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sapph
Sujet du message: La réponse au ttt : quels facteurs de prédictibilité? 2007  MessagePosté le: 08 Oct 2007 - 14:26
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Réponse au traitement antiviral C : quels facteurs de prédictibilité?

septembre 2007
Dr Thierry Fontanges, Bourgoin-Jallieu

La bithérapie pégylée représente depuis quelques années, et sera probablement encore dans les prochaines années, le traitement de référence de l´hépatite C. Nul n´ignore sa lourdeur même si les effets indésirables sont de mieux en mieux anticipés et pris en charge. Le traitement à la carte proposé par Poynard 1, il y a quelques années, peut être encore affiné grâce aux données virologiques récentes permettant de prédire avec une grande précision les chances de guérison du patient. Anticiper l´efficacité durable du traitement doit être le défi du soignant tout au long du parcours du patient. Certains éléments ne sont pas maîtrisables, d´autres au contraire peuvent être influencés par le praticien : ces derniers sont importants à connaître pour augmenter le taux d´élimination virale. Ces paramètres sont surtout liés au virus mais aussi, dans une moindre mesure à l´hôte.


Paramètres virologiques

Le génotype :
Les études pivotales 2,3,4 ont bien montré l´importance du génotype dans le taux de guérison ; il s´agit d´un paramètre indépendant majeur qui permet de distinguer les génotypes plutôt faciles à traiter (génotypes 2 et 3) de ceux pour lesquels, malgré un traitement plus long, la réponse est pratiquement 2 fois moindre (génotypes 1 et 4). Grâce aux travaux plus récents il paraît un peu hâtif d´assimiler les génotypes 2 et 3 : le génotype 3 semble moins facile à éradiquer que l´on pensait, et la durée de traitement fixée à six mois doit être nuancée. Le génotype 4 présente des profils de réponse différents, peut-être liés à l´ancienneté et au mode de la contamination, de sorte que, là encore, une durée fixe de traitement peut être remise en question. Quant aux génotypes 5 et 6, ils sont très minoritaires en France et sont assimilés au génotype 1.

La charge virale initiale 3-4:
Dans l´histoire naturelle de la maladie, la charge virale varie peu spontanément (rarement > 1 log). La virémie est indispensable à connaître, quel que soit le génotype. Cette notion est assez nouvelle puisqu´elle n´était mentionnée que pour les génotypes 1 et 4 lors de la conférence de consensus française en 2002. Si on dispose d´un résultat ancien, il est souhaitable de renouveler ce dosage, car les techniques ont progressé. Il sera important de garder la même technique tout au long du suivi thérapeutique du patient (interprétation variable selon le génotype). Le seuil de virémie élevé n´est pas clairement défini. Initialement il avait été fixé à 800 000 UI/mL 5. Plus récemment, ce taux a été abaissé à 600 000 UI/mL. Cependant, pour certains auteurs, la valeur discriminative qui permettrait le mieux de prédire la réponse thérapeutique serait de 400 000 UI/mL. Ce seuil est bas et peu de patients sont concernés. Ce paramètre intervient surtout pour le génotype 1 permettant une meilleure réponse au traitement en cas de virémie faible initiale (56 vs 41 %) alors qu´il n´y a pas de différence aussi significative pour les génotypes 2/3 (81 vs 71 %).

Paramètres de réponse thérapeutique liés à l´hôte


Certains ne sont pas modifiables, comme l´âge et le sexe. La réponse au traitement est moindre chez le sujet âgé : affaiblissement de la réponse immunitaire, effets indésirables plus importants augmentant les risques d´adaptation thérapeutique ou d´arrêt prématuré du traitement. Les résultats des études montrent un taux de guérison supérieur chez la femme : on évoque le rôle favorable des hormones féminines. La sévérité de l´atteinte hépatique 6-7 intervient comme un élément de moins bonne réponse : le taux de guérison est environ deux fois plus bas en présence d´une cirrhose. Là aussi, on peut espérer augmenter le taux de réponse en mettant tout en œuvre pour éviter de baisser la posologie du traitement lié aux effets indésirables biochimiques par l´utilisation de facteurs de croissance. Cette attitude n´est pas consensuelle et fait l´objet d´études en cours.

Certains paramètres, nuisibles au traitement et dépendants du patient, peuvent être modifiables : l´alcool 8-9, indépendamment de son action sur la fibrogenèse, augmente la virémie. Il ne s´agit pas d´une contre-indication au traitement mais il faut expliquer au patient que ses chances de guérison sont moindres. Une faible consommation maîtrisée (< à 30 g chez l´homme et 20 g chez la femme) n´a pas fait la preuve d´un rôle délétère. La surconsommation peut aussi s´accompagner de troubles psychologiques susceptibles d´être aggravés par le traitement et qui sont source de l´arrêt prématuré de ce dernier. La prise de conscience du rôle néfaste de l´obésité 10, 11 sur la santé est connue de longue date mais de manière plus récente sur le foie par stimulation de la fibrogenèse. À cela s´ajoute la moins bonne réponse au traitement : il faut sensibiliser le patient à la perte de poids et proposer de différer le traitement antiviral.
Le degré de cytolyse 12 est-il, comme pour l´hépatite B chronique, un facteur de meilleure réponse au traitement ? En fait, cet élément intervient peu : pour preuve, les taux de guérison sont très proches.

En somme, en pratique, avant d´entreprendre un traitement, il faut aborder tous ces éléments sans oublier d´insister sur le rôle majeur de la motivation individuelle. Le praticien est là pour renforcer cette motivation en expliquant les modalités de traitement, en conseillant le traitement à une période stable de sa vie et en proposant un « coaching » personnalisé. Certes, il n´est pas possible d´anticiper la tolérance du traitement, mais dans certaines situations de patient fragile, dépressif, la collaboration d´un psychiatre est précieuse. L´expérience du praticien est un atout important, car les situations de « crises » cliniques ou d´adaptation biologique seront assumées plus sereinement.
On rappellera l´absence d´urgence pour commencer le traitement antiviral ; plusieurs entretiens sont utiles, en particulier en présence d´un sujet « ressource » choisi par le patient. L´hépatite C n´est pas forcément la pathologie prioritaire et une addiction maîtrisée n´est pas une contre-indication au traitement avec les réserves évoquées. Quant à la substitution, de plus en plus des patients sont traités par antiviraux tout en recevant un traitement substitutif, ce qui témoigne de l´évolution des pensées et des pratiques du monde médical.

Prédiction de la guérison au cours du traitement

L´élément nouveau et majeur est la place de la cinétique virale précoce13 .Le dosage de la virémie, selon la même technique, doit être renouvelé après quatre semaines puis après douze semaines de traitement. Ces trois valeurs (J0, S4, S12) conditionnent la durée de traitement. En cas de virémie indétectable évaluée par technique quantitative et a fortiori si celle-ci est peu sensible, il importe de confirmer la non-détectabilité virale par un test qualitatif dès que possible. Les données sur la virémie permettent de définir la réponse rapide à quatre semaines (virémie non détectable) ; dans ce cas, on peut proposer un traitement plus court 14, 15, 16, 17 : quatorze à seize semaines en cas de génotype 2 ou 3, six mois en cas de génotype 1 ou 4, et prédire une guérison au terme de ce traitement avec une très forte probabilité. En cas d´hépatopathie évoluée, on peut conseiller une durée de traitement classique, car les rechutes sont plus fréquentes et de plus grande sévérité.
Si le virus est encore détectable après quatre semaines de traitement, la virémie à S12 est stratégique et essentielle. Si le virus C n´est plus détectable (on parle de réponse virologique précoce complète), le traitement sera poursuivi selon le génotype de six mois pour les génotypes 2 et 3 à douze mois pour les génotypes 1et 4, là aussi avec une forte prédiction de réponse soutenue.
Si la réponse virologique est incomplète (réponse virologique précoce partielle : baisse de la virémie > 2 log par rapport au taux préthérapeutique), les études sont en faveur d´un allongement de traitement (douze mois pour les génotypes 2 et 3 et dix-huit mois pour le génotype 1) 18, sauf si le virus est toujours détectable à six mois. Dans ce cas, les chances d´éradication virale sont quasi nulles (entre 0 et 3 %). Dans cette situation, si le but recherché est l´éradication virale on proposera de suspendre le traitement.
L´autre paramètre à prendre en considération est le maintien de la posologie idéale telle qu´elle est proposée dans l´AMM. Toutes les grandes études montrent « la perte de chances » d´éradication virale en diminuant les doses de chaque antiviral ou la durée du traitement (principe des 80/80/80). Ceci impose un suivi rigoureux et la nécessité de renouveler les consignes pour éviter de baisser de façon intempestive la posologie. L´utilisation des facteurs de croissance est un point crucial qui n´est pas totalement résolu. Dans le cas d´une atteinte hépatique sévère chez des sujets jeunes, il faut certainement tout mettre en œuvre pour guérir le patient. Des études sont en cours et permettront dans l´avenir une attitude plus consensuelle.

Que penser du dosage sérique de ribavirine ? Malgré des posologies adaptées au poids du patient, on constate d´importantes variations du taux sérique de ribavirine Ainsi, certains échecs thérapeutiques pourraient être liés à un sous-dosage. Là encore, les études sont en cours, car le bénéfice apporté par l´accroissement des doses doit être mis en balance avec une augmentation des effets indésirables qui sont dose dépendants.

Conclusion
Le praticien a accumulé au fil de ces dernières années des arguments solides pour prédire les chances de guérison de la bithérapie pégylée en cas d´infection à VHC. Ces multiples éléments aideront le patient à prendre sa décision en toute connaissance de cause et le praticien à le guider au cours du traitement.

Références bibliographiques
1. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomised trial of interferon alpha2b plus ribavirin for 48 weeks or for 24 weeks versus interferon alpha2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998 ;352:1426-32.
2. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C : a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.
3. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82.
4. Hadziyannis SJ, Sette H, Morgan TR, et al. Peginterferon alfa-2a (40 kilodaltons) and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C : randomized study of the effect of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004;140:346-55.
5. Pawlotsky JM. Use and interpretation of virological tests for hepatitis C. Hepatology 2002 ;36:S65-S73.
6. Fontaine H, Nalpas B, Poulet B, et al. Hepatitis activity index is a key factor in determining the natural history of chronic hepatitis C. Hum Pathol 2001 ; 32:904-9.
7. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet 1997;349:825-32.
8. Harris DR, Gonin R, Alter HJ, et al. The relationship of acute transfusion-associated hepatitis to the development of cirrhosis in the presence of alcohol abuse. Ann Intern Med 2001;134:120-4.
9. Wiley TE, McCarthy M, Breide L, et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection. Hepatology 1998;28:805-9.
10. Hourigan LF, MacDonald GA, Purdie D, et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Hepatology 1999;29:1215-9.
11. Ortiz V, Berenguer M, Rayon JM, et al. Contribution of obesity to hepatitis C-related fibrosis progression. Am J Gastroenterol 2002;97:2408-14.
12. Marcellin P, Levy S, Erlinger S. Therapy of hepatitis C : patients with normal aminotransferase levels. Hepatology 1997;26:133S-136S.
13. Davis GL, Wong JB, McHutchison JG, et al. Early virologic response to treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatits C. Hepatology 2003;38:645-52.
14. Mangia A, Santoro R, Minerva N, et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin for 12 versus 24 weeks in HVC genotype 2 or 3. N Engl J Med 2005;352:2609-17.
15. Wiegand J, Buggisch P, Boecher W, et al. Early monotherapy with Pegylated Interferon alpha-2b for acute hepatitis C infection : the HEP-NET acute-HVC6II study. Hepatology 2006;43:250-6.
16. Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al. Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pre-treatment viremia. J Hepatol 2006;44:97-103.
17. Zeuzem S, Pawlotscky JM, Lukasiecwicz E, et al. International, multicenter, randomized, controlled study comparing dynamically individualized versus standard treatment in patients with chronic hepatitis C. J Hepatol 2005;43:250-7.

source: egora

_________________
1995: Contamination par le géno3 (toxicomanie)
Cryoglobulinémie => vascularite + neuropathie périphérique sensitive

2005: A1F1+MEH => ttt de 24S pegINF-alpha2a + ribavirine
Négative dès S4
Cryoglobulinémie persistante
 
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luccio
Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Oct 2007 - 21:20
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Merci saph pour cet article récent et très intéressant.
Comme d'hab, tu est notre encyclopédie médicale!! Very Happy

Amicalement

Luccio

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Géno1b, A2F1, début d'éradication le 15 juin 2007
Fin de TTT 16 mai 2008 (nég depuis S4)

"Les cons, ça ose tout. C'est même à ça qu'on les reconnaît." Fernand Naudin
 
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pascale
Sujet du message:   MessagePosté le: 09 Oct 2007 - 05:59
Potô du site


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No further comment Sapph, merci comme d'hab !!! Wink Very Happy

Je passe en annonce juste pour qu'il ne redescende pas trop vite ... Idea

Bisous à toi ...

Pascale

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L'amour, une fois qu'il a germé, donne des racines qui ne finissent plus de croître. (Antoine de Saint Exupéry)
 
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evlyn
Sujet du message:   MessagePosté le: 09 Oct 2007 - 15:51
Potô du site


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Merci Sapph, efficace, comme d' hab !

Gros bisous.

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Eve


VHC diagnostiqué en 1991. Géno 4. A3/F4. non répondeuse à 6 ttts et enfin en 2014, 12 semaines de ttt sofosbuvir et simeprevir, guérie du VHC. CHC sur segment VIII viré chirurgicalement le 1er octobre 2014 .
 
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fabienne
Sujet du message:   MessagePosté le: 09 Oct 2007 - 21:03
Potô du site


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Localisation: partie !
Tiens !
je viens de comprendre des trucs...
Notamment dans les prises de décisions selon les résultats obtenus...

Vraiment Sapph t'es douée....
Merci infiniment....
Bisou amical Rose

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Génotype 1b
2003 A2F2 _ ttt et arrêt à 6 mois_Répondeur lent.
2007 A0F0
2012 A1F1
 
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francoise
Sujet du message:   MessagePosté le: 26 Oct 2007 - 13:37
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très intéressant merci

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spice
Sujet du message:   MessagePosté le: 06 Nov 2007 - 14:46
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Shocked
suis un peu estomachée de lire;sachant que j'ai négativée entre le 6eme et le 7eme mois:


..;"si la réponse virologique est incompléte sup a 2log a S12....les études st en faveur d'un temps d'allongement du ttt
-12 mois pour les génos 2et 3
-18 mois pour les géno 1
auf en cas de virus détectable a 6 mois de ttt ,ds ce cas les chances d'érradication du virus sont quasiment nulles 0-3%!"


je n'y comprends plus rien la ! je n'ai donc aucune chance d'érradication ????(ou trés peu???)
surtout que j'ai eu deroit a 18 mois de ttt en tout et pour tout (c déja pas mal en longueur!) et non pas a un allongement de 18 mois ...
et de plus et cetexte ça laisse peu d'espoir aux répondeurs escargots!!!!! Sad

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ramses
Sujet du message:   MessagePosté le: 06 Nov 2007 - 16:18
Potô du site


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Very Happy pas de panique spice ....si j'ai bien compris ,tu es négative au 7 eme mois de ttt et toujours depuis ........en clair tu fais partie du pourcentage infime de gens qui ont une réponse virologique soutenue malgré une réponse tardive au ttt ................ continue comme çà reste ............negative !!! Wink

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spice
Sujet du message:   MessagePosté le: 07 Nov 2007 - 07:44
Potô du site


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oui rRamsés au 6eme mois j'étais encore positive- seuil PCRa 600Ui/ml(avec un taux de virus inquantifiable)
et entre deux RDV l'hépato,faxée par le labo, avait écrit au 6eme moisau géné que je voiyais ts les mois que ct pas la peine de continuer qu'il fallait tout arreter,mais j'avais encore de l'inF et de la riba chez moi et j'ai continué le ttt sans l'accord de l'hépato jusqu'a la prochaine pCR (un mois aprés) et la elle était nég(OUF j'ai eu trés chaud!)
et donc toute trmblante je me suis pointée chez l'hépato au 7eme mois avec ce bilan nég ,du coup elle a revu sa position et m'a fait jouer mles prolongations!
je comprends mieux pourquoi elle voulait me faire arreter qd je lisles stats mais j'espére bien les faire mentir !!!!et rester nég !!!
en mm temps je prends conscience dela fragilité de la situation,comme une feuille qui tremble sur sa branche chaque fois que le vent se léve...MAIS
je m'accroche,je m'accroche.....Wink

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pascale
Sujet du message:   MessagePosté le: 07 Nov 2007 - 08:00
Potô du site


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L'essentiel est que ça tienne Spice Idea et si tu fais partie des 0 à 3 % ben c'est tant mieux !!! Very Happy Puis rien ne dit que tu n'aies pas négativé pile après la PCR des 6 mois ... Rolling Eyes Very Happy

Et puis on s'en moque après tout, les stats ne sont que des stats, toi tu es une personne et cela a fonctionné ... Wink Very Happy

Bien sûr que, comme tout le monde, tu vas guetter les résultats 1 an post TT, puis tu t'inquiéteras peut être encore pour vérifier à 2 ans post TT ... Wink Very Happy

Pour le moment, que du bon et c'est bien là l'essentiel !!! Wink Very Happy

Amical soutien

Pascale

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hepatite5c6a
Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Nov 2007 - 20:53
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ben moi je m en fous du traitement,j en veux pas
 
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spice
Sujet du message:   MessagePosté le: 09 Nov 2007 - 16:04
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Tu fais comme tu veux et si tu peux te le permettre....pourquoi pas?......mais quand tu es F3/F4 t'as pas d'autre choix que de l'essayer au moin s une fois.......

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johnny_clash
Sujet du message:   MessagePosté le: 12 Nov 2007 - 06:04
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Localisation: sur les hauteurs de cagnes sur mer
et ben on est pas encore sortie de l'auberge vu la vitesse a laquelle la recherche avance on va être encore forcé de la classique bi-thérapie
ah foutue virus l'enfouiré il nous tiens!

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géno3,f4,après 3 tt inf,riba,et un 4e en protocole de 6 mois avec sofobuvir+riba je suis Guéri. du vhc ,je suis content ca va sans dire....
 
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