Hépatites et Co-Infections
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pat-leon
22 Sujet du message: Quel génotype, pour quel TTT & quel résultat ?  MessagePosté le: 29 Fév 2008 - 15:56
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Quels Génotypes, pour quel TTT & quel résultat ?

La brève

Dans la famille VHC, il existe des sous-groupes du virus appelés génotypes.
Une classification consensuelle des génotypes et des sous-types viraux a été adoptée. Six génotypes ont été numérotés de 1 à 6, les sous-types étant représentés par des lettres minuscules attribuées par ordre de découverte. Un exemple pour le génotype 1 : 1a & 1b.

Ces génotypes ne donnent pas d'évolutions significativement différentes de l'hépatite. Ils ont, par contre, une importance dans la réponse aux traitements. Les génotypes 2 et 3 répondent mieux que les génotypes 1 de manière démontrée, et certainement que le génotype 4.

Si un TTT est envisagé, le génotype du virus permet avec le niveau d’inflammation & le degré de fibrose hépatique de déterminer le type de TTT, sa durée & ses modalités .

Le génotype a seulement une incidence sur la durée du traitement :
• 48 semaines pour les infections liées à un génotype 1
• 24 semaines pour les infections liées aux génotypes 2 et 3
• Un traitement de 48 semaines peut être proposé en fonction du rapport bénéfice/risque pour le génotype 4
• Faute de données spécifiques, le même schéma que pour le génotype 4 est proposé pour les infections liées aux génotypes 5 et 6.
Les traitements proposés aux patients sont de plus en plus individualisés.
le degré de fibrose, la réponse au ttt à S4 et S12 et la charge virale influencent la durée de TTT.
On observe par exemple des TTT de 72 semaines, des doses modulables de Ribavirine en fonctions des cas.

L’essentiel

Comment la population atteinte par le VHC en France se répartit par Génotype :
Génotype 1a : 40% à 50%
Génotype 1b : 15% à 25%
Génotype 2 : 10%, principalement Géno 2c
Génotype 3 : 15% à 25%, principalement Géno 3a
Génotype 4 : 5%
Par manque d’informations, il est difficile d’évaluer l’importance des génotypes 5 & 6.

Schématiquement, le génotype dépend du mode de contamination.
L'endémie des sujets de 50 ans en moyenne, contaminés par la transfusion, est due à des souches 1b.
Les génotypes 1a (33%) et 3a (67%) sont plus fréquents chez les toxicomanes intraveineux.
Le génotype n’est pas une preuve de l’origine de la contamination, un toxicomane peut être porteur du génotype 1b et à l’inverse, un génotype 3a peut être transmis autrement que par toxicomanie.
Les sous-types du génotype 3 ont pu être introduits par des toxicomanes infectés dans des régions d'endémie (Inde, Pakistan, Népal) dans les années 70.
En Europe, la fréquence du génotype 3 a tendance à diminuer et celle des génotypes 1 et 4 à augmenter.
Le génotype 4 est très fréquent en Egypte et au Moyen-Orient. Plus rare en France, il est en augmentation régulière.

Avant de décider d’un traitement, tout hépatant veut évaluer ses chances de succès. Quoi de plus normal ?
Quel type de résultat obtient-on exactement en France ?

Réponse Virologique Prolongée (RVP) par Génotypes :



* Génotype 4 : le taux de réponse virologique prolongée (RVP) obtenu en Egypte & au Moyen-Orient après traitement est élevé, proche de 70%. En France, ce génotype a une réputation de mauvais répondeur avec des taux de RVP proches de ceux observés pour le génotype 1.

La décision de traitement dépend-elle du génotype du virus ?
Il est généralement admis que les malades infectés par le génotype 1 ou 4 répondent moins bien au traitement que les malades infectés par le génotype 2 ou 3. Toutefois, le génotype ne doit pas représenter un argument pour ne pas mettre en œuvre un traitement.

Le taux de RVP après traitement est significativement plus important pour les malades infectés par un virus de génotype 2 ou 3 que pour les malades infectés par un virus de génotype 1 ou 4.
Ces résultats sont aussi vrais dans la population des mono-infectés VHC que dans celle des co-infectés VIH-VHC, même si cette dernière est globalement plus difficile à traiter. Une infection par un génotype 2 ou 3 chez un patient co-infecté VIH-VHC a été identifiée comme un facteur de bonne réponse au traitement qui peut ainsi être proposé et instauré sans biopsie hépatique préalable.

Le développé

Les génotypes : de l'erreur de réplication sans correction, à la diversité génétique

Comment s'explique le nombre de génotypes majeurs & de leurs sous-types ?
• l'ARN polymérase virale commet des erreurs au cours de la réplication
• en l'absence d'activité correctrice de la polymérase, les mutations s'accumulent.
• le virus VHC présente une diversité génétique importante
• l'ensemble des virus issus au départ d'une particule infectieuse qui s'est répliquée chez une personne définit la notion de "quasi-espèce".
Une analyse comparative sur des groupes de populations infectées a permis au cours du temps d'identifier & de définir les génotypes que nous connaissons.

Répartition géographique des génotypes

Les génotypes du VHC se répartissent inégalement dans le Monde de la façon suivante :
Amérique du Nord : Génotypes 1a, 1b, 2 & 3
Amérique Latine : Génotypes 1a, 1b & 3a
Europe du Nord : Génotypes 2b & 3a
Europe Occidentale : Génotypes 1b, 2a & 3a et maintenant 4
Moyen-Orient & Afrique Centrale : Génotype 4
Afrique du Sud : Génotype 5
Europe Orientale & Asie Centrale : Génotype 1b
Asie du Sud : Génotype 3
Asie de l’Est Génotype 1b
Asie du Sud-Est : Génotypes 6, 1 & 2
Australie : Génotypes 1a, 1b & 3



La présence des Génotypes sur les 5 continents est liée à leur mode de contamination. Le génotype 1 reste majoritairement présent chez les personnes contaminées par transfusion, le génotype 3 se retrouve plus chez les toxicomanes. La mondialisation & la circulation des personnes pour le VHC est aussi une réalité...
Si la transmission se fait par voie parentérale (injection), il convient de souligner à nouveau les causes principales du VHC :
• La transfusion était la 1ère cause de contamination avant 1991 (avant la mise en place du dépistage obligatoire des donneurs de sang)
• Les antécédents de toxicomanie : partage de seringue, la 1ère cause depuis 1991
• Dans les pays en voie de développement, la contamination par transfusion et par utilisation de seringues non stérilisées reste un problème majeur
• Transmission nosocomiale : hémodialyse, endoscopie autre que digestives, actes chirurgicaux, soins dentaires représentent près de 20% des cas.
• Conduites à risque : tatouage, piercing, acuponcture...

Traitements, durée & modulation



La bithérapie associant l'interféron pégylé, PEG-IFN (interféron alpha lié au polyéthylène glycol) et la ribavirine a été établie comme traitement de référence.
Les traitements proposés aux patients sont de plus en plus individualisés.
Le suivi & l'analyse des marqueurs permettent de les adapter dans le temps.
Le traitement peut être adapté au génotype :
- Génotypes 2 et 3 : 6 mois de traitement suffisent quelque soit la virémie (80% de guérison)
- Génotype 1 : si virémie <2Millions d'équivalent génome/ml : traitement 6 mois, si virémie> 2Meq/ml : 12 mois de traitement.
S'il existe des génotypes plus faciles à éradiquer, il faut rechercher des facteurs de co-morbidité : VIH, VHB, atteinte thyroïdienne, ACAN (Anticorps Antinucléaires), atteinte rénale, (Créatininémine, Protéinurie, Stéatose, obésité, …) réduisant de beaucoup les chances de succès du TTT.
Le traitement est aussi fonction du score METAVIR, notamment du stade de fibrose au dépistage ou au moment des examens avant de l'entreprendre.
Pour une Fibrose de F0(absence de fibrose) ou F1, le traitement est de 6 mois :IFNα + ribavirine, surtout si le génotype du patient est de bon pronostic (génotypes 2 & 3).
Pour les fibroses F2 & F3 :
- Génotype 1 : traitement de 12 mois dont l'efficacité est contrôlée à 3 mois par la mesure de la charge virale (prédiction de la réponse virale prolongée : prolongation, adaptation ou arrêt du traitement)
- Génotype 2 - 3 : traitement de 6 mois
- Génotype 4-5-6 : traitement de 12 mois
En cas de Cirrhose (F4) : Outre l'éradication possible du virus, le traitement permettrait une légère réversibilité de la cirrhose, et une réduction de l'évolution de la maladie.

Traitement & coinfection VIH & VHC

La co-infection VIH-VHC est beaucoup plus que la simple somme de deux infections virales du fait de la potentialisation des pathologies induites par ces deux virus d'où la nécessité d'une stratégie globale de prise en charge.
La maladie hépatique est plus sévère dans le cadre de la co-infection et l'influence du VIH sur l'évolution de l'infection chronique du VHC apparaît à plusieurs niveaux :
- charge virale du VHC plus importante que chez les monoinfectés
- évolution plus fréquente et plus rapide vers la cirrhose si le système immunitaire est faible
- augmentation de la transmission mère-enfant du VHC
C'est l'allongement de l'espérance et de la qualité de vie liés aux avancées thérapeutiques du VIH qui ont amené à reconsidérer les conséquences d'une co-infection et la pertinence d'une prise en charge adaptée.
L'instauration d'un traitement antirétroviral peut aggraver l'atteinte hépatique (toxicité des antirétroviraux) mais surtout par une restauration de l'immunité intra-hépatique dirigée contre les antigènes VHC.
Le problème qui est posé est celui de la priorité d'un traitement sur l'autre.
Chez les patients non immunodéprimés, il faut privilégier le traitement de l'infection à VHC afin d'éviter ultérieurement les interactions médicamenteuses et limiter les toxicités hépatiques. En cas d'immunodépression sévère, la priorité n'est pas au VHC.
Si les deux traitements sont menés simultanément, la surveillance devra être renforcée.
L'objectif d'éradication virale reste présent, malheureusement de nombreux patients coinfectés présentent souvent des facteurs prédictifs de mauvaise réponse au traitement : génotype 1 ou 4, charge virale élevée, score de fibrose élevé et immunodépression.
L'efficacité du traitement est moindre et les résultats peuvent alors être décevants mais il est important de ralentir et de freiner la maladie VHC en améliorant l'état histologique.
Différentes voies de recherche concernent spécifiquement les personnes coinfectées.

Le Génotype : preuve de la nature de la contamination ou source d'erreur ?

On peut comprendre aisément la détermination de l'hépatant à vouloir connaitre la source de son mal.
Restera le plus souvent une inconnue : l'écart entre le moment de la contamination & la date du dépistage. De là, à accepter une zone d'incertitude, il n'y a qu'un pas que nous ne sommes pas toujours prêts à franchir.
Si le génotype dépend du mode de contamination, il n'est, ni une garantie pour une demande d'indemnisation, ni "une assurance-vie" de l'origine du VHC pour le patient.
Un génotype 1 n'est pas synonyme de transfusion (seulement les souches 1b, toxicomanie pour les 1a) & un génotype 3 d'une contamination par toxicomanie (souche 3a).
A l'inverse, un transfusé a pu recevoir le sang d'un donneur, lui seul toxicomane, comme ce fut le cas avant 1991. Ce transfusé pouvait être classifié en 3a & toxicomane bien malgré lui...
Les causes de risques de contamination sont multiples, coexistent & la mémoire fait souvent défaut.
D'un tatouage, il reste une trace & le souvenir est immédiatement accessible. Par contre, un toxicomane ou un transfusé peuvent parfaitement occulter des soins dentaires, une séance d'acuponcture...
Pour celui qui est concerné, la transfusion & la toxicomanie sont signes de certitude auxquels il est préférable de se raccrocher plutôt que de demeurer dans l'anxiété d'une "éternelle" incertitude.
Non content de battre les cartes, le VHC reste une maladie évolutive qui les brouille aussi...

Version 4 : 29 février 08

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Post-transplanté 5 ans. "La vie à Mort !"
 
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