— D'après Ofotokun I et al., abstr. 47.

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Incidence des accidents vasculaires cérébraux majorée chez les femmes et les afro-américains
Valérie Pourcher-Martinez, Hôpital Antoine Béclère (Clamart)


Cette étude est une étude de cohorte, observationnelle, prospective des patients naïfs d’ARV, sans antécédent d'accident vasculaire cérébral et ayant débuté un premier traitement ARV entre Juin 1998 à Juin 2011. Le critère principal de jugement était la survenue d’un premier AVC ou d’un accident ischémique transitoire (AIT) documenté au cours du suivi. Un modèle de régression de Poisson a été utilisé, ajusté sur l’âge, pour identifier les facteurs de risque traditionnels et spécifiques du VIH pour les AVC/AIT.

Sur 6 933 participants inclus dans l'analyse, 20% étaient des femmes, 37% Noirs non hispaniques et 21% étaient d'origine hispanique. Avant l’introduction des ARV, la médiane de l’âge était de 37 ans, de CD4 à 243/mm3 et de CV plasmatiques à 57 624 copies/mL. Le taux d'incidence d'AVC/AIT selon le sexe et l’âge est représenté dans la figure.



Cette incidence est majorée chez les Noirs non hispaniques (0,25 pour 100 personnes-années) par rapport à 0,08 pour 100 PA chez les hispaniques (ajusté selon l'âge, RR 2,94, IC à 95% 1,22 à 7,14) et de 0,16 pour 100 PA pour les caucasiens (RR 1,67, IC à 95% 0,95 à 2,94). Dans un modèle multivarié, les facteurs de risque traditionnels d’AVC/AIT étaient l’âge avancé, un taux de LDL ≥ 160 mg/dL et une hypertension. La durée avec un taux de CD4 ≤ 200/mm3 et une CV VIH> 200 copies/ml sont associés à un risque accru d'AVC/AIT. Par contre, aucune association statistiquement significative avec la consommation de drogues injectables, l'infection VHC ou l'utilisation récente d'une catégorie d'ART n’a été mise en évidence.

L’incidence d'AVC/AIT, ajustée sur l'âge, est plus élevé chez les femmes et les afro-américains non hispaniques. En plus d'une association avec plusieurs facteurs de risque traditionnels modifiables, la survenue d’AVC/AIT est également associée au taux de lymphocytes CD4 et au contrôle virologique.

— D'après Chow F et al., abstr. 43.

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Le renouveau et les promesses de la thérapie gènique

Revoilà la thérapie génique dans la lutte contre l’infection par le virus VIH. Les nouvelles techniques de biologie moléculaire réveillent les ardeurs des chercheurs. La conférence CROI 2016 y a consacré l’une de ses grandes sessions.
Dès 1988 on avait envisagé de développer la thérapie génique alors en pleine expansion contre le virus HIV.
Petit rappel : il s’agissait d’aller déposer un gène à l’intérieur du patrimoine génétique d’une cellule, gène qui entrainait la fabrication d’une protéine censée amener l’organisme à tuer le virus. Le transporteur de ce gène est un virus capable d’entrer dans la cellule et d’y déposer sa charge utile.
Mais devant les résultats très en deçà des espérances, la technique ne se développa pas.
Mais depuis quelques années, c’est le renouveau dans ce secteur, boosté par des tentatives très prometteuses en cancérologie.
Le but est d’obtenir des effets à long terme non seulement en bloquant l’entrée du virus dans les cellules, mais en détruisant également les cellules dans lesquelles il se réfugie, ce qu’on appelle les réservoirs.
Paula Cannon, de l’Université de Californie du Sud à Los Angeles, a ainsi montré les premiers résultats intéressants de quelques essais.
Le plus ancien utilise la technique dite des « zinc fingers » ou doigts de zinc. Ce sont des sortes de « ciseaux moléculaires » des enzymes, les nucléases, capables de retirer sur l’ADN un gène précis.
La cible a été le gène CCR5. Ce gène commande la synthèse d’une protéine, un récepteur à la surface des cellules cibles du VIH. C’est sur ce récepteur que 60 à 80 % des virus VIH vont aller s’amarrer et préparer ainsi leurs noces tragiques avec la cellule.
C’est en constatant que des personnes infectées par le virus VIH ne développaient pas le sida qu’on a découvert qu’elles avaient une mutation génétique qui les privait du récepteur CCR5 normal.
On fabrique donc désormais des lymphocytes sans ce récepteur.
Pour cela on prélève des lymphocytes du patient, on envoie un virus déposer les ciseaux moléculaires. Les nucléases suppriment le gène CCR5, l’ADN se répare et on obtient des cellules modifiées qu’on va mettre en culture pour qu’elles se reproduisent par millions.

Ces cellules sont alors réinjectées au patient et deviennent naturellement résistantes au VIH.
Mais l’effet n’est pas permanent et c’est pour cela qu’on cherche maintenant à agir en amont des lymphocytes, en visant ce qu’on appelle les cellules souches hématopoïétiques. Ces cellules sont les matrices à partir desquelles naitront les cellules sanguines. Elles sont dans la moelle osseuse.
L’intérêt c’est que ces cellules s’incrustent de façon pérenne dans la moelle osseuse en évitant ainsi de devoir répéter l’opération. Il faut en effet recourir à chaque fois à un conditionnement du patient reposant sur une chimiothérapie.
Mais on ne travaille pas seulement à rendre des cellules résistantes. On essaie aussi d’amener les cellules de l »organisme à secréter de puissants anticorps capables de neutraliser le virus.
Et le succès toujours croissant de la nouvelle technique dite des cellules CAR-T provoque aussi beaucoup d’intérêt.
Ces cellules sont des lymphocytes qu’on va artificiellement « armer » en laboratoire pour aller détruire une cible bien précise. On les utilise déjà dans le traitement de certaines leucémies.
Ces CAR-T pourraient aller reconnaitre spécifiquement les cellules infectées par le virus VIH, notamment celles où il se cache. Le principe est de « réveiller » le virus dormant et de pouvoir ainsi repérer ces cellules-réservoirs et les détruire.
C’est l’existence de ces réservoirs qui fait qu’on ne sait toujours pas débarrasser l’organisme du VIH.
Plusieurs essais sont en cours et plusieurs sociétés de biotechnologie se sont lancées dans cette course qui prendra encore de longues années.

Les progrès de la thérapie génique contre le VIH

Ce que Paula M. Cannon (UCLA) nous expose ce matin est à peu de chose près incompréhensible ou presque. Arriver à restituer ses travaux et ses propositions demande de se replonger dans quelques épisodes précédents pour comprendre un peu mieux de quoi il s’agit.

Il y a quelques années, l’affaire du « patient de Berlin » fit grand bruit dans le petit monde du sida. Une guérison aurait été réussie grâce à une affaire de greffe de moelle osseuse ! Sans réexposer l’ensemble de l’histoire, résumons simplement en disant que le fameux patient, séropositif au VIH mais aussi leucémique, a bénéficié d’une greffe de moelle osseuse pour guérir sa leucémie mais qu’en plus cela l’a rendu insensible au VIH. En effet, le donneur de la greffe faisait partie des rares individus porteurs d’une mutation génétique rare appelée delta 32 qui empêche les cellules du porteur d’être infectées par le VIH. La mutation consiste en une modification du gène qui code pour un récepteur de surface des cellules immunitaires appelé CCR5 et qui sert au VIH de porte d’entrée dans les cellules. Plus de CCR5, plus de porte d’entrée. La greffe de moelle osseuse consistant à remplacer chez le receveur ses cellules souches du sang par des cellules d’un donneur, notre patient de Berlin s’est vu attribuer des cellules souches le dotant de cellules immunitaires résistantes au VIH dont il était porteur auparavant. Plus de cellules infectables, plus de virus !

Cette histoire a donné des tas d’idées à des chercheurs. C’est cela dont nous parle l’oratrice de ce matin. Parmi ces idées, la plus répandue et la plus testée est celle qui consiste à prélever les cellules souches d’un séropositif, les manipuler génétiquement en leur conférant une résistance au VIH puis en réimplantant ces cellules au donneur. La greffe est ici infiniment plus simple puisque le donneur et le receveur sont une seule et même personne. Pas de souci de compatibilité. Il y a juste quelques différences par rapport au cas précédent, notamment le fait que les patients ne subissent pas la destruction de leurs cellules immunitaires et restent donc porteurs de cellules infectées. Ce que l’on espère de cette technique, c’est que les nouvelles cellules, plus résistantes, prennent peu à peu la place des anciennes et que cette concurrence affecte aussi les cellules latentes infectées qui constituent le réservoir viral. De très bons résultats ont déjà été observés chez les personnes traitées ainsi y compris le fait de leur conférer un statut de « elite controller », c’est-à-dire d’être capables de maîtriser la réplication virale sans l’aide d’un traitement antirétroviral.

Voilà levé en partie le mystère de la thérapie génique dans le VIH. En conclusion des travaux menés dans ce sens en recherche clinique, notre oratrice souligne que le procédé est sûr et bien toléré, que le compte de cellules CD4 et de lymphocytes totaux en a été augmenté, que les cellules modifiées persistent bien et à long terme. Ce que l’on espère c’est que le réservoir régresse. Si ce type de technique présente d’intéressants résultats, il n’en demeure pas moins qu’elles font appel à des moyens énormes et complexes et que leur déploiement sur un grand nombre de personnes semble pour le moins à l’heure actuelle difficile à envisager.

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Dernière édition par fil le 26 Fév 2016 - 15:52; édité 1 fois
 
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Croi 2016 : des anticorps, des injections et des nouvelles de la PrEP

Riche moisson pour cette deuxième journée de la Croi. Au menu du jour : des nouvelles des anticorps neutralisants, les traitements antirétroviraux en 2016, le vaccin thérapeutique, les ARV ne version injectable et des infos sur la PrEP.



Les journées de la Croi commencent le matin à 8h30 avec une session plénière dans le grand auditorium du congrès. Deux sujets importants y sont traités en trente minutes chacun, soit suffisamment de temps pour partager avec les congressistes des informations qui résument les dernières avancées scientifiques et sociales. Ce matin l’immunologie et les traitements ARV sont les sujets du jour.

Immunologie : anticorps neutralisants en pratique clinique

Les anticorps sont un des piliers de notre système immunitaire, fabriqués par l’organisme, ils détruisent les microbes qui nous attaquent. Dans certaines maladies, les anticorps sont injectés pour permettre un contrôle d’une infection grave (rage par exemple, ou bien traiter un bébé qui nait d’une maman qui a une hépatite B).

Pour le VIH, on sait qu’il existe des anticorps neutralisants plus ou moins puissants sur la plupart des sous-types de VIH chez les personnes. Certains d’entre eux sont maintenant bien identifiés et peuvent être produits en quantité suffisante pour imaginer les utiliser un peu comme un médicament contre le VIH ; dans ce cas, on parle d’immunothérapie passive. Des essais chez l’animal non infecté ont montré que les anticorps neutralisants pouvaient lorsqu’ils étaient injectés avant la contamination protéger l’animal de l’infection par le SIV (nom du VIH chez le macaque). Des premiers essais ont été conduits chez l’homme, montrant la bonne tolérance du produit. Un essai de phase IIb de prévention est en préparation. C’est donc un potentiel nouvel outil pour la PrEP. Les injections d’anticorps neutralisants se feront, pour l’instant, tous les deux mois, mais les chercheurs pensent pouvoir en améliorer la durée de vie pour permettre des injections plus espacées.

D’autres essais ont démarré chez les personnes séropositives afin de déterminer l’intérêt d’utiliser les anticorps neutralisants pour contrôler l’infection à VIH. Les premières données montrent qu’il faudra, comme pour les traitements anti-VIH, certainement utiliser une association de plusieurs types d’anticorps pour permettre un bon contrôle de la charge virale. Des études sont aussi en cours pour mesurer l’efficacité des anticorps neutralisants pour détruire les cellules dormantes infectées par le VIH (celles qui constituent le réservoir à VIH).

Les traitements ARV en 2016

Les traitements d’aujourd’hui marchent très bien et encore mieux s’ils sont prescrits le plus rapidement possible. Encore faut-il pouvoir les mettre à disposition des personnes qui en ont besoin. Les données de la cascade américaine (pourcentage de personnes infectées par le VIH, celles dépistées, celles prises en charge sous ARV et enfin celles avec une charge charge indétectable) restent médiocres : 30 % environ en charge virale indétectable. Le Botswana fait bien mieux que les Etats-Unis !

Les patients sous traitement vont mieux et les traitements proposés sont bien mieux tolérés ; ceci est en partie dû à l’utilisation récente des anti-intégrases. L’arrivée prochaine d’une nouvelle version du ténofovir (le TAF) devrait encore améliorer la tolérance des antirétroviraux.

Des premières études ont aussi montré qu’il sera peut-être envisageable de proposer des bithérapies efficaces au lieu des trithérapies actuelles.

Au total, une prise en charge grandement améliorée pour les personnes séropositives dans le soin.

De nouvelles molécules sont dans les tuyaux, en particulier vers de nouvelles cibles du virus : inhibiteurs de l’attachement du virus (étape précoce précédant l’entrée du virus) en phase II. Un des enjeux aujourd’hui reste les personnes perdues de vue, en particulier les adolescents dans les contextes des pays du Sud. La prochaine révolution thérapeutique pourrait apparaître dès 2018 avec la commercialisation des antirétroviraux injectables (une injection tous les mois ou tous les deux mois), mais aussi avec la mise au point de nouveaux médicaments à prendre une fois par semaine par voie orale. Une nouvelle molécule, EFdA, en cours de développement, pourrait être efficace avec une seule prise par semaine.

Présentations orales de résultats d’essais cliniques

Anti-PDL1 est un inhibiteur de PD1, un élément clé de la régulation immunologique associée à l’épuisement du système immunitaire. Inhiber le PD1 pourrait favoriser la réduction du réservoir et l’éradication virale. Un premier essai de phase 1 a testé chez des patients indétectables la tolérance de quatre doses différentes, mais aussi la réduction de la charge virale ultrasensible à 28 jours. Huit hommes ont été inclus : pas de toxicité observée au contraire de l’animal où l’on avait vu une toxicité sur la rétine. L’anti-PD1 a l’air de bien bloquer le PD1 pendant un temps sans doute trop court. Deux personnes sur huit seulement ont une amélioration des réponses immunitaires contre le VIH.

Vaccin thérapeutique et traitement contre le cancer. Un essai de vaccination thérapeutique et l’administration d’un produit contre le cancer (pour stimuler les cellules dormantes qui contiennent du VIH) pour tenter l’arrêt des ARV chez des patients en succès thérapeutique ont été étudiés. Des agents stimulant les cellules réservoirs pour démasquer le virus latent ont déjà été testés sans succès : cette fois-ci, on administre un vaccin thérapeutique pour stimuler les réponses immunitaires avant de les traiter par la romidepsine pendant trois semaines pour réveiller le virus endormi et purger les réservoirs et permettre ensuite l’arrêt des ARV. Vingt personnes ont été incluses : quelques effets indésirables légers (fatigue) ont été observés. La moitié des personnes ont du virus détectable pendant la phase d’administration de la romidepsine. Le réservoir baisse d’environ 40 %. Cependant, quand on arrête les ARV, toutes les personnes voient malheureusement leur charge virale remonter après quatorze jours.

Un essai Espoir (Hope) pour les consommateurs de produits. Aux Etats-Unis, la consommation de produits est associée à plus d’échecs thérapeutiques, à plus de morbidités et d’hospitalisations. L’essai vise à évaluer l’effet de dons en argent aux consommateurs de produits, en plus de sessions d’éducation thérapeutique et counseling. Une somme allant jusqu’à 1 160 dollars était donnée pour participer aux onze sessions. Les personnes étaient des consommateurs de produits psychoactifs hospitalisées en échec virologique, la plupart précarisées ou en difficulté sociale. A six mois, on voit un effet de l’intervention, mais l’effet s’estompe à un an de distance de l’intervention.

Initier le traitement dès le diagnostic améliore le succès virologique en Afrique du Sud. En Afrique du Sud, il y a trop de consultations avant la mise en place des ARV (mesure des CD4, counseling pré-thérapeutique obligatoire, etc.) Cela entraine des perdus de vue et des personnes qui reviennent dans le soin trop tard. La stratégie a donc été d’initier le traitement dès la 1ère visite, avec examens de laboratoire rapides. On a testé l’intervention de façon randomisée en comparant avec un groupe contrôle. Dans le groupe où la stratégie était mise en place (dit groupe initiation), 97 % ont initié le traitement ARV dans les 90 jours contre 72 % pour le groupe contrôle. 64 % des personnes du groupe intervention sont indétectables après dix mois et 51 % dans le groupe contrôle. Ça marche encore mieux dans les centres de santé primaire que dans les hôpitaux spécialisés, et aussi pour les jeunes femmes.

Changer du F-TDF (Truvada) au F-TAF. Le TAF est un nouveau ténofovir supposé être moins toxique pour le rein, car c’est une prodrogue du ténofovir permettant de donner des doses beaucoup plus faibles sans baisser l’efficacité. Une comparaison randomisée du F-TAF et du Truvada chez 663 personnes recevant une trithérapie a été présentée, on a noté le même taux d’efficacité virologique dans les deux groupes, quel que soit le 3e composant de la trithérapie. La tolérance semble excellente dans les deux groupes. On note 1 % de toxicité biologique identique dans les deux groupes sauf les marqueurs rénaux et les marqueurs sur la densité osseuse qui sont meilleurs pour le F-TAF.

Traitement de deuxième ligne en Afrique. Essai de 2e ligne comparant Raltégravir + Lopinavir/r à Lopinavir/r + nucléosides (traitement de référence). Cet essai randomisé a eu lieu dans plusieurs pays du Sud. Il n’y a pas de différence d’efficacité avec cette nouvelle stratégie, pas de différences non plus de tolérance sur le plan clinique et moins d’anomalies biologiques avec le bras prenant le raltégravir.

Essai Latte-2 : un essai d’ARV injectables. On a testé l’association cabotégravir (CAB, anti-intégrase) + rilpivirine (non nucléoside) sous forme injectable. Pendant la période de démarrage, 309 personnes ont pris le cabotégravir et Kivexa puis à la 4e semaine, on a ajouté la rilpivirine pendant une semaine. Ensuite, les participants ont été tirés au sort dans trois groupes : cabotégravir et rilpivirine injectés toutes les quatre ou huit semaines ou la forme orale quotidienne de ces médicaments. A trente-deux semaines, 95 % des personnes de tous les groupes ont une charge virale indétectable.

Anticorps neutralisants. Le VRC01 est un anticorps monoclonal anti-VIH. Cet anticorps est dirigé contre la région de l’enveloppe qui se lie au CD4. Il empêche donc la fixation du virus sur la cellule cible et pourrait faire baisser les réservoirs. Le but de l’essai était de tester la tolérance et l’efficacité sur la baisse du réservoir. Les treize participants ont reçu trois doses d’anticorps espacées de trois semaines. La tolérance a été globalement bonne. Malheureusement, quand on a voulu tester l’efficacité en arrêtant les ARV il y a eu rebond viral rapide pour toutes les personnes presque aussi rapidement qu’en absence du VRC01. Il faudra à l’avenir combiner sans doute plusieurs anticorps monoclonaux

Dépistage : nouvelles approches africaines. Au Mozambique, un projet a proposé le dépistage à domicile chez les personnes âgées de 15 à 59 ans avec une acceptation de 82 % pour les hommes et 88 % pour les femmes. Au Lesotho, une offre similaire a été proposée avec 81 % d’acceptation et 10 % de nouveaux diagnostics positifs, mais seulement 45 % semblent prêts à rentrer dans le soin, et 39 % à révéler leur statut.

Essai de prévention combinée au Botswana : vaste campagne de sensibilisation au dépistage, dépistage à domicile ; 80 % des personnes positives dépistées étaient déjà diagnostiquées, mais parmi les 20 % de nouveaux diagnostics (surtout les femmes de 15 à 25 ans et les hommes de 20 à 29 ans), 82 % ont été orientés vers le soin dans l’année.

En Afrique de l’Est, on utilise des approches de dépistage rapide vers les communautés qui ne sont pas seulement centrées sur le VIH et qui dépistent aussi des maladies chroniques comme le diabète, etc. On estime que 94 % de la population a été dépistée au moins une fois. Le dépistage répété est également démontré chez les populations clés.

Symposium PrEP

La PrEP à San Francisco. Le symposium rapportait l’expérience de la PrEP à San Francisco depuis 2012. L’observance joue un rôle clé dans l’efficacité. A San Francisco, l’utilisation de la PrEP a été lente, mais progresse avec une utilisation moindre chez les Noirs, les travailleurs du sexe et les usagers de drogues et les trans femmes en comparaison des hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes blancs. Les enjeux sont donc d’identifier toutes les personnes à risque, de les lier à un site de prescription, d’initier la PrEP et d’inclure un suivi de santé sexuelle global. Pour cela, un suivi de l’adhérence et de la toxicité doit être effectué (tous les six mois), d’efficacité (test VIH tous les trois mois) et besoin de réévaluer le besoin de PrEP chaque année. Il faut, pour cela, faire des programmes adaptés aux besoins de chaque sous-groupe. On estime à 1,2 million le nombre de personnes ayant des indications pour la PrEP aux Etats-Unis. Il est nécessaire d’augmenter le niveau de connaissance de la PrEP chez les utilisateurs potentiels et chez les soignants, d’avoir parfois recours à des médiateurs pour orienter les personnes vers les centres prescripteurs.

Les IST à l’ère de la PreP. Pour les infections sexuellement transmissibles, trois piliers : tester, traiter et tracer (notification des partenaires). Il existe des tests de dépistage rapides pour la syphilis. Chez les jeunes femmes, les IST les plus fréquentes sont les chlamydiae et l’herpès génital. Au Royaume-Uni, les Noirs sont plus affectés par les gonorrhées, et bien sur les HSH surtout depuis 2010. Dans l’essai Proud, on a touché une population particulièrement concernée par les IST (26 % de gonorrhée rectale, comme dans l’essai ANRS-Ipergay). Les gonocoques sont devenus résistants aux premiers antibiotiques, il faut aujourd’hui des bithérapies d’antibiotiques. Les traitements idéaux doivent être courts avec abstinence sexuelle tant qu’il n’y a pas guérison (ou utilisation du préservatif). La notification du partenaire n’est pas simple. Elle peut être faite par le patient, le médecin ou facilitée par un pair. Dans l’essai Proud, on n’a pas observé une augmentation des IST à cause de la PrEP même si il y avait un peu moins d’utilisation du préservatif, et il y a eu 86 % de contaminations VIH en moins.

Marketing social de la PrEP une nécessité urgente. Une initiative d’une association de Chicago pour communiquer sur la PrEP a été présentée. Une large campagne de marketing social est en cours et espère contribuer à l’améliorer l’accès à la PrEP des minorités les plus exposées au VIH (HSH noirs, trans femmes).

La PrEP injectable. Un essai de phase III est en préparation pour évaluer l’efficacité de la PrEP injectable à base de cabotégravir. Les volontaires seront tirés au sort dans deux groupes : un groupe Truvada et un groupe cabotégravir (une injection tous les trois mois). Des découvertes récentes ont montré que le cabotégravir pouvait rester dans le sang jusqu’à un an, en quantité certainement insuffisante pour prévenir l’infection à VIH mais en quantité certainement suffisante pour permettre l’apparition de virus résistants. Ainsi l’essai prévoit qu’à la fin de l’utilisation de la PrEP injectable, il sera proposé l’utilisation de la PrEP par Truvada pendant un an. Des données récentes sur la PrEP injectable à base de rilpivirine laissent penser que le produit ne sera pas développé pour la prévention.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Fév 2016 - 17:26
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la dernière épidémie liée au virus Ebola

Elle a touché la Guinée, la Sierra Leone et le Libéria et laissera des séquelles parmi les survivants. Séquelles physiques et psychiques avec deux points particuliers /les atteintes oculaires et la persistance pendant des mois du virus Ebola dans le sperme.
C’est le 29 décembre 2015 que la Guinée a été déclarée indemne de fièvre Ebola.
Mais cette épidémie aura provoqué 2536 décès. Le nombre de survivants a été de 1268, soit un tiers des 3804 cas recensés.
Si 53% des femmes infectées ont survécu, seuls 16% des enfants de moins de 15 ans et 8 % des personnels de santé ont eu cette chance.
Une équipe franco-guinéenne conduite par Eric Delaporte de l’Institut pour la Recherche en Développement de Montpellier a entrepris de mesurer les séquelles physiques psychologiques et sociales de cette épidémie
Sur les 375 premiers survivants suivis on note l’importance des douleurs musculo-squelettiques séquelles qui concernent 79 % d’entre eux, les troubles neuropsychiatriques et les céphalées.
Les troubles ophtalmologiques moins fréquents sont cependant parfois très sévères comme en témoignent deux cas de cécité par cataracte chez des enfants. Ils ont pu être opérés.
On a relevé aussi dans la série en cours sur 160 patients examinés 24 uvéites, 4 épisclérites et 2 kératites.
L’autre point constaté par les chercheurs a été la persistance de traces virales dans le sperme des hommes survivants. Dans un cas on retrouvait trace de l’ARN viral jusqu’à neuf mois après la guérison de l’homme.
Une autre étude conduite par Daouda Sissoko et l’INSERM à Bordeaux laisse envisager que chez 10% des hommes infectés par le virus, ce dernier peut persister pendant un an dans le sperme
Cette présence virale dans le sperme n’est pas fréquente et décroit avec le temps. Mais elle existe et devra être recherchée systématiquement.
De même il va falloir expliquer aux hommes ainsi détectés la nécessité de prendre des précautions pendant un certain nombre de mois afin d’éviter l’apparition de cas secondaires.
Il ne sera sans doute pas évident de faire passer ce message mais il sera sans doute aussi difficile d’assurer la prise en charge des troubles neuropsychiatriques. La lutte contre la stigmatisation ne s’annonce également pas des plus simples quand on voit l’exemple des personnes porteuses du virus VIH.
Là on est dans une situation différente puisque les personnes sont guéries et débarrassées du virus mais comment passera le message ? Nul ne peut le dire.

Références :
Jean François Etard et al.
Sequelae of Ebola virus disease in surviving pa4ents in Guinea: Postebogui cohort
Abstract 73LB

Daouda Sissoko et al.
Dynamics of Ebola virus clearance in semen in Guinea
Abstract 75LB

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Fév 2016 - 19:53
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Avec l’arrivée de la PrEP il faut renforcer la surveillance des infections sexxuellement transmissibles.

Toute médaille a son avers et son revers. La mise à disposition à titre préventif et prophylactique du Truvada pour les personnes ayant des conduites à haut risque, la PrEP a été saluée comme une avancée mais la montée de certaines infections sexuellement transmissibles, IST, doit amener à renforcer le suivi et la surveillance des utilisateurs
Une précision d’emblée : la progression du nombre de cas d’IST, particulièrement chez les hommes ayant des rapports homosexuels, HSH, a débuté bien avant la mise à disposition de la PrEP
Mais pour autant les spécialistes estiment qu’il est important de mettre en place un vrai programme, un service « après vente » pour vérifier ce qui se passe dans ce domaine.
Même si une enquête anglaise a montré que les participants à l’étude PROUD, un essai sur la PrEP, sont 53% à toujours recours au préservatif, 41 % déclarent avoir revu à la baisse l’usage de cette protection.
Autre chiffre : en dix ans en Europe, Sheena McCormack de l’
University College à Londres a rappelé que le nombre de contaminations par le virus VIH avait progressé de 33 % chez les HSH.
Ces dernières années on a également constaté une progression des cas de gonorrhées, anales et orales. Une progression qui s’accompagne de la constatation de l’acquisition de résistance aux antibiotiques du germe responsable, Neisseria gonorrhoea.
Autre IST à faire la une : la syphilis dont le nombre de cas ne cesse aussi de progresser.
Et il faut ajouter à cela les infections liées aux chlamydiae et au virus HPV. Aux Etats-Unis la vaccination contre le virus HPV est recommandée chez les jeunes gays.
Cette prise de conscience de la nécessité de surveiller et de dépister les IST reste encore trop faible. Certaines recommandations sont inadaptées à la réalité de la situation.
Pour les spécialistes réunis à Boston, le dépistage devrait être trimestriel. Faire accepter cette idée n’est pas très simple mais certaines expériences méritent d’être signalées.
Ainsi à Londres, un dispensaire d’un genre nouveau accueille les hommes utilisateurs de PrEP. Le visiteur se voit remettre un kit de prélèvement et s’isole dans une cabine. Le prélèvement part instantanément au laboratoire. Un infirmier procède ensuite à la prise de sang et ç un entretien.
Quelques heures plus tard, les résultats sont envoyés par sms au visiteur.
Le principe c’est Test Treat Trace : on fait le dépistage.
En cas d’IST on traite la personne concernée. Puis on essaie de géolocaliser le foyer éventuel d’IST, car il s’agit souvent de bars, de saunas ou de boites de nuit bien identifiés. Une signalétique sur Smartphone pour les utilisateurs du dispensaire va se mettre en place signalant les endroits à risque en fonction des cas dépistés.
Et le Dr McCormack et son équipe essaient de mettre au point un système pour pouvoir informer le ou les partenaires de la personne porteuse de l’IST.
Sans une prise en charge du partenaire, Sheena McCormack pense qu’on ne résoudra rien
Il ne reste plus qu’à trouver le moyen de le faire sans enfreindre le secret médical et le respect de la vie privée.
En France, la délivrance du Truvada dans le cadre de la PrEP s’accompagnera également d’un dispositif de surveillance. Il faut souhaiter qu’il soit adapté à la réalité des enjeux de santé publique.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 25 Fév 2016 - 03:49
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Mercredi 24 Février

Une CROI à la pelvis Presley !
Par Gilles PIALOUX

Sans doute un effet du hasard de programmation, mais la CROi 2016 s’est figée dans ces dernières 24 heures au niveau du pelvis : sperme, vagin et rectum, pour être précis.

Cela a débuté tard dans la journée de mardi par la communication de Douada Sissoko (Inserm U897, Bordeaux) dans la session spéciale « EBOLA : un an plus tard ». L’information y est de taille : en suivant de manière prospective 26 convalescents d’Ebola en Guinée , des patients guéris qui acceptaient de donner régulièrement de leur intime personne, il a été observé qu’environ 10 % des patients pouvaient avoir une virémie Ebola détectable dans le sperme. Et ce jusqu'à un an après l'apparition des symptômes. D’ou un impact évident sur les programmes à long terme de soins pour les survivants de Ebola qui devraient inclure la mise en œuvre des tests de sperme, du counseling dédié afin d’éviter la transmission sexuelle potentielle.

Ensuite du sperme on est passé au rectum. On attendait beaucoup de l’étude MTN-O17 (#108LB), première étude de phase 2 du gel rectal à base de tenofovir. Une étude qui concernait 187 participants MSM (HSH) ou TGW (transgenre/femme) recruté(e)s aux États-Unis (4 sites, 42 %), en Thaïlande (2 sites, 29 %), au Pérou (1 site, 19 %), et en Afrique du Sud (1 site, 10 %). Avec une moyenne d'âge de 31,1 ans (18-64). Douze pour cent étaient transgenres/femmes par auto-évaluation. L’étude MTN-017 comparait le gel rectal de tenofovir dans une formulation réduite en glycérine (RG), mieux adapté à la muqueuse rectale, avec 1 % de ténofovir (TFV), soit en application quotidienne, soit avant/après les rapports anaux réceptifs ou comparé à la Prep orale par emtricitabine/fumarate de disoproxil (Truvada). Les participants ont été examinés toutes les 4 semaines. L’observance au traitement préventif a été défini comme haute si > 80 % des doses attendues étaient prises avec des résultats donnés aux participants lors de la visite suivante.
Une forte adhérence était moins fréquente avec le gel quotidien (Odds Ratio (OR) : 0,35, p < 0,001). L'adhésion à l'utilisation de gel d'au moins deux fois par semaine (RAI régime) était semblable à la PreP continue par FTC / TDF (p = 0,7). Le développement de produits rectaux devrait donc se concentrer sur des schémas posologiques plus commodes que continue. Comme dans le cas de la Prep orale, si l’on en croit les résultats de l’essai ANRS-Ipergay…

Revenons rapidement aux monologues du vagin avec les trés attendus essais ASPIRE (MTN 020) et Ring Study (IPM 027) qui testaient l’efficacité d’un anneau vaginal, en polyuréthane, contenant un médicament anti-VIH qui est libéré progressivement (30 jours, mais possiblement 90) une fois placé dans le vagin (#109 et 110 LB). Dans les deux cas, il s’agit de la dapivirine. L’étude ASPIRE menée au Malawi, en Afrique du Sud, en Ouganda et au Zimbabwe a montré que l’incidence de l'infection par le VIH-1 était diminuée de 27 % (95 % intervalle de confiance [IC95] de 1 à 46 ; p = 0,05) par rapport au groupe placebo. Et de 37 % (IC95 : 12 à 56 ; p = 0,007) si l’on exclut les femmes inobservantes... Dans une analyse post-hoc il apparait plus de contaminations dans le tranche 18-21 ans dans le bras avec anneau vaginal que dans le bras placebo ! Par ailleurs les incidences observées sont très élevées : entre 3,3 %/année et 4,5 %/année. Aucune information n’a par ailleurs été donnée sur les autres IST et sur le taux de …grossesse. Même niveau de déception, inversement proportionnelle aux applaudissements, pour l’étude Ring Study (IPM027) conduites en Ouganda et en Afrique du sud, auprès de 1959 femmes. Et qui conduit à une baisse du risque de contamination VIH1 de 31 % (IC95 : 0,9-51,5) par rapport au groupe placebo.

Enfin, impossible de terminer ce tour de pelvis sans aborder la question du microbiote rectal. Les hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes (HSH) ont toujours, semble t-il, un microbiote fécal sensiblement plus riche et plus diversifié que les individus non-HSH. Après stratification sur la pratique sexuelle, le VIH-1 infection est constamment associé à une richesse bactérienne plus réduite. Ce qui est un facteur de confusion potentiel de toutes les études sur le microbiome fécal humain. Mais qui offre de nouvelles pistes pour les études visant à améliorer la dysfonctionnement immunitaire induite par le VIH et notamment à diminuer les translocations bactériennes.

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