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Sujet du message:   MessagePosté le: 26 Nov 2019 - 17:04
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La FDA accepte la NDA pour Ocaliva pour le traitement de la NASH

La FDA a accepté la première demande de nouveau médicament pour le traitement de la fibrose du foie due à une stéatohépatite non alcoolique; Intercept a annoncé qu'Ocaliva, déjà approuvée pour le traitement de la cholangite biliaire primitive, a une date PDUFA du 26 mars 2020.

«Si approuvé, l'OCA serait le premier traitement disponible pour les patients atteints de fibrose due à la NASH, une maladie qui devrait devenir la principale cause de greffe du foie aux États-Unis dès 2020» , a déclaré Mark Pruzanski , MD, président et chef de la direction de Intercept, a déclaré dans un communiqué de presse publié par le fabricant. «Il est excitant de franchir cette étape réglementaire cruciale qui nous rapproche encore plus de notre objectif de fournir le premier traitement approuvé à ceux qui vivent avec cette maladie dévastatrice. De la désignation antérieure de l'OCA en tant que thérapie révolutionnaire à l'octroi d'un examen prioritaire aujourd'hui, notre travail avec la FDA continue de créer un précédent important pour le domaine, et nous sommes impatients de collaborer avec cet organisme au cours des prochains mois, lors de l'examen de la première NDA. dans NASH. "

Ocaliva (acide obéticholique ou OCA, Intercept Pharmaceuticals) a reçu pour la première fois le statut de percée de la FDA pour ce traitement en 2015 et les résultats provisoires de l'étude de phase 3 REGENERATE ont été présentés au Congrès international sur la foie en avril 2019, dans un "moment décisif" '

L'étude REGENERATE, qui portait sur les critères prédéfinis du traitement NASH par OCA, comprenait 931 participants atteints de NASH confirmée par biopsie et de fibrose au stade F2 ou F3. Les chercheurs ont randomisé les patients pour recevoir soit un placebo (n = 311), soit 10 mg d’OCA (n = 312), soit 25 mg d’OCA (n = 308).

En examinant les critères principaux d'amélioration de la fibrose (un stade) sans aggravation de la résolution de NASH ou sans résolution de celle-ci sans aggravation de la fibrose hépatique à la biopsie du foie, il y avait une réponse dépendante de la dose. Une OCA quotidienne de 25 mg répondait au critère principal d'amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH chez 23,1% des patients (p = 0,0002 versus placebo). Le groupe sous 10 mg a présenté une amélioration de 17,6% (p = 0,04 par rapport au placebo).

Les experts ont émis l'hypothèse qu'il s'agirait de la première approbation dans le paradigme du traitement de la NASH, ouvrant probablement la voie à d'autres qui suivront.

Référence:

http://ir.interceptpharma.com/news-rele ... s-due-nash

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Sujet du message:   MessagePosté le: 05 Déc 2019 - 18:05
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Hepamet, le dernier score biologique dans la stéatopathie métabolique

L’identification de la fibrose chez les patients porteurs d’un foie gras non alcoolique (FGNA) est déterminante pour le pronostic à long terme de cette affection métabolique silencieuse pourvoyeuse de NASH (Non-Alcoholic Steato Hepatitis), de cirrhoses, et souvent associée à un risque cardiovasculaire et néoplasique plus élevé.

Afin d’éviter la biopsie hépatique, plusieurs algorithmes reposant sur des biomarqueurs sérologiques ont été développés ces dernières années afin de détecter les patients à risque de fibrose avancée. Le NAFLD Score de fibrose (NFS) et Fibrose-4 (FIB-4) sont les plus utilisés dans le monde, tandis que le fibrotest et le fibromètre restent populaires en France. Toutes ces méthodes biologiques non invasives ont leurs limites (diabète, obésité et âge avancé) et les résultats non interprétables, appelés « zones grises » pourraient atteindre jusqu'à 30 % des cas.

Un nouveau système de notation de la fibrose, appelé Hepamet a été mis au point à l'aide de données démographiques (âge, sexe), anthropométriques (IMC) et de tests de laboratoire (ASAT, albumine, plaquettes et HOMA), recueillies au moment de la biopsie du foie, chez 2 452 patients porteurs d’un FGNA.

Une 1ère cohorte de patients espagnols (n = 768) a servi d’entraînement, puis le système a été prospectivement validé chez des patients cubains (n = 344), italiens (n = 288), français (n = 830) et chinois (n = 232). Ce score de fibrose a été comparé au NFS et FIB-4. La précision diagnostique d’Hepamet a été évaluée sur la base des courbes AUROC, de la sensibilité, de la spécificité, des odds ratio, des valeurs prédictives positives et négatives et des rapports de probabilité. Les variables utilisées pour déterminer le score de fibrose étaient le sexe du patient, l'âge, le score HOMA ou la présence d’un diabète, les niveaux d’ASAT et d'albumine, ainsi que le nombre de plaquettes. Le calcul est disponible sur https://www.hepamet-fibrosis-score.eu/.

Plus performant que NFS et FIB-4

Ces facteurs sont indépendamment associés à la fibrose avancée. Hepamet distingue les patients avec et sans fibrose avancée avec une courbe AUROC de 0,85 alors que NFS ou FIB-4 le fait avec des valeurs AUROC de 0,80 (P = 0,0001). Dans le jeu de validation, un cutoff de 0,12 et 0,47 a identifié les patients avec et sans fibrose avancée avec une spécificité de 97,2 %, une sensibilité de 74 %, une valeur prédictive négative de 92 %, une valeur prédictive positive de 76,3 %, un rapport de probabilité positif de 13,22 et négatif de 0,31. Les résultats ne sont pas affectés par l'âge du patient, l'indice de masse corporelle, l'hyper-transaminasémie ou le diabète.

Le calcul du score de fibrose Hepamet est le plus performant pour détecter les patients chez lesquels une biopsie du foie doit être pratiquée. Il conduit à des améliorations significatives du reclassement, ramenant le nombre de patients avec des résultats indéterminés avec le FIB-4 à 20 % et au NFS à 30 % (P <0,05).

En somme, le nouveau score de fibrose identifie les patients atteints de fibrose avancée avec une précision supérieure à celle des systèmes FIB-4 et NFS. Il offre un avantage certain pour déterminer quels patients doivent subir une biopsie du foie, laquelle reste encore le gold standard pour confirmer la NASH fibrosante sous jacente au banal FGNA. D’autres études indépendantes devront confirmer ces résultats avant l’utilisation en routine de ce nouveau modèle mathématique prometteur, qui doit être comparé à la détermination physique de l’élasticité hépatique.

Dr Sylvain Beorchia

RÉFÉRENCE :

Ampuero J, Pais R, Aller R et coll. : Development and Validation of Hepamet Fibrosis Scoring System : A Simple, Non-invasive Test to Identify Patients With Nonalcoholic Fatty liver Disease With Advanced Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol., 2019 ; publication avancée en ligne le 11 juin. doi: 10.1016/j.cgh.2019.05.051.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 13 Déc 2019 - 17:28
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L’acide obéticholique, le premier traitement de la NASH ?

Le traitement de la NASH est au cœur d’un enjeu scientifique, médical et industriel sans précédent. Cette affection, corrélée au surpoids et à l’obésité, pourrait toucher 27 millions de personnes en 2030, soit + 63 % par rapport à 2015, avec son cortège de complications (cirrhose et carcinome hépatocellulaire), devenant ainsi la première cause de transplantation hépatique. Elle fait donc l’objet de plus de 300 essais thérapeutiques. Après le succès de FLINT, étude de phase 2b concernant l’acide obéticholique (AO), voici une analyse intermédiaire très attendue de l’étude de phase 3 REGENERATE.

Un total de 322 centres internationaux établis sur 20 pays a permis de sélectionner 1 968 patients, porteurs d’une NASH active (score NAS > 4) et d’une fibrose (stades F3,F2 et F1 avec au moins une comorbidité). A 18 mois, 931 patients ont été également répartis en 3 groupes : placebo, AO 10 mg et AO 25 mg. Les principaux critères d'évaluation pour l'analyse intermédiaire à M18 étaient l'amélioration de la fibrose (stade ≥ 1) sans aggravation de la NASH, et/ou la résolution de la NASH (évaluée par le score NAS quantifiant stéatose, ballonisation des hépatocytes et inflammation lobulaire) sans aggravation de la fibrose.

Amélioration de la fibrose

Le critère d'amélioration de la fibrose (stade ≥ 1) sans aggravation de la NAH a été atteint par 37 (12 %) patients dans le groupe placebo, 55/311 (18 %) dans le groupe AO 10 mg (p = 0,045) et 71 /308 (23 %) dans le groupe AO 25 mg (p = 0,0002). Le critère de résolution de la NASH n'était atteint que pour 25 [8 %] patients dans le groupe placebo, 35 [11 %] dans le groupe AO 10 mg et 36 [12 %] dans le groupe AO 25mg. Dans la population globale, l'évènement indésirable le plus fréquent est le prurit (123 [19 %] dans le groupe placebo, 183 [28 %] dans le groupe AO 10 mg et 336 [51 %] dans le groupe AO 25 mg) ; l’intensité est généralement de légère à modérée. Le profil d'innocuité global est similaire à celui relevé dans les études précédentes, et l'incidence des événements indésirables graves est comparable dans tous les groupes de traitement.

Il est indéniable que l’AO est en passe de devenir le 1er traitement antifibrosant qui sera homologué dans la NASH. L’amélioration de la fibrose F2-F3 concerne d’abord les malades traités par 10 mg et surtout 25 mg de l’agoniste du récepteur farnésoïde X. L’histologie constitue le gold standard de l’évaluation de la progression de la NASH : la diminution d’un grade de fibrose devrait être logiquement associée à une amélioration des marqueurs non invasifs de fibrose (élastographie impulsionnelle et FIB4 +/-NFS) actuellement non disponibles. Il n’est pas constaté d’aggravation de l’activité de la maladie, mesurée par le score NAS. Ces résultats à 18 mois, laissent penser que l’amélioration, dose dépendante se poursuivra au terme des 4 années de suivi.

Des effets secondaires à prendre en compte

Plusieurs points méritent cependant de tempérer les conclusions des auteurs.

Le 2e critère primaire d’évaluation n’a pas été atteint avec une résolution de l’activité de la maladie qui reste faible et équivalente dans les 3 groupes. Si la perte pondérale ne semble pas avoir d’impact notable, un usage concomitant des statines est fréquent, concernant de 41 à 46 % de tous les cas, et doit être rapproché de l’élévation du cholestérol LDL déjà signalée dans les études antérieures sur l’AO. Celui-ci augmente de 20 % en début de traitement et revient dans les limites de la normale à 6 mois après ajout d’une statine. Dans la cholangite sclérosante, 19 décès ont été attribués aux fortes doses d’AO et les complications cardiovasculaires, plus fréquentes dans la NASH méritent un suivi prolongé attentif.


L’effet secondaire clinique le plus fréquent est le prurit, dose-dépendant qui risque, dans la vraie vie, d’obérer la prise de la posologie anti-fibrosante la plus active.

En somme, parmi les 2 principaux critères d’efficacité de l’AO, seul celui concernant l’amélioration de la fibrose a été atteint dans l’étude REGENERATE. L’amélioration de l’activité de la NASH n’est pas suffisante et laisse penser qu’un autre mécanisme biologique doit être traité pour guérir cette maladie métabolique multifactorielle. L’adjonction fréquente d’une statine mérite de plus amples études longitudinales afin d’éliminer un rôle délétère de l’AO sur le cholestérol LDL et les complications cardio-vasculaires sous-jacentes.

RÉFÉRENCES :

Younossi ZM, Ratziu V, Loomba R et coll. : Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicenter, randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2019; publication avancée en ligne le 5 décembre. Doi.org/10.1016/S0140-6736(19)33041-7
Eslam M, Alvani R ET Shiha G : Obeticholic acid : towards first approval for NASH. Lancet, 2019 Publication avancée en ligne le 5 décembre. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32963-0

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