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Sujet du message:   MessagePosté le: 18 Avr 2017 - 14:59
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Sujet du message:   MessagePosté le: 01 Déc 2017 - 09:00
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Sujet du message:   MessagePosté le: 17 Jan 2018 - 07:39
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Des combinaisons puissantes qui n’iront pas plus loin
LAWITZ E, ETATS-UNIS, AASLD 2017, ABS. 61 ACTUALISÉ; ZEUZEM S, ALLEMAGNE, AASLD 2017 ABS. 65 ACTUALISÉ

Commentaire

Le développement de deux combinaisons d’AAD a été arrêté dans les trois derniers mois et les résultats des études qui ont conduit à cette décision ont été présentés à l’occasion de l’AASLD 2017.
• La première combinaison de MSD est l’association de l’uprifosbuvir (inhibiteur nucléotidique de NS5B pan génotypique) et du ruzasvir (inhibiteur de NS5A pan génotypique). Cette combinaison en association avec le grazoprevir constitue la triple combinaison de MSD (MK3) dont les résultats avaient été présentés à l’AASLD 2016 et à l’EASL 2017. Cette combinaison pan génotypique entrainait une RVS de 100 % chez les patients G1, G3 en échec d’AAD avec 16 semaines de traitement + RBV (Wedemeyer H, EASL 2017, Abs PS159, Serfaty L, EASL 2017 Abs THU-264). A la demande de la FDA, une étude sur la combinaison uprifosbuvir + ruzasvir a été réalisée en espérant que cette double association pan génotypique suffise pour obtenir une RVS pan génotypique. Les résultats présentés lors de ce meeting montrent que la combinaison obtient de bons résultats chez les patients G1, 2, 4, 5 et 6. Par contre chez les patients G3 la RVS est suboptimale y compris chez les patients sans cirrhose (80 %). Cette activité antivirale moins puissante a conduit à l’arrêt du programme de bithérapie et aussi de trithérapie car les indications auraient été restreintes aux patients G3 et aux patients en échec d’AAD.
• La deuxième combinaisons de Janssen associe l’AL-335 (inhibiteur nucléotidique de la NS5B pan génotypique), l’odalasvir (inhibiteur de NS5A avec une activité puissante contre les G1, 2, 4, 5, 6 et moins puissante contre le G3) et le simeprevir (inhibiteur de protéase avec une activité contre les G1, 2, 4, 5 et 6). La combinaison avait préalablement donné de bons résultats dans les études de phase 2 dans tous les génotypes à l’exception du G3 (Kwo P, J Hepatol 2017 67;263-271, Gane E, J Hepatol 2017;66:S82). L’étude de phase 2b présentée lors du meeting a évalué cette combinaison avec une durée de traitement de 6 à 8 semaines. Les RVS sont excellentes chez les patients G1, 4, 5 quelque soit la durée du traitement. Par contre, les résultats chez les patients G2c sont suboptimaux avec 4 rechutes sur 18 patients traités. Ce résultat, compte tenu de la concurrence, a conduit le laboratoire à cesser le développement.


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Sujet du message:   MessagePosté le: 19 Jn 2018 - 12:07
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Traitement de l’hépatite C en 2018 (JFHOD 2018)
Juliette FOUCHER (Bordeaux), Isabelle ROSA (Créteil)

http://www.fmcgastro.org/wp-content/upl ... oucher.pdf

Maviret (ABBVIE) disponible en pharmacie de ville , Gilead prochainement .

Diaporama

http://www.fmcgastro.org/wp-content/upl ... inal-2.pdf





http://www.fmcgastro.org/wp-content/upl ... index.html

http://www.hepatites.net/index.php?name ... 788#392788

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Sujet du message:   MessagePosté le: 04 Oct 2018 - 16:24
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Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Oct 2018 - 07:16
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Ledipasvir-Sofosbuvir



Egyptian GT4 Multicenter Study
Septembre 2019

Cette étude multicentrique ouverte a évalué l'efficacité du lédipasvir-sofosbuvir, avec ou sans ribavirine, pendant 8 ou 12 semaines chez 256 adultes égyptiens infectés par le VHC de génotype 4; 170 patients naïfs de traitement et 85 patients expérimentés. Chez les participants naïfs au traitement sans cirrhose qui ont reçu un traitement de 8 semaines, 97% (35 sur 36) de ceux recevant du lédipasvir-sofosbuvir ont obtenu une RVS12, contre 91% (32 sur 35) de ceux recevant du lédipasvir-sofosbuvir plus de ribavirine. Après 12 semaines de traitement chez des patients sans cirrhose naïfs de traitement, les taux de RVS12 étaient de 100% (34 sur 34) dans le groupe lédipasvir-sofosbuvir et 97% (33 sur 34) avec le lédipasvir-sofosbuvir plus la ribavirine. Chez les personnes naïves au traitement et présentant une cirrhose compensée, les taux de RVS12 étaient de 100% (8 sur huit) avec 12 semaines de lédipasvir-sofosbuvir plus de ribavirine;

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29666174

ION-1
August 9, 2017

Dans cette étude de phase 3 ouverte, les chercheurs ont recruté 865 patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 et ont comparé les 12 à 24 semaines du traitement à l'association fixe de ledipasvir-sofosbuvir, administré avec notre sans ribavirine. Dans cette étude, les patients atteints de cirrhose compensée étaient éligibles (jusqu'à 20% du nombre total de participants à l'étude pouvaient avoir une cirrhose). Tous les groupes de traitement avaient des taux de RVS12 supérieurs à 95% et aucune différence n’a été observée entre les traitements de 12 semaines et ceux de 24 semaines. De plus, l'utilisation de ribavirine n'a pas amélioré les taux de RVS. En outre, les patients atteints de cirrhose avaient des taux de RVS similaires à ceux des patients sans cirrhose. Cette étude a clairement établi qu'un traitement de 12 semaines par l'association fixe de ledipasvir et de sofosbuvir, sans ribavirine,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24725239

ERCHIVES-Renal: Ledipasvir-Sofosbuvir
July 12, 2018

Dans une étude d'observation de cohorte menée dans le système de l'administration des anciens combattants, les enquêteurs ont utilisé la cohorte de personnes infectées par le VHC extraite par voie électronique (ERCHIVES) pour analyser les réponses au traitement du VHC chez 13 663 personnes ayant reçu le lédipasvir-sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Cette cohorte comprenait un total de 1 607 personnes atteintes de néphropathie chronique au stade 3, 4 ou 5 qui avaient terminé leur traitement contre le VHC [25]. Les taux de SVR12 chez les sujets atteints de CDK de stade 3 ayant terminé le traitement étaient de 97,0% (1080 sur 1113) chez ceux ayant reçu le lédipasvir-sofosbuvir et de 97,1% (375 sur 386) avec le lédipasvir-sofosbuvir plus la ribavirine. Les taux de RVP12 chez les patients atteints d'un CKD de stade 4 ou 5 étaient de 94,0% (78 sur 83) avec le lédipasvir-sofosbuvir et de 100% (25 sur 25) avec le lédipasvir-sofosbuvir plus la ribavirine .

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29797514

ION-2
August 9, 2017

Dans l’étude ION-2, les chercheurs ont randomisé 440 patients traités par le traitement de l’hépatite C chronique de génotype 1 pour recevoir un traitement de 12 ou 24 semaines avec l'association l'association fixe ledipasvir-sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Les patients étaient considérés comme ayant déjà eu un traitement s'ils n'avaient pas obtenu de RVS avec un schéma thérapeutique antérieur composé de peginterféron plus ribavirine, avec ou sans inhibiteur de protéase NS3 / 4A. Parmi les patients expérimentés, 41 à 46% avaient déjà présenté une non-réponse (répondeur nul). Les patients étaient autorisés à s’inscrire s’ils avaient une cirrhose, mais le nombre de patients atteints de cirrhose inclus ne pouvait pas dépasser 20% du nombre total de patients inscrits. Le taux de RVS12 avec 12 semaines de lédipasvir-sofosbuvir était de 94% sans ribavirine et de 96% avec la ribavirine. Les deux groupes de patients ayant reçu 24 semaines de traitement avaient un taux de RVS12 de 99%. Chez les patients atteints de cirrhose, les taux de RVS étaient inférieurs avec 12 semaines de traitement (86% avec le lédipasvir-sofosbuvir et 82% avec le lédipasvir-sofosbuvir avec la ribavirine) par rapport aux taux respectifs de RVS de 95% et de 100% avec 12 semaines chez les patients pas avoir la cirrhose. Les taux de RVS étaient de 99 à 100% dans les deux groupes de traitement traités pendant 24 semaines, y compris ceux atteints de cirrhose. Les chercheurs ont clairement établi que le lédipasvir-sofosbuvir était très efficace chez les patients prétraités, même ceux ayant déjà reçu un inhibiteur de la protéase NS34A.

Les patients atteints de cirrhose ayant déjà suivi un traitement peuvent en tirer parti en prolongeant la durée du traitement de 12 à 24 semaines. les taux de RVS étaient inférieurs avec 12 semaines de traitement (86% avec le lédipasvir-sofosbuvir et 82% avec le lédipasvir-sofosbuvir avec la ribavirine) par rapport aux taux respectifs de RVS de 95% et 100% à 12 semaines chez les patients ne présentant pas de cirrhose. Les taux de RVS étaient de 99 à 100% dans les deux groupes de traitement traités pendant 24 semaines, y compris ceux atteints de cirrhose. Les chercheurs ont clairement établi que le lédipasvir-sofosbuvir était très efficace chez les patients prétraités, même ceux ayant déjà reçu un inhibiteur de la protéase NS34A. Les patients atteints de cirrhose ayant déjà suivi un traitement peuvent en tirer parti en prolongeant la durée du traitement de 12 à 24 semaines. les taux de RVS étaient inférieurs avec 12 semaines de traitement (86% avec le lédipasvir-sofosbuvir et 82% avec le lédipasvir-sofosbuvir avec la ribavirine) par rapport aux taux respectifs de RVS de 95% et 100% à 12 semaines chez les patients ne présentant pas de cirrhose. Les taux de RVS étaient de 99 à 100% dans les deux groupes de traitement traités pendant 24 semaines, y compris ceux atteints de cirrhose. Les chercheurs ont clairement établi que le lédipasvir-sofosbuvir était très efficace chez les patients prétraités, même ceux ayant déjà reçu un inhibiteur de la protéase NS34A. Les patients atteints de cirrhose ayant déjà suivi un traitement peuvent en tirer parti en prolongeant la durée du traitement de 12 à 24 semaines. Les chercheurs ont clairement établi que le lédipasvir-sofosbuvir était très efficace chez les patients prétraités, même ceux ayant déjà reçu un inhibiteur de la protéase NS34A. Les patients atteints de cirrhose ayant déjà suivi un traitement peuvent en tirer parti en prolongeant la durée du traitement de 12 à 24 semaines.

Les chercheurs ont clairement établi que le lédipasvir-sofosbuvir était très efficace chez les patients prétraités, même ceux ayant déjà reçu un inhibiteur de la protéase NS34A. Les patients atteints de cirrhose ayant déjà suivi un traitement peuvent en tirer parti en prolongeant la durée du traitement de 12 à 24 semaines.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24725238

ION-3
August 9, 2017

Dans cet essai de phase 3 ouvert, les chercheurs ont randomisé 647 patients naïfs de traitement atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 dans l'un des trois schémas thérapeutiques comprenant l'association à dose fixe de lédipasvir-sofosbuvir: 8 semaines de lédipasvir-sofosbuvir et 8 semaines de lédipasvir. -sofosbuvir plus ribavirine, ou 12 semaines de lédipasvir-sofosbuvir. Les patients atteints de cirrhose n'étaient pas éligibles. Des taux similaires de RVS12 ont été observés dans les trois groupes de traitement: 94% à 8 semaines de lédipasvir-sofosbuvir, 93% à 8 semaines de lédipasvir-sofosbuvir plus ribavirine et 95% à 12 semaines de Ledipasvir-sofosbuvir. Une sous-analyse a montré qu'un taux d'ARN du VHC avant traitement inférieur à 6 millions d'UI / mL était en corrélation avec des taux de RVS12 plus élevés dans le groupe ayant reçu 8 semaines de lédipasvir-sofosbuvir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24720702

ION-4
August 9, 2017

Dans cette étude multicentrique ouverte de phase 3 menée aux États-Unis, au Canada et en Nouvelle-Zélande, les chercheurs ont recruté 335 patients présentant une co-infection par l'hépatite C et le VIH afin de suivre un traitement de 12 semaines par le lédipasvir-sofosbuvir. Les inscriptions incluaient des patients naïfs et expérimentés sans cirrhose de génotype 1 ou 4 et ceux avec une cirrhose compensée. Les critères de recrutement pour le VIH consistaient en ARN du VIH inférieur à 50 copies / ml et en CD4 supérieur à 100 cellules / mm 3. Les schémas thérapeutiques antirétroviraux autorisés consistaient en ténofovir-emtricitabine plus l'éfavirenz, la rilpivirine ou le raltégravir. La plupart (98%) des patients inclus avaient une infection par le VHC de génotype 1 et 55% étaient des patients expérimentés. Au total, 321 (96%) des 335 patients traités ont obtenu une RVS12. Les résultats étaient similaires quel que soit l'état du traitement antérieur ou la présence d'une cirrhose.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26196665

ELECTRON (Arms 12-17 and 22)
August 9, 2017

Au cours de cette étude ouverte de phase 2, qui portait sur sept branches (12-17 et 22) de l’étude parent ELECTRON, les chercheurs ont comparé une série de schémas thérapeutiques entièrement par voie orale, comprenant pour la plupart du lédipasvir et du sofosbuvir; la ribavirine dans six des sept schémas thérapeutiques et deux dans le GS-9669. Un total de 113 patients ont été inclus dans les sept bras de cette étude et les groupes comprenaient des non-cirrhotiques naïfs de traitement, des non-cirrhotiques expérimentés (avec une réponse nulle précédente) et des cirrhotiques ayant subi un traitement (avec une réponse antérieure nulle). Tous les schémas ont été pris pendant 12 semaines, à l'exception du schéma de lédipasvir-sofosbuvir plus 6 semaines de ribavirine, qui a été utilisé chez des patients n'ayant jamais reçu de traitement cirrhotique. Tous les groupes ayant reçu le lédipasvir plus le sofosbuvir plus la ribavirine présentaient des taux de RVS très élevés, sauf pour le groupe qui n'a reçu que 6 semaines de traitement. Le traitement par lédipasvir plus GS-9669 plus ribavirine a également donné de très bons résultats.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24262278

LONESTAR
August 9, 2017

Cet essai de phase 2 a évalué des traitements de 8 et 12 semaines de l'association à doses fixes de lédipasvir (90 mg) et de sofosbuvir (400 mg), avec ou sans ribavirine (dose pondérée de 1000 à 1200 mg / jour divisée en deux fois par jour) chez patients naïfs de traitement et expérimentés avec une infection chronique par le VHC de génotype 1. L’étude a inclus 100 patients au total, dont 60 naïfs de traitement (cohorte A) et 40 qui n’avaient précédemment pas suivi un traitement antérieur par un schéma thérapeutique à base d’inhibiteur de la protéase (VHC) (cohorte B). Parmi les patients prétraités, 55% avaient une cirrhose compensée documentée. L'étude comprenait 5 groupes de traitement et 100 patients au total. Dans les cinq groupes de l’étude, la RVS12 a été atteinte chez 95 à 100% des patients. Le schéma thérapeutique lédipasvir-sofosbuvir a été bien toléré; un seul patient a eu un événement indésirable grave d'anémie, pensé pour être lié à la ribavirine. Cette étude a clairement montré que la combinaison à dose fixe de lédipasvir-sofosbuvir avec ou sans ribavirine est très efficace chez les patients naïfs et les patients déjà traités.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24209977

New Zealand Genotype 3 and 6 Trial
August 9, 2017

Dans l’étude ouverte de phase 2 de Nouvelle-Zélande de génotypes 3 et 6, les investigateurs ont recruté 126 patients atteints d’hépatite C chronique pour recevoir un traitement de 12 semaines avec l'association combinaison fixe ledipasvir-sofosbuvir, avec ou sans ribavirine. Quatre groupes ont été inclus: (a) patients naïfs de traitement et présentant une infection de génotype 3 ayant reçu du lédipasvir-sofosbuvir, (b) (a) patients naïfs de traitement présentant une infection de génotype 3 ayant reçu du lédipasvir-sofosbuvir plus de ribavirine, (c) les patients infectés par le génotype 3 ayant reçu le lédipasvir-sofosbuvir plus la ribavirine et (d) les patients naïfs de traitement et les patients expérimentés présentant une infection de génotype 6 ayant reçu le lédipasvir-sofosbuvir. Les réponses SVR 12 chez les patients naïfs de traitement de génotype 3 étaient supérieures dans le schéma thérapeutique avec la ribavirine (100%) par rapport à celles sans ribavirine (64%). Parmi les patients prétraités, 41 (sur 82) des 50 patients ont obtenu une RVS 12 avec un schéma posologique lédipasvir-sofosbuvir plus ribavirine. Le taux de RVS 12 était de 96% chez les patients de génotype 6. Dans cet essai, les chercheurs ont montré que les patients de génotype 3 présentaient de très bons taux de RVS 12 avec le lédipasvir-sofosbuvir plus la ribavirine et que ceux du génotype 6 répondaient bien au lédipasvir-sofosbuvir plus ribavirine sans ribavirine.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26261007

NIAID ERADICATE
August 9, 2017

ERADICATE est un essai de phase 2 ouvert, non randomisé, portant sur l'innocuité et l'efficacité d'un schéma thérapeutique à 12 semaines de lédipasvir-sofosbuvir chez des patients naïfs de traitement par le VHC atteints d'hépatite C chronique de co-infection par le VIH. L'étude a inclus 50 patients et les a répartis en deux cohortes: (a) ceux ne recevant pas de traitement antirétroviral (n = 13), et (b) ceux recevant un traitement antirétroviral (n = 37). Les patients sous thérapie antirétrovirale ont été autorisés à recevoir du ténofovir-emtricitabine plus l’éfavirenz, le raltégravir, la rilpivirine, la rilpivirine et le raltégravir, ou l’éfavirenz plus le raltgravir. Les données concernant les patients ne prenant pas de traitement antirétroviral ont montré que 13 (100%) des 13 avaient atteint une RVS12. Pour les patients prenant un traitement antirétroviral, 36 (97%) des 37 ont atteint une RVS12. Ces résultats suggèrent que le lédipasvir-sofosbuvir est très efficace chez les patients présentant une co-infection par le VHC de génotype 1 et le VIH. Le schéma thérapeutique contre l'hépatite C a été bien toléré et aucun patient n'a interrompu le traitement contre l'hépatite C.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25706232

NIAID Retreatment of Sofosbuvir Failures
August 9, 2017

Cet essai ouvert de phase 2a incluait des patients atteints du VHC de génotype 1 qui avaient précédemment échoué un traitement par le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 24 semaines et les a retraités en utilisant une association à dose fixe de lédipasvir-sofosbuvir pendant 12 semaines. Au total, 14 patients ont été recrutés et tous avaient déjà eu une rechute comme cause d'échec du traitement. Parmi les 14 patients, 13 étaient des hommes et 13 étaient des noirs. La moitié des personnes inscrites présentaient une fibrose avancée (indice de Knodell Histology Activity Index de 3 ou 4). Les taux de réponse virologique étaient excellents, avec 14 (100%) des 14 patients atteignant une RVS12. Cette petite étude est très prometteuse mais devrait être confirmée par des études futures plus vastes, qui pourraient inclure des non-répondants antérieurs.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25364884

NIAID SYNERGY (Genotype 1)
August 9, 2017

L'essai NIAID SYNERGY (génotype 1) était un essai ouvert de phase 2a dans lequel 60 patients naïfs de traitement atteints du VHC chronique de génotype 1 devaient recevoir l'un des trois groupes de traitement suivants: a) lédipasvir-sofosbuvir pendant 12 semaines; (b) lédipasvir-sofosbuvir (90-400 mg) plus l'inhibiteur non nucléosidique NS5B GS-9669 (500 mg une fois par jour) pendant 6 semaines, ou (c) lédipasvir-sofosbuvir (90-400 mg) ainsi que le NS3 / 4A inhibiteur de protéase GS-9451 (80 mg une fois par jour) pendant 6 semaines. Les patients du bras lédipasvir-sofosbuvir de 12 semaines présentant un stade quelconque de fibrose pourraient être inclus dans l’étude. Pour les deux autres groupes de traitement, les patients étaient exclus s'ils présentaient une cirrhose. Dans l’ensemble, les patients des trois bras de l’étude avaient d’excellents taux de RVP12: 20 (100%) des 20 patients du groupe lédipasvir-sofosbuvir, 19 (95%) des 20 du groupe lédipasvir-sofosbuvir plus GS-9669, et 19 (95%) de 20 dans le groupe lédipasvir-sofosbuvir plus GS-9451. Cette étude démontre que (1) les patients atteints du VHC chronique de génotype 1 atteignent des taux de RVS très élevés avec un traitement de 12 semaines par le lédipasvir-sofosbuvir et (2) le lédipasvir-sofosbuvir, en association avec un troisième agent antiviral à action directe, est très efficace en traitement de courte durée de 6 semaines chez les patients naïfs de traitement sans cirrhose.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25591505


NIAID SYNERGY (Genotype 4
August 9, 2017

L’essai NIAID SYNERGY (génotype 4) était un essai ouvert de phase 2a dans lequel 21 patients atteints du VHC chronique de génotype 4 devaient recevoir le lédipasvir-sofosbuvir pendant 12 semaines. Parmi les participants, 13 (68%) n'avaient jamais reçu de traitement et 8 (32%) avaient déjà reçu un traitement. Les patients déjà traités avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron ou de peginterféron. Les patients atteints d'une cirrhose compensée ont été autorisés à participer à l'étude et 7 (33%) des 21 avaient une cirrhose. Dans l'ensemble, dans l'analyse en intention de traiter 20 (95%) des 21 patients ont obtenu une RVS12. Un patient, un patient naïf de traitement, a été considéré comme un échec du traitement et s'est retiré de l'étude à la semaine 7 en raison d'une non-observance du traitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26187031

Retreatment of Sofosbuvir Failures from prior Clinical Trials
August 9, 2017

Dans cet essai ouvert de phase 2, les patients présentant un VHC chronique de génotype 1 et ayant échoué à un schéma thérapeutique contenant du sofosbuvir dans le cadre d'un essai clinique de phase 2 ou 3 parrainé par Gilead étaient éligibles pour un traitement de 12 semaines de traitement au lédipasvir. -sofosbuvir plus ribavirine. Les patients atteints d'une cirrhose compensée ont été autorisés à participer à l'étude (27% des patients inclus avaient une cirrhose). Parmi les patients traités par lédipasvir-sofosbuvir plus ribavirine, 50 (98%) sur 51 ont obtenu une RVS12; le patient qui avait échoué avait le VHC de génotype 3 et avait été inscrit par erreur à l’essai. Globalement, le schéma thérapeutique lédipasvir-sofosbuvir associé à la ribavirine, d'une durée de 12 semaines, a été bien toléré et il semble prometteur en tant qu'option de traitement pour les patients présentant une défaillance antérieure du sofosbuvir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25846014

SIRIUS
August 9, 2017

Cet essai à double insu de phase 2 comparait l'efficacité d'un traitement de 12 semaines par le lédipasvir-sofosbuvir plus la ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par le lédipasvir-sofosbuvir chez des patients déjà traités avec le VHC de génotype 1 et une cirrhose compensée. Les investigateurs ont recruté 155 patients dans l’essai et tous les patients avaient échoué séquentiellement dans un double traitement avec le peginterféron et la ribavirine et dans un traitement trithérapie avec du peginterféron et de la ribavirine et un inhibiteur de protéase NS3 / 4A. Un patient a abandonné l'étude en raison d'un événement indésirable survenu pendant le traitement par placebo. Parmi les patients ayant reçu un traitement lédipasvir-sofosbuvir plus ribavirine de 12 semaines, 96% ont obtenu une RVS12, comparativement à 97% dans le groupe ayant reçu un traitement lédipasvir-sofosbuvir de 24 semaines. Les variants associés à la résistance NS5A de base n’ont pas eu d’impact significatif sur la réponse au traitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25773757

SOLAR-1: (cohortes A et B)
Septembre 2019

Dans cette étude de phase 2 ouverte, 337 patients atteints du VHC de génotype 1 ou 4 et d'une maladie hépatique avancée ont été randomisés pour recevoir un traitement de 12 semaines ou de 24 semaines de lédipasvir-sofosbuvir plus ribavirine. L'étude comprenait deux cohortes: la branche de la cohorte A (pré-transplantation) incluait des patients atteints de cirrhose et d'insuffisance hépatique modérée à grave; la cohorte B était composée de patients post-greffés du foie. Les patients ont également été stratifiés en fonction de l'absence de cirrhose, de la catégorie A, B ou C de la catégorie Child-Turcotte-Pugh (CTP) et de l'hépatite cholestatique fibrosante. Dans le groupe de la cohorte A (pré-greffe), le taux de RVS12 était de 87% dans le groupe traité pendant 12 semaines et de 89% dans le groupe traité pendant 24 semaines. Dans le groupe de la cohorte B (post-greffe), les résultats de RVS12 avec des données combinées de 12 et 24 semaines montrent clairement de meilleurs résultats chez les patients présentant une insuffisance hépatique moins avancée: 96% dans CTP A versus 87% dans CTP B contre 67% dans CTP C. Les résultats étaient similaires avec un traitement de 12 ou 24 semaines sauf chez les patients atteints de CTP C: neuf patients post-greffés atteints de CTP C recevaient un traitement et une RVS. taux 60% avec 12 semaines de traitement et 75% avec 24 semaines. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux.

Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh. Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C. Les résultats étaient similaires avec 12 ou 24 semaines de traitement, sauf chez les patients atteints de CTP C: neuf patients post-greffés atteints de CTP C recevaient un traitement et les taux de RVS étaient de 60% avec 12 semaines de traitement et 75% avec 24 semaines. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux. Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh. Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C. Les résultats étaient similaires avec 12 ou 24 semaines de traitement, sauf chez les patients atteints de CTP C: neuf patients post-greffés atteints de CTP C recevaient un traitement et les taux de RVS étaient de 60% avec 12 semaines de traitement et 75% avec 24 semaines. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux. Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh.

Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C. neuf patients post-greffés atteints de CTP C ont reçu un traitement et les taux de RVS étaient de 60% avec 12 semaines de traitement et 75% avec 24 semaines. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux. Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh. Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C. neuf patients post-greffés atteints de CTP C ont reçu un traitement et les taux de RVS étaient de 60% avec 12 semaines de traitement et 75% avec 24 semaines. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux. Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh. Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux. Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh. Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C. Le traitement a été bien toléré et les effets indésirables liés au traitement ont été peu nombreux. Les patients présentant une réponse virologique présentaient une amélioration significative de la fonction hépatique, notamment des scores en bilirubine, albumine, maladie du foie en phase terminale modifiée (MELD) et scores de Child-Turcotte-Pugh. Ces résultats sont très prometteurs pour le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique avancée, y compris les patients post-greffés, et il semble qu'un traitement de 12 semaines équivaut à un traitement de 24 semaines, sauf peut-être chez les patients atteints d'une maladie du foie de type CTP C.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25985734

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Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Oct 2018 - 07:18
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Daclatasvir (Daklinza)



AI444040
August 9, 2017

Cette étude de phase 2a ouverte a inclus 211 sujets de 18 centres aux États-Unis. Dans la première partie de l’essai, les chercheurs ont initialement recruté 88 patients naïfs de traitement (44 de génotype 1 et 44 de génotype 2 ou 3) afin de recevoir le schéma thérapeutique de 60 mg de daclatasvir sans interféron une fois par jour et de 400 mg de sofosbuvir une fois par jour, avec ribavirine sans poids pendant 24 semaines; l'un des bras de l'étude qui n'incluait pas la ribavirine avait une introduction de sept jours avec le sofosbuvir seul. L’étude a ensuite été élargie (partie 2) pour inclure 123 patients supplémentaires de génotype (GT) 1, assignés au hasard à un traitement par daclatasvir plus sofosbuvir, avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines (pour 82 patients naïfs de traitement) ou 24 semaines (pour échec antérieur du traitement par un traitement à base de télaprévir ou de bocéprévir). La RVS12 était de 98% pour les 126 patients GT1 naïfs de traitement et de 98% pour les 41 non-répondeurs antérieurs; 92% des 26 patients GT2 et 89% des 18 patients GT3 ont atteint une RVS12. Les taux de réponse n'ont pas varié en fonction du sous-type de génotype 1, de la durée du traitement, de la présence de ribavirine ou du statut en IL28B. Les deux médicaments ont généralement été bien tolérés; les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (37%), les maux de tête (29%) et les nausées (19%), avec une fréquence similaire dans les groupes de traitement avec ou sans ribavirine.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24428467

ALLY-1
August 9, 2017

Cette étude ouverte a inclus 60 patients atteints de cirrhose avancée (distribution de la classe Child-Pugh 20% A, 53% B et 27% C) et 53 patients présentant une récidive du VHC après transplantation hépatique; Les deux groupes ont reçu un traitement de 12 semaines par le daclatasvir plus le sofosbuvir plus la ribavirine (dose initiale de 600 mg par jour, puis ajustée à 1 000 mg / jour selon la tolérance tolérée en fonction des taux d'hémoglobine et de la fonction rénale). Les génotypes 1, 2, 3, 4 et 6 étaient représentés; la majorité (76%) était de génotype 1 et 15%, de génotype 3. Les taux de RVS12 globaux étaient de 83% chez les cirrhotiques avancés, la sous-analyse par classe d’enfants de Child Pugh montrant des taux de RVS12 de 92% avec la classe A, 94% avec la classe B, et 56% avec la classe C. Le taux de RVS12 était de 94% chez les patients post-greffés. Parmi les patients du génotype 3, 88% (15 sur 17) ont atteint la RVS12.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26754432

ALLY-2
August 9, 2017

Dans cette étude ouverte de phase 3, les patients présentant un VHC de génotype 1 à 4 et une confection pour le VIH ont été traités avec du daclatasvir et du sofosbuvir. Les patients précédemment non traités ont suivi un traitement de 8 semaines ou de 12 semaines, alors que les patients déjà traités ont été traités avec un traitement de 12 semaines. Les patients atteints de cirrhose étaient admis au recrutement et comprenaient respectivement 10% et 29% des groupes naïfs et expérimentés. Au total, 168 (83%) des 203 patients avaient une infection de génotype 1. Parmi les patients naïfs de traitement, les taux de RVS12 étaient de 97% dans le groupe des 12 semaines et de 76% dans le groupe des 8 semaines. Pour les patients déjà traités, qui ont tous reçu un traitement pendant 12 semaines, le taux de RVS12 était de 98%.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26196502


ALLY-3
August 9, 2017

Dans cet essai de phase 3 à groupes parallèles, les chercheurs ont assigné 101 patients naïfs au traitement de génotype 3 et 51 patients de plus au traitement de génotype 3 à un traitement entièrement oral de daclatasvir 60 mg une fois par jour et de 400 mg de sofosbuvir une fois par jour. . Les patients cirrhotiques constituaient respectivement 19% et 25% de ces groupes. Une RVS12 a été atteinte chez 90% des patients GT3 naïfs de traitement et 86% des patients déjà traités, la rechute virale étant responsable de la quasi-totalité des échecs thérapeutiques. La présence de cirrhose était associée à un taux de RVS12 plus faible à 63% dans l'ensemble, quelle que soit l'expérience du traitement. Cette association était généralement sûre et bien tolérée, les effets indésirables les plus fréquents étant les maux de tête, la fatigue et les nausées.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25614962

ALLY-3+
August 9, 2017

Dans cette étude de phase 3, ouverte et contrôlée, randomisée, 50 patients (13 naïfs et 37 expérimentés) infectés par le VHC de génotype 3 et présentant une fibrose de stade 3 ou 4 ont été randomisés 1: 1 entre le sofosbuvir et le daclatasvir. plus ribavirine (dosage basé sur le poids) pendant 12 ou 16 semaines. Les taux de RVS12 globaux étaient de 90% pour tous les patients, et de 88% et 92% pour les patients des groupes 12 semaines et 16 semaines respectivement. Tous les patients atteints de fibrose de stade 3 ont obtenu une RVS, comparativement à 86% (31 sur 36) des patients cirrhotiques. L'expérience du traitement n'a pas semblé influencer les taux de RVS12.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26822022

COMMAND-1
[i]August 9, 2017


Dans cette étude de phase 2b randomisée, à double insu et contrôlée par placebo, les chercheurs ont recruté des patients naïfs de traitement porteurs du VHC de génotype 1 ou 4 afin de recevoir du daclatasvir (ou un placebo), du peginterféron et de la ribavirine. Le plan de l'étude comportait trois bras principaux: le peginterféron et la ribavirine plus (a) du daclatasvir à 20 mg, du b) du daclatasvir à 60 mg ou du c) un placebo. De plus, les patients des groupes daclatasvir ont été stratifiés à la semaine 12 sur la base des taux d’ARN du VHC aux semaines 4 et 10; les patients avec une réponse définie par le protocole aa (ARN du VHC inférieur à la limite inférieure de quantification à la semaine 4 et indétectable à la semaine 1) ont ensuite été randomisés de nouveau pour recevoir 12 semaines supplémentaires de daclatasvir ou de placebo, en association avec le peginterféron et la ribavirine; les patients n'ayant pas eu de réponse définie par le protocole ont tous reçu un placebo avec le peginterféron pendant 12 semaines, suivies de 24 semaines supplémentaires de peginterféron et de ribavirine. Les personnes inscrites dans le groupe placebo initial ont reçu du peginterféron et de la ribavirine pendant 48 semaines, avec un placebo au cours des 24 premières semaines. Globalement, pour le génotype 1, les taux de RVP12 étaient de 65% dans le bras daclatasvir à 20 mg (95/147), 90% dans le bras à 60 mg (88/146) et 36% (26/72) dans le bras placebo. Parmi les patients de génotype 4, les taux de RVS12 étaient de 75% (9/12) dans le groupe recevant 20 mg de daclatasvir, 100% (12/12) dans le groupe recevant 60 mg et 50% (3/6) dans le groupe placebo. bras. Pour les patients atteints du VHC de génotype 1, le schéma posologique de daclatasvir associé au peginterféron et à la ribavirine n’était efficace que modérément. Pour les patients atteints du VHC de génotype 4, les résultats du nombre relativement petit de patients de cette étude suggèrent que le daclatasvir associé au peginterféron et à la ribavirine est efficace.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25080450

COMMAND-4
August 9, 2017

Cet essai de phase 3 a randomisé 124 patients naïfs de traitement présentant une infection par le VHC de génotype 4, dans un rapport 2: 1, par rapport au daclatasvir par rapport au placebo associé au peginterféron et à la ribavirine. Le groupe de traitement avait une stratégie guidée par la réponse qui permettait l’arrêt du traitement à 24 semaines si les patients obtenaient un ARN du VHC indétectable aux semaines 4 et 12; le reste et le groupe placebo ont reçu un total de 48 semaines de peginterféron plus ribavirine. La plupart (79%) du groupe daclatasvir plus peginterféron plus ribavirine ont présenté une réponse virologique rapide étendue autorisant une durée de 24 semaines. Les taux de RVS12 étaient de 82% pour le bras daclatasvir versus 43% pour le bras placebo. Il n'y avait pas de différence significative dans le profil d'innocuité entre le bras daclatasvir plus peginterféron plus ribavirine par rapport au bras témoin (peginterféron plus ribavirine).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26313445


HALLMARK-DUAL
August 9, 2017

Il s'agissait d'une étude de phase 3 à cohortes multiples comprenant des patients de 18 pays, tous infectés par le VHC de génotype 1b. La première cohorte comprenait 307 patients naïfs de traitement randomisés selon un ratio de 2: 1 pour recevoir soit 60 mg de daclatasvir une fois par jour plus le médicament expérimental asunaprevir 100 mg deux fois par jour pendant 24 semaines par rapport au placebo, une comparaison conçue pour évaluer la sécurité et la tolérabilité. Les deuxième et troisième cohortes de l’étude ont assigné 205 patients déjà traités avec une infection à GT1b avec non-réponse antérieure au peginterféron plus ribavirine (répondeurs partiels ou nuls) et 235 patients non admissibles et / ou intolérants au peginterféron à 24 semaines de daclatasvir 60 mg une fois tous les jours plus asunaprevir 100 mg deux fois par jour. Les taux de RVS12 étaient de 91% pour la cohorte naïve de traitement, 82% pour la cohorte de non-répondeurs, et 83% pour la cohorte inéligible / intolérante. Les effets indésirables les plus fréquents (survenant dans 10% ou plus des cohortes) étaient les suivants: maux de tête, fatigue, nausée et asthénie. Il y a eu peu d'abandons en raison d'événements indésirables.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25078304

HALLMARK-QUAD
August 9, 2017

Cette étude de phase 3 ouverte a inclus des patients déjà traités présentant une infection de génotype 1 ou 4 et répondant antérieurement à une réponse nulle ou partielle au peginterféron et à la ribavirine pour recevoir un traitement de 24 semaines par le daclatasvir, l'asunaprevir (expérimental), le peginterféron et la ribavirine. . Avec ce schéma thérapeutique, la RVS12 a été atteinte chez 329 (93%) des 354 patients infectés par le VHC de génotype 1, y compris les taux de RVS12 de 153 (87%) sur 176 patients atteints du GT 1a et 176 (99%) du 178 avec le génotype 1b. En outre, la RVS12 a été atteinte chez 43 (98%) des 44 patients présentant le génotype 4 du VHC. La réponse antérieure au traitement par peginterféron et ribavirine, la cirrhose ou le statut en IL28B n’influaient pas de manière significative sur les taux de réponse à la RVS12. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la fatigue, les maux de tête, le prurit, l’asthénie,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25703086


UNITY-1
August 9, 2017

Dans cet essai multicentrique international de phase 3 ouvert, randomisé, randomisé, les chercheurs ont examiné l'innocuité et l'efficacité de l'association à dose fixe de daclatasvir-asunaprévir-béclabuvir (expérimental) pendant 41 semaines chez 415 patients atteints du VHC de génotype 1 infection sans cirrhose. L'essai a inclus des patients naïfs et expérimentés; tous les sujets ont reçu 12 semaines de traitement. Dans l'ensemble, 379 (91%) des 415 patients ont atteint une RVS12, y compris une RVS12 chez 92% des patients n'ayant jamais reçu de traitement et chez 89% des patients déjà traités. Ce schéma thérapeutique a semblé sûr et bien toléré dans ce groupe de patients cirrhotiques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les maux de tête, la fatigue, la diarrhée et les nausées.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25942723


UNITY-2
August 9, 2017

Cette étude de phase 3 multicentrique, randomisée, à double insu, à double insu, a examiné l'innocuité et l'efficacité de l'association à doses fixes de daclatasvir, d'asunaprevir, de béclabuvir, avec ou sans ribavirine, chez 202 patients infectés par le VHC de génotype 1 et indemnisés (Child-Pugh classe A) cirrhose. L'essai a inclus des patients naïfs et expérimentés; tous les sujets ont reçu 12 semaines de traitement. Un taux élevé de RVS12 a été observé dans tous les groupes de traitement, avec une tendance à des taux légèrement supérieurs chez les patients naïfs de traitement (93 à 98%) par rapport aux patients déjà traités (87 à 93%). Les rechutes virales ont été la cause la plus fréquente d’échec du traitement et se sont produites plus fréquemment dans les bras sans ribavirine. Ce CDF semblait être sûr et bien toléré dans ce groupe de patients cirrhotiques. Effets indésirables, y compris fatigue, maux de tête et anémie,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25942724

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C-EDGE CO-STAR
August 9, 2017

Dans cet essai randomisé de phase 3 contrôlé par placebo, les chercheurs ont recruté 301 patients naïfs de traitement atteints du VHC chronique de génotype 1, 4 ou 6 afin de recevoir un traitement de 12 semaines à base d'elbasvir et de grazoprevir; tous les sujets inscrits avaient des antécédents de drogues injectables et tous recevaient un traitement par agoniste des opiacés. Au cours de l'essai, 201 sujets ont reçu l'elbasvir plus le grazoprévir lors de l'inclusion (groupe sous traitement immédiat) et 100 sujets ont reçu un placebo pendant 12 semaines, suivis d'un traitement par elbasvir plus du grazoprévir (groupe sous traitement différé). Au départ, 58% des patients de l'étude avaient un dépistage positif des drogues dans l'urine (pour une substance autre qu'un agoniste des opioïdes). La plupart des patients (76%) avaient une infection de génotype 1 et 21%, une cirrhose. Les résultats de la RVS12 n'étaient disponibles que pour le groupe de traitement immédiat et 95% des patients ont obtenu une RVS12 (en excluant les patients ayant interrompu l'essai pour des raisons non liées au traitement). Les résultats étaient similaires, que le dépistage initial du médicament dans l'urine soit positif ou non. L'adhérence aux médicaments était excellente, avec 99% des patients prenant au moins 90% des médicaments.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27537841


C-EDGE Coinfection
August 9, 2017

Dans cet essai clinique prospectif à un seul bras et prospectif, 218 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1, 4 ou 6 et de co-infection par le VIH ont reçu l'association à doses fixes d'elbasvir et de grazoprévir une fois par jour pendant 12 semaines. Presque tous les patients (97%) suivaient un traitement antirétroviral avec suppression virale du VIH et le nombre médian de cellules CD4 était de 568 cellules / mm 3 ; 86% avaient une infection de génotype 1a ou 1b et 35 (16%) avaient une cirrhose compensée. Le taux global de SVR12 était de 96% par analyse primaire, avec une répartition par génotype montrant 96,5% pour le génotype 1a, 95,5% pour le génotype 1b et 96,4% pour le génotype 4. Tous les patients cirrhotiques ont atteint une RVS12. Lorsque les patients n'ayant pas atteint une RVS12 en raison d'un arrêt du traitement ou d'une réinfection ont été exclus, le taux global de RVS12 était de 97%.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26423374

C-EDGE Treatment-Experienced
October 25, 2017

Dans cet essai de phase 3 randomisé et ouvert, 420 adultes atteints du génotype 1, 4 ou 6 atteints d'hépatite C et ayant des antécédents d'échec du traitement par le peginterféron et la ribavirine ont reçu de l'elbasvir-grazoprévir (50/100 mg), ou sans ribavirine, pendant 12 ou 16 semaines. Parmi les participants ayant reçu un traitement de 12 semaines, le taux de RVS12 était de 94% pour l'elbasvir-grazoprevir avec ribavirine et de 92% pour l'elbasvir-grazoprevir sans ribavirine. Dans les groupes de traitement de 16 semaines, le taux de RVS12 était respectivement de 97% et 92% pour l’élbasvir-grazoprévir, avec et sans ribavirine. Notamment, sur les 12 patients de génotype 1a qui ont présenté une rechute virale, 10 présentaient des preuves d'un variant associé à la résistance NS5A au départ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27720838

C-EDGE Treatment-Naive
August 9, 2017

Dans cet essai randomisé de phase 3, l’innocuité et l’efficacité de l’association à dose fixe d’élbasvir-grazoprévir (50/100 mg) une fois par jour ont été évaluées chez des patients naïfs de traitement et atteints du virus de l’hépatite C de génotype 1, 4 ou 6. , avec ou sans cirrhose compensée. Les chercheurs ont randomisé (dans un rapport de 3: 1) 421 patients dans les groupes de traitement immédiat par rapport au traitement différé. Dans ce dernier groupe, les patients ont reçu un placebo pendant 12 semaines, suivies d'un intervalle de 4 semaines, suivies d'un traitement par elbasvir-grazoprevir pendant 12 semaines. Le taux global de SVR12 était de 95%, avec des taux de 92% pour le génotype 1a, 99% pour le génotype 1b, 100% pour le génotype 4 et 80% pour le génotype 6. Parmi les 70 patients cirrhotiques inclus dans l'essai, 97% SVR12 sans différence statistiquement significative par rapport aux patients non cirrhotiques.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25909356

C-ISLE
Septembre 2019

Dans cet essai de phase 2 randomisé et ouvert, l'innocuité et l'efficacité de l'association elbasvir-grazoprévir plus sofosbuvir avec ou sans ribavirine ont été évaluées chez des adultes naïfs de traitement et expérimentés avec la peginterféron / ribavirine avec le VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée. Parmi les participants naïfs de traitement, 23 ont reçu 8 semaines d'elbasvir-grazoprevir plus sofosbuvir plus de ribavirine et 24 ont reçu 12 semaines d'elbasvir-grazoprevir plus de sofosbuvir. Les 53 participants expérimentés au traitement ont été randomisés 1: 1: 1 pour recevoir: a) elbasvir-grazoprévir plus sofosbuvir pendant 12 semaines, b) elbasvir-grazoprévir plus sofosbuvir plus ribavirine pendant 12 semaines, ou c) elbasvir-grazoprévir plus sofosbuvir pendant 16 semaines. Dans une analyse en intention de traiter, les taux de RVS12 variaient de 94 à 100% dans les groupes de traitement, avec seulement 2 rechutes virales survenant dans le groupe de traitement de 8 semaines.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29473975

C-SALVAGE
August 9, 2017

Dans cet essai de phase 2 ouvert, à un seul bras, de patients prétraités avec le VHC de génotype 1 et ayant précédemment échoué au peginterféron / ribavirine (PR) et à un inhibiteur de protéase de première génération (bocéprévir, télaprévir ou siméprévir) ont été traités par elbasvir plus grazoprevir et ribavirine pendant 12 semaines. Les patients atteints de cirrhose compensée étaient autorisés et constituaient 43% du total des 79 patients inclus dans l'étude. 24 semaines après le traitement, une RVS s'est produite chez 76 patients (96%). Il y a eu 3 rechutes (2 de génotype 1a et 1 de génotype 1b); les 3 rechutes avaient connu un échec virologique sous un schéma thérapeutique antérieur à base d'IP et avaient eu des variants de NS3 détectés au départ.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26371152


C-SCAPE
August 9, 2017

Dans cette étude randomisée et ouverte de phase 2, les chercheurs ont examiné l'innocuité et l'efficacité de différentes associations d'elbasvir et de grazoprevir, avec ou sans ribavirine, pendant 12 semaines chez des patients atteints du VHC de génotype 2 et du génotype 4, 5 ou 6 ( avec et sans cirrhose). Les patients infectés par le génotype 2 ont été randomisés pour recevoir (a) 50 mg d'elbasvir plus 100 mg de grazoprevir plus la ribavirine ou (b) 100 mg de grazoprevir seuls avec la ribavirine. Les patients atteints du VHC de génotype 4, 5 ou 6 ont été randomisés pour recevoir 50 mg d’élbasvir plus 100 mg de grazoprévir, avec ou sans ribavirine. Parmi les patients infectés par le génotype 2, 80% ont atteint une RVS12 avec les trois schémas thérapeutiques elbasvir + grazoprévir plus ribavirine, tandis que 73% l’ont fait avec un schéma thérapeutique double de grazoprévir plus ribavirine. En analyse de sous-ensemble, les patients dont l'ARN de base du VHC était inférieur ou égal à 2 millions d'UI / mL étaient plus susceptibles de réagir que ceux dont les concentrations virales étaient supérieures à 2 millions d'UI / mL. Les taux de RVS12 étaient de 100%, 100% et 90% pour les 18 patients de génotype 4, 5 ou 6 ayant reçu elbasvir plus grazoprévir plus ribavirine (72% pour les 18 patients n'ayant pas reçu de ribavirine).

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29152828


C-SURFER
August 9, 2017

Dans cette étude randomisée de phase 3, les investigateurs ont recruté 224 patients atteints d'hépatite C de génotype 1 et d'insuffisance rénale chronique, y compris des patients hémodialysés, afin de recevoir immédiatement un traitement comportant 12 semaines de traitement par elbasvir plus grazoprévir ou un traitement différé. Les sujets du groupe différé ont reçu un placebo au cours des 12 premières semaines et l'utilisation du placebo a été considérée comme un comparateur important pour des raisons de sécurité, en particulier en raison de préoccupations de sécurité chez cette population de patients atteints d'insuffisance rénale avancée. Dans l’ensemble, 80% des patients inclus dans l’essai n’avaient jamais été traités et 76% étaient sous hémodialyse. Parmi les 116 patients ayant terminé le traitement, 115 (99%) ont obtenu une RVS12. Six patients ont été exclus de la population de l'ensemble d'analyse complet modifié, mais les taux d'ARN du VHC étaient inférieurs à 15 UI / ml au moment de l'arrêt de l'étude.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26456905


C-SWIFT
August 9, 2017

Dans cette étude de phase 2 ouverte, les chercheurs ont évalué l'efficacité de durées plus courtes (4, 6 ou 8 semaines) d'élzvirvir-grazoprévir à dose fixe, administré en association avec le sofosbuvir, chez des patients naïfs de traitement avec le VHC de génotype 1 (n = 102) ou d’infection de génotype 3 (n = 41), avec et sans cirrhose compensée. Parmi les patients de génotype 1 sans cirrhose traités avec 6 semaines de traitement, 87% ont atteint une RVS12, contre seulement 33% chez ceux ayant reçu 4 semaines de traitement. De meilleurs taux de RVS12 ont été obtenus chez les patients cirrhotiques de génotype 1 traités pendant 8 semaines (94%) par rapport à 6 semaines (80%). Les patients non cirrhotiques infectés par le génotype 3 présentaient d'excellents taux de RVS12 (93% avec 8 semaines de traitement et 100% avec 12 semaines de traitement); chez les patients cirrhotiques, 91% ont atteint une RVS12 avec 12 semaines de traitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27770561

C-WORTHY
August 9, 2017

Dans cette étude de phase 2 ouverte, portant sur des patients atteints du génotype 1 de l’hépatite C, des patients naïfs de traitement présentant une cirrhose compensée (cohorte 1, n = 123) et des patients déjà traités avec une réponse nulle antérieure au peginterféron plus ribavirine ( cohorte 2, n = 130) ont été randomisés pour recevoir l'elbasvir plus le grazoprévir, avec ou sans ribavirine, pendant 12 ou 18 semaines. Dans la cohorte cirrhotique, 90% à 97% des patients ont atteint une RVS12; dans la cohorte de répondeurs nuls, une RVS12 est survenue chez 91% à 100% des patients. Le taux de RVS12 pour les cirrhotiques nuls (historiquement le plus réfractaire au traitement) était de 94% pour le génotype 1a et de 100% pour le génotype 1b. Une analyse de sous-groupe n'a montré aucun bénéfice significatif de l'ajout de ribavirine à l'elbasvir plus le grazoprévir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25467591


C-WORTHY Coinfection
August 9, 2017

Il s'agissait d'un essai de phase 2 randomisé et ouvert portant sur l'elbasvir plus le grazoprévir, avec ou sans ribavirine, chez des patients monoinfectés avec le VHC n'ayant jamais été traités par le VHC ou des patients présentant une co-infection par le VIH et le VHC sans cirrhose; la coinfection C-WORTHY était une sous-étude menée dans le cadre d’une étude plus vaste menée par C-WORTHY. Dans le groupe monoinfecté, 159 patients ont reçu différentes associations d'elbasvir et de grazoprévir, qui variaient en fonction de la dose d'elbasvir (20 ou 50 mg), de la durée (8 ou 12 semaines) et de l'addition de ribavirine. Dans le groupe de coïnfection VHC-VIH, 59 patients ont été randomisés pour recevoir soit l'elbasvir (50 mg) plus le grazoprévir (100 mg), avec ou sans ribavirine, pendant 12 semaines. Dans le groupe de patients monoinfectés par le VHC, la RVS12 a été atteinte chez 80% des patients traités pendant 8 semaines (avec la ribavirine), 93% avec 12 semaines de traitement (avec la ribavirine), et 98% après 12 semaines de traitement (sans ribavirine). Chez les patients co-infectés par le VHC, les taux de RVS12 après 12 semaines de traitement étaient de 97% (avec la ribavirine) et de 87% (sans la ribavirine). Ces associations ont généralement été bien tolérées, la fatigue, les maux de tête et les nausées étant les effets indésirables les plus courants.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25467560

Analyse groupée avec le VHC GT4
Septembre 2019

Dans cette analyse groupée d’histoires cliniques de phase 2 et 3 incluant des adultes naïfs et expérimentés avec le VHC de génotype 4, les investigateurs ont analysé les réponses thérapeutiques à 12-16 semaines d’élbasvir-grazoprévir, avec ou sans ribavirine. Les participants comprenaient des personnes atteintes de cirrhose compensée et du VIH. Les taux de RVS12 étaient de 96,4% (107/111) chez les participants naïfs de traitement et de 88,6% (39/44) chez les participants expérimentés.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29461687

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Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Oct 2018 - 07:23
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Glecaprevir-Pibrentasvir (Mavyret)





ENDURANCE-1
June 1, 2018

Dans cette étude ouverte de phase 3, 703 adultes non cirrhotiques infectés par le VHC de génotype 1 ont été randomisés pour recevoir soit du glécaprevir-pibrentasvir pendant 8 ou 12 semaines; 38% avaient déjà eu un traitement (3 le sofosbuvir et le reste de l'interféron). Parmi ceux inscrits, 33 étaient co-infectés par le VIH. Le taux de réponse virologique soutenue (RVS12) était de 99% pour le groupe de 8 semaines et de 99,7% pour le groupe de 12 semaines, et le taux de RVS demeurait élevé chez les personnes co-infectées par le VIH, les antécédents de traitement et les substitutions initiales associées à la résistance.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29365309

ENDURANCE-2
June 1, 2018

Cet essai de phase 3 à double insu et contrôlé contre placebo, randomisé, a évalué l'innocuité et l'efficacité de 12 semaines de traitement par glécaprevir-pibrentasvir chez des patients présentant une infection à l'hépatite C de génotype 2 sans cirrhose. Trente pour cent avaient déjà suivi un traitement; la plupart (91%) avaient reçu un traitement à base d'interféron, les autres à base de sofosbuvir. Parmi les patients n'ayant jamais reçu d'ADA qui ont reçu du glécaprevir-pibrentasvir, 195 (99%) sur 196 ont obtenu une réponse virologique soutenue 12 (RVS12) grâce à une analyse en intention de traiter. Aucun événement indésirable grave lié au glécaprevir-pibrentasvir n'a été observé. Les résultats d’ENDURANCE-2 ont été publiés conjointement avec ENDURANCE-4 et SURVEYOR-II, Partie 4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28951228

ENDURANCE-3
June 1, 2018

Dans cette étude randomisée de phase 3, les chercheurs ont comparé l'efficacité et l'innocuité de 8 à 12 semaines de glécaprevir-pibrentasvir à 12 semaines de sofosbuvir et de daclatasvir chez des adultes non cirrhotiques traités par le génotype 3 de l'hépatite C; 348 patients ont été randomisés selon un ratio de 2: 1 à 12 semaines de glécaprevir-pibrentasvir ou de sofosbuvir plus daclatasvir, tandis que 157 ont été assignés à 8 semaines de glécaprevir-pibrentasvir. Une réponse virologique soutenue (RVS12) a été obtenue chez 95% des patients des groupes glécaprevir-pibrentasvir de 8 semaines et de 12 semaines par analyse en intention de traiter. Le bras glécaprevir-pibrentasvir, d’une durée de 12 semaines, répondait aux critères de non-infériorité de la RVS12 par rapport au sofosbuvir et au daclatasvir. Le glécaprevir-pibrentasvir a été bien toléré avec une faible incidence (2%) de tout effet indésirable grave.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29365309


ENDURANCE-4
June 1, 2018

Dans cet essai à un seul bras, 121 adultes non cirrhotiques infectés par le génotype 4, 5 ou 6 ont été affectés à 12 semaines de glécaprevir-pibrentasvir. La plupart de ces patients (68%) étaient naïfs de traitement; 32% avaient déjà suivi un traitement et avaient tous déjà reçu de l'interféron plus ribavirine ou du peginterféron plus ribavirine. Presque tous (99%) ont obtenu une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (RVS12); la seule personne n'ayant pas atteint un SRV12 avait une infection de génotype 4 et avait arrêté le traitement après seulement 12 jours. Les résultats d’ENDURANCE-4 ont été publiés conjointement avec ENDURANCE-2 et SURVEYOR-II, Partie 4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28951228


ENDURANCE-5,6
17 Septembre 2019

Cet essai ouvert de phase 3b a examiné l’innocuité et l’efficacité du glécaprevir-pibrentasvir chez des adultes naïfs ou déjà traités avec le VHC de génotype 5 ou 6. La durée du traitement était de 8 semaines chez les participants sans cirrhose (n = 75) et 12 semaines chez ceux avec cirrhose compensée (n = 9). Dans l'ensemble, 97,6% (82 sur 84) des personnes inscrites ont obtenu une RVS12; le succès du traitement a été observé chez 96% des participants atteints du VHC de génotype 5 et 98% chez ceux présentant le VHC de génotype 6. Une efficacité élevée a été constatée pour 14 sous-types différents de VHC de génotype 6.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30393106

EXPEDITION-1
June 6, 2018

Cet essai ouvert de phase 3 à bras unique et ouvert a évalué l'innocuité et l'efficacité de glécaprevir-pibrentasvir pendant 12 semaines chez 146 adultes atteints de cirrhose compensée et du génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 de l'hépatite C. Soixante pour cent étaient des patients du génotype 1; 25% avaient déjà reçu un traitement - la plupart (69%) avaient déjà reçu un traitement à base d'interféron et les autres avaient reçu un traitement à base de sofosbuvir. Le taux global de réponse virologique soutenue était de 99%; un patient de génotype 1a a présenté une rechute virale 8 semaines après le traitement et une substitution Y93N a été détectée au début et au moment de l'échec.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28818546

EXPEDITION-2
June 6, 2018

Dans cet essai de phase 3 ouvert à double bras, 137 semaines de glécaprevir-pibrentasvir ont été attribuées à 137 adultes non cirrhotiques infectés par le VHC (génotype 1-6) et par le VIH, et 12 patients coïncidentés atteints de cirrhose compensée ont reçu 12 semaines de glicaprevir -pibrentasvir. La majorité (63%) des participants avaient une infection de génotype 1; 18% avaient déjà eu un traitement (16% sous interféron et 2% à base de sofosbuvir). Tous les patients sauf 10 prenaient du raltégravir, du dolutégravir ou de la rilpivirine comme médicament principal du traitement antirétroviral. Le taux global de réponse virologique soutenue était de 98%; un patient de génotype 3 présentant une cirrhose a présenté une percée virologique en cours de traitement.

http://www.natap.org/2017/IAS/IAS_15.htm


EXPEDITION-4
June 6, 2018

Cet essai ouvert de phase 3 à bras unique ouvert évaluait la sécurité et l'efficacité de 12 semaines de glécaprevir-pibrentasvir chez 104 patients présentant une infection de génotype 1-6 par l'hépatite C et une insuffisance rénale avancée (débit de filtration glomérulaire estimé à moins de 30 ml / jour). min / 1,73 m 2 ); 88% avaient une insuffisance rénale chronique de stade 5 et 82% étaient sous hémodialyse. Cinquante-deux pour cent des patients avaient une infection de génotype 1; 19% avaient une cirrhose compensée et 42% avaient déjà été traités, tous sauf deux avec un traitement antérieur à base d'interféron. Le taux de réponse virologique soutenue global était de 98% selon l'analyse en intention de traiter. Le taux d'événements indésirables attribuables au glécaprevir-pibrentasvir (prurit 20%, fatigue 14%, nausées 12%) était comparable à celui observé dans les autres essais menés sur le glécaprevir-pibrentasvir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29020583


MAGELLAN-1 (Part 1)
June 1, 2018

Dans cet essai ouvert de phase 2, 50 patients du génotype 1 sans cirrhose qui avaient déjà échoué un schéma thérapeutique contenant de l'AAD ont été randomisés dans 3 bras: (B) GLE-PIB 300/120 mg avec 800 mg de ribavirine par jour et (C) GLE-PIB 200/120 mg par jour - le tout pendant 12 semaines. Selon l’analyse en intention de traiter, une réponse virologique prolongée (RVS12) a été obtenue chez 100% (6/6) des patients du bras A, 95% (21/22) des patients du bras B et 86% (19/22). ) des patients du groupe C. La RVS12 a été réalisée chez 91% (10/11) et 93% (14/15) des patients présentant des substitutions initiales associées à la résistance (RAS) à NS5A uniquement et à la fois avec NS3A et NS5A, sur 15 seuil de détection. Tous les patients sans RAS de base ou avec NS3 uniquement ont atteint une RVS12.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28128852

MAGELLAN-1 (Part 2)
June 1, 2018

L’étude MAGELLAN-1 (partie 2) était une étude internationale de phase 3 ouverte, multicentrique, randomisée et ouverte visant à évaluer l’innocuité et l’efficacité du glécaprevir-pibrentasvir pendant 12 à 16 semaines chez des patients de génotype 1 ou 4. VHC chronique (avec ou sans cirrhose) ayant déjà présenté un échec virologique avec un traitement antiviral à action directe (AAD). Parmi les 91 participants inclus, 87 avaient les génotypes 1 et 4 du VHC et le génotype 4 du VHC. L'inscription nécessitait un échec antérieur du traitement avec un schéma thérapeutique comprenant au moins l'un des suivants: un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A ou un inhibiteur de la NS5A. Les taux de réponse à la RVS12 étaient de 89% (39 sur 44) dans le groupe de traitement de 12 semaines et de 91% (43 sur 47) dans le groupe de 16 semaines.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29152781

SURVEYOR-I and SURVEYOR-II
June 1, 2018

SURVEYOR-I (pour les génotypes 1, 4, 5 et 6) et SURVEYOR-II (génotypes 2 et 3) étaient tous deux des essais de phase 2 en ouvert chez des adultes non cirrhotiques et ayant déjà suivi un traitement. La première partie de chaque étude a évalué l'efficacité de diverses doses de glécaprevir-pibrentasvir pendant 12 semaines et la deuxième partie a examiné la dose optimisée de 300/120 mg pendant 8 semaines par rapport à 12 semaines. Les études de dosage (partie 1) ont confirmé que 300/120 mg de glécaprevir-pibrentasvir avaient une efficacité élevée sur tous les génotypes (96-100%) et que l'ajout de ribavirine au génotype 2 ou 3 ne semblait pas être associé à différence de réponse. Dans la partie 2, il n'y avait pas d'échec virologique parmi les 203 patients naïfs de traitement qui avaient reçu soit 8 ou 12 semaines de glécaprevir-pibrentasvir 300/120 mg.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28412293

SURVEYOR-II (Part 3)
June 1, 2018

Dans cet essai de phase 3, partiellement randomisé et ouvert, l'innocuité et l'efficacité du glécaprevir-pibrentasvir ont été évaluées chez des adultes naïfs et expérimentés traités avec le VHC de génotype 3. L'inscription comprenait 44 patients prétraités du traitement avec le génotype 3 sans cirrhose qui ont été randomisés 1: 1 pour recevoir 12 ou 16 semaines de glécaprevir-pibrentasvir; les patients avec une cirrhose compensée ont été traités avec 12 semaines s'ils n'avaient jamais été traités (n = 40) ou 16 semaines avec l'expérience du traitement (n = 47). Une réponse virologique soutenue (RVS12) a été obtenue chez 98% des cirrhotiques naïfs de traitement et 96% des cirrhotiques déjà traités avec respectivement 12 et 16 semaines de glécaprevir-pibrentasvir. Dans le groupe non cirrhotique,

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28926120


SURVEYOR-II (Part 4)
June 1, 2018

Il s’agissait d’un essai ouvert de phase 3 à bras unique portant sur l’innocuité et l’efficacité de 8 semaines de glécaprevir-pibrentasvir chez 203 adultes présentant une infection de génotype 2, 4, 5 ou 6 sans cirrhose. La majorité (71%) avait une infection de génotype 2; 13% avaient déjà suivi un traitement, la plupart avec un traitement antérieur à base d'interféron. Le taux global de réponse virologique soutenue (RVS12) était de 96% (189 sur 196) selon l'analyse en intention de traiter. Sur les 7 patients n'ayant pas atteint une RVS12, 2 seulement étaient des récidives virologiques (génotype 2); les patients restants ont été perdus de vue. Les résultats de SURVEYOR-II, Partie 4 ont été publiés conjointement avec ENDURANCE-2 et ENDURANCE-4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28951228

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Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Oct 2018 - 07:25
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Sofosbuvir-Velpatasvir (Epclusa)



ASTRAL-1
August 16, 2017

Au cours de cet essai de phase 3 randomisé et contrôlé contre placebo, des adultes atteints du virus de l'hépatite C chronique de type 1, 2, 4, 5 ou 6 infectés par le virus de l'hépatite C chronique ont été randomisés selon un rapport de 5: 1 pour recevoir soit le placebo. Dans le bras de traitement (n = 624), 19% avaient une cirrhotique compensée et 28% avaient déjà subi un traitement. Le taux global de SVR12 était de 99% (618 sur 624), avec une plage de 97 à 100% pour tous les génotypes. Seules deux rechutes virales ont eu lieu et impliquaient des participants de génotype 1a et 1b. Parmi les 121 patients atteints de cirrhose, 99% (120 sur 121) ont obtenu une RVS12. La présence de variants de base associés à la résistance à la NS5A, présents chez 42% des participants évalués, n'a pas semblé influencer la RVS12. Il n'y avait pas de différence significative dans le taux d'événements indésirables entre le traitement et les groupes placebo.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26571066

ASTRAL-2
August 16, 2017

L’essai ASTRAL-2 a été publié en parallèle avec l’essai similaire portant sur des adultes atteints du génotype 3 (ASTRAL-3). ASTRAL-2 était une étude de phase 3 ouverte randomisée comparant l'innocuité et l'efficacité de l'association l'association fixe de sofosbuvir-velpatasvir pendant 12 semaines avec l'association sofosbuvir plus ribavirine pendant 12 semaines chez des adultes atteints du VHC de type 2 chronique, traitement inclus. - patients naïfs et expérimentés. Les patients atteints de cirrhose compensée étaient autorisés et constituaient 14% du total des 266 patients inclus dans l'étude. Le taux de RVS12 chez les receveurs de sofosbuvir-velpatasvir était de 99% et était supérieur au taux de SVR12 de 94% chez ceux qui avaient reçu le sofosbuvir plus la ribavirine, valeur de p = 0,02. Le seul patient qui n'a pas atteint la RVS12 dans le groupe sofosbuvir-velpatasvir n'a reçu qu'une dose du médicament et s'est arrêté après avoir eu des maux de tête et de l'anxiété. L'incidence des effets indésirables graves était faible (1%) et ne différait pas entre les groupes de traitement. Les chercheurs ont conclu que le schéma thérapeutique sofosbuvir-velpatasvir était supérieur au schéma thérapeutique standard sofosbuvir plus ribavirine chez les patients présentant une infection chronique par le VHC de génotype 2.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26575258


ASTRAL-3
August 16, 2017

L’essai ASTRAL-3 a été publié conjointement avec l’essai similaire portant sur des patients présentant une infection de génotype 2 (ASTRAL-2). Dans cet essai de phase 3 randomisé et ouvert, les chercheurs ont comparé l'efficacité de l'association à doses fixes de sofosbuvir-velpatasvir pendant 12 semaines avec le sofosbuvir plus la ribavirine pendant 24 semaines chez des patients infectés par le VHC de génotype 3. Sur les 552 patients inclus dans l’étude, 30% avaient une cirrhose compensée et 26% étaient des patients déjà traités. Le taux global de SVR12 était de 95% dans le bras sofosbuvir-velpatasvir et de 80% dans le bras sofosbuvir plus ribavirine (valeur p <0,001). Parmi les patients atteints de cirrhose ayant reçu du sofosbuvir-velpatasvir, le taux de RVS12 était de 93% pour les patients naïfs de traitement et de 89% pour les patients déjà traités. Parmi les 274 patients soumis au dépistage des variants associés à la résistance à la NS5A au départ, le taux de RVS12 était de 88% pour les 43 patients porteurs de variantes, contre 97% pour ceux qui n'en avaient pas. Les investigateurs ont conclu que le schéma thérapeutique de 12 semaines de sofosbuvir-velpatasvir était supérieur au schéma standard de traitement de sofosbuvir plus ribavirine patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 3. Les différences les plus importantes ont été observées chez les patients déjà traités avec des patients atteints de cirrhose.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26575258

ASTRAL-4
August 16, 2017

L’essai ASTRAL-4 était un essai de phase 3 randomisé et ouvert destiné à examiner l’innocuité et l’efficacité de l’association à doses fixes de sofosbuvir-velpatasvir avec ou sans ribavirine chez des patients présentant un génotype 1, 2, 3, 4 ou 6. infection chronique par le VHC et cirrhose décompensée. Les patients naïfs de traitement et les patients traités ayant une maladie de la classe B de Child-Pugh-Turcotte (CTP) ont été randomisés dans l’un des trois bras suivants: (1) sofosbuvir-velpatasvir pendant 12 semaines (n = 90), (2) sofosbuvir-velpatasvir plus ribavirine pendant 12 semaines (n = 87) ou (3) sofosbuvir-velpatasvir pendant 24 semaines (n = 90). Les trois schémas thérapeutiques ont été très efficaces chez les patients du génotype 1 (88%, 96% et 92% respectivement) et des génotypes 2, 4 et 6 patients (100%, 100% et 86% respectivement). Notamment chez les patients de génotype 3, les groupes de traitement sans ribavirine présentaient des taux de RVS12 plus faibles de 50% (chacun) par rapport à 85% dans le groupe sofosbuvir-velpatasvir plus ribavirine. Globalement, les scores de CTP se sont améliorés par rapport au départ dans 47% des cas, sont restés inchangés dans 42% des cas et se sont aggravés dans 11% des cas. Un total de 22 patients ont connu un échec virologique; la plupart (n = dix huit) avaient des variants NS5A au moment de l'échec, le Y93H / N étant survenu le plus souvent.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26569658

ASTRAL-5
August 16, 2017

L’étude ASTRAL-5 était une étude de phase 3 à un seul bras, ouverte, portant sur le sofosbuvir-velpatasvir sur 12 semaines chez des patients présentant une co-infection par le VIH et le VHC. L'étude a recruté 106 patients présentant une infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4 ou 6; Cirrhose compensée dans 18% des cas et 29% dans le traitement. Le nombre moyen de CD4 était de 583 cellules / mm 3et tous les patients avaient des taux d'ARN du VIH supprimés. Une variété de schémas thérapeutiques antirétroviraux, comprenant le fumarate de ténofovir disoproxil (DF) et des agents de rappel (cobicistat ou ritonavir), étaient autorisés. Le taux global de SVR12 était de 95%; deux rechutes virales sont survenues, toutes deux dans le sous-groupe de génotype 1a. La présence de cirrhose ou l'expérience du traitement n'ont apparemment pas influencé la réponse au traitement. La clairance de la créatinine était plus faible chez les personnes prenant un traitement antirétroviral renforcé et le ténofovir DF, mais elle est restée relativement stable dans le temps dans tous les groupes. Aucun patient n’a connu de rebond viral du VIH sur le traitement du VHC.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28369210

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28470938


POLARIS-2
August 9, 2017

Dans cette étude ouverte de phase 3, les patients présentant une infection à l'hépatite C chronique de génotype 1 à 4 qui étaient naïfs d'un traitement antiviral à action directe (avant interféron du pegferféron et autorisé par la ribavirine) ont été randomisés pour recevoir soit 8 semaines de traitement par sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir, soit 12 semaines plus tard. semaines de sofosbuvir-velpatasvir. Les patients de génotype 5-6 ont été affectés au bras sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir. Une cirrhose compensée était présente chez 18% des patients et une infection de génotype 1 chez 49% des 941 patients. Une réponse virologique soutenue (RVS) est apparue dans 95% et 98% des bras respectivement sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir et sofosbuvir-velpatasvir. Seulement 93% des patients du génotype 1 ont obtenu une RVS dans le groupe traité pendant 8 semaines; 92% chez les patients de génotype 1a et 97% chez les patients de génotype 1B. Notamment Une RVS est survenue chez 90% des patients atteints de cirrhose dans le groupe traité pendant 8 semaines, comparativement à 99% dans le groupe traité par 12 semaines. Remarque: cette étude a été publiée en tandem avec POLARIS-3.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28390869


POLARIS-3
August 9, 2017

Dans cette étude ouverte de phase 3, les patients présentant une infection à VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée naïfs de DAA (expérience antérieure du peginterféron et de la ribavirine autorisées) ont été randomisés sur une période de 8 semaines de traitement par sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir (SOF-VEL). VOX) ou 12 semaines de sofosbuvir-velpatasvir (SOF-VEL). Soixante-neuf pour cent n'avaient jamais été traités et 23% avaient un nombre de plaquettes inférieur à 100 x 10 3/ μL. Le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était de 96% pour les deux bras de traitement. Aucun des deux patients qui ont rechuté dans le bras SOF-VEL-VOX n'a ​​eu de substitutions de résistance au traitement émergent, alors que les deux patients qui ont rechuté dans le bras SOF-VEL ont développé la variante Y93H. Tous les patients avec des substitutions de base associées à la résistance NS5A ont atteint une RVS. Remarque: cette étude a été publiée conjointement avec POLARIS-2.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28390869

POLARIS-4
August 9, 2017

Au cours de cette phase 3, 314 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 à 3 ayant déjà reçu un traitement antiviral à action directe (AAD) sans inhibiteur de NS5A ont été randomisés pour recevoir soit le sofosbuvir, le velpatasvir-voxilaprevir (SOF) -VEL-VOX) ou le sofosbuvir-velpatasvir (SOF-VEL) pendant 12 semaines; 19 patients de génotype 4 ont été affectés au bras triple. Une cirrhose compensée était présente chez 46% des patients et une exposition antérieure au sofosbuvir chez 80% des patients. Les taux globaux de réponse virologique soutenue étaient respectivement de 98% et 90% pour les bras SOF-VEL-VOX et SOF-VEL. La rechute virologique a été confirmée à la semaine 4 chez un patient SOF-VEL-VOX et 14 patients sous SOF-VEL, dont 8 de génotype 3a. Remarque: cette étude a été publiée en parallèle avec POLARIS-1. Remarque: cette étude a été publiée en parallèle avec POLARIS-1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28564569

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Sujet du message:   MessagePosté le: 08 Oct 2018 - 07:33
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POLARIS-1
August 9, 2017

Dans cette étude de phase 3 contrôlée par placebo, les chercheurs ont recruté des patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1-6 qui avaient déjà reçu un traitement incluant un inhibiteur de NS5A. Les patients du génotype 1 ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 dans le bras actif, une association à dose fixe de sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir une fois par jour pendant 12 semaines, ou dans le bras placebo (ayant reçu le sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir après le suivi) . Les patients de génotype 2-6 ont tous été affectés au bras actif. La plupart des patients étaient des patients ayant déjà reçu du lédipasvir ou du daclatasvir (respectivement 51% et 27%) et une cirrhose compensée était présente chez 46% des patients du bras actif. Le taux global de réponse virologique soutenue (RVS) 12 était de 96% selon l'analyse en intention de traiter, avec 6 rechutes virales chez ceux qui avaient échoué le sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir. Une RVS 12 est survenue chez 99% des patients non cirrhotiques et 93% des patients cirrhotiques. Les taux de RVS n'étaient pas associés à la présence de NS5A ou à d'autres substitutions associées à la résistance. Remarque: cette étude a été publiée en parallèle avec l’étude POLARIS-4.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28564569

POLARIS-2
August 9, 2017

Dans cette étude ouverte de phase 3, les patients présentant une infection à l'hépatite C chronique de génotype 1 à 4 qui étaient naïfs d'un traitement antiviral à action directe (avant interféron du pegferféron et autorisé par la ribavirine) ont été randomisés pour recevoir soit 8 semaines de traitement par sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir, soit 12 semaines plus tard. semaines de sofosbuvir-velpatasvir. Les patients de génotype 5-6 ont été affectés au bras sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir. Une cirrhose compensée était présente chez 18% des patients et une infection de génotype 1 chez 49% des 941 patients. Une réponse virologique soutenue (RVS) est apparue dans 95% et 98% des bras respectivement sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir et sofosbuvir-velpatasvir. Seulement 93% des patients du génotype 1 ont obtenu une RVS dans le groupe traité pendant 8 semaines; 92% chez les patients de génotype 1a et 97% chez les patients de génotype 1B. Notamment Une RVS est survenue chez 90% des patients atteints de cirrhose dans le groupe traité pendant 8 semaines, comparativement à 99% dans le groupe traité par 12 semaines. Remarque: cette étude a été publiée en tandem avec POLARIS-3.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28390869

POLARIS-3
August 9, 2017

Dans cette étude ouverte de phase 3, les patients présentant une infection à VHC de génotype 3 et une cirrhose compensée naïfs de DAA (expérience antérieure du peginterféron et de la ribavirine autorisées) ont été randomisés sur une période de 8 semaines de traitement par sofosbuvir-velpatasvir-voxilaprevir (SOF-VEL). VOX) ou 12 semaines de sofosbuvir-velpatasvir (SOF-VEL). Soixante-neuf pour cent n'avaient jamais été traités et 23% avaient un nombre de plaquettes inférieur à 100 x 10 3/ μL. Le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était de 96% pour les deux bras de traitement. Aucun des deux patients qui ont rechuté dans le bras SOF-VEL-VOX n'a ​​eu de substitutions de résistance au traitement émergent, alors que les deux patients qui ont rechuté dans le bras SOF-VEL ont développé la variante Y93H. Tous les patients avec des substitutions de base associées à la résistance NS5A ont atteint une RVS. Remarque: cette étude a été publiée conjointement avec POLARIS-2.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28390869


POLARIS-4
August 9, 2017

Au cours de cette phase 3, 314 patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 1 à 3 ayant déjà reçu un traitement antiviral à action directe (AAD) sans inhibiteur de NS5A ont été randomisés pour recevoir soit le sofosbuvir, le velpatasvir-voxilaprevir (SOF) -VEL-VOX) ou le sofosbuvir-velpatasvir (SOF-VEL) pendant 12 semaines; 19 patients de génotype 4 ont été affectés au bras triple. Une cirrhose compensée était présente chez 46% des patients et une exposition antérieure au sofosbuvir chez 80% des patients. Les taux globaux de réponse virologique soutenue étaient respectivement de 98% et 90% pour les bras SOF-VEL-VOX et SOF-VEL. La rechute virologique a été confirmée à la semaine 4 chez un patient SOF-VEL-VOX et 14 patients sous SOF-VEL, dont 8 de génotype 3a. Remarque: cette étude a été publiée en parallèle avec POLARIS-1. Remarque: cette étude a été publiée en parallèle avec POLARIS-1.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28564569

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Sujet du message:   MessagePosté le: 19 Nov 2018 - 18:05
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Felicitations à Pierre Kaldy qui a remporté le prixRoberval 2018 de vulgarisation scientifique (catégorie journalisme scientifique) pour son article sur l'hépatite C paru dans pourlascience. Retrouvez-le en accès libre :

L'hépatite C bientôt vaincue ?
Il n'existe pas de vaccin contre l'hépatite C. Néanmoins, on sait aujourd'hui guérir de cette maladie virale meurtrière. Reste à débloquer les fonds pour étendre les traitements aux 71 millions de personnes infectées dans le monde.

L' hépatite C est un fléau mondial. Cette maladie est due à un virus qui s'attaque aux cellules du foie et provoque, après des décennies d'une infection chronique, une cirrhose qui évolue parfois en cancer du foie. Elle est la seconde cause infectieuse de mortalité par cancer dans le monde après l'hépatite B. En 2015, elle a entraîné le décès de 400 000 personnes, dont près de 150 000 par cancer du foie selon l'Organisation mondiale de la santé (OMS), qui précise que ce nombre est sous-estimé, faute de données. Depuis 2012, elle est même devenue la première cause de décès par maladie infectieuse aux États-Unis, causant plus de morts, par cancer du foie ou insuffisance hépatique liée à la cirrhose, que 60 autres agents infectieux réunis, dont le virus du sida et le bacille de la tuberculose. Et le pic de mortalité dans le monde est à venir, car 71 millions de personnes sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C, selon l'OMS. C'est aussi, avec l'alcoolisme, la première cause de greffe du foie dans le monde.

Le défi pour traiter cette maladie est d'autant plus énorme que la très grande majorité des individus atteints ignorent leur état. On estime en effet que, parmi les personnes chroniquement infectées, seules 20 % savent qu'elles le sont. Pour compliquer les choses, toutes ne tombent pas malades et, une fois installée, la maladie chronique reste silencieuse pendant des décennies avant les premiers symptômes de destruction du foie.

Un mystérieux virus

Mais depuis peu, ce sombre tableau n'est plus une fatalité. Chose impensable il y a sept ans à peine, on peut désormais guérir la plupart des patients en quelques semaines, même à un stade avancé de la maladie. Cette prouesse est due à une série de percées de la recherche pharmaceutique qui ont permis d'élucider la structure du virus, de reproduire son infection in vitro et de trouver des médicaments ciblant les enzymes essentielles à sa multiplication dans l'organisme.

Tout a commencé à la fin des années 1970, quand des médecins ont identifié un nouveau type d'hépatite chronique post-transfusionnelle qui, dans la plupart des cas, n'était dû ni au virus de l'hépatite A ni à celui de l'hépatite B, connus à l'époque. Pendant une décennie, les biologistes ont tenté d'isoler le virus responsable de cette forme d'hépatite dans le sang des malades, sans succès. Mais en 1989, une équipe du laboratoire américain Chiron, dirigée par Michael Houghton, a enfin identifié le virus à l'aide d'une technique alternative de biologie moléculaire.

Ne réussissant ni à purifier les particules virales dans le sang ni à cultiver le virus in vitro, ces virologues ont cherché à isoler directement le génome viral dans le sang. D'un côté, ils ont construit une banque de matériel génétique issu du sang d'un chimpanzé contaminé (après avoir éliminé les cellules du sang) en l'insérant sous forme de fragments dans un million de bactériophages, des virus de bactérie. Infectées avec ces bactériophages, des bactéries ont alors produit des fragments de protéines du virus recherché.

De l'autre côté, les biologistes ont récupéré du sérum d'un patient infecté contenant de facto des anticorps contre le mystérieux virus. Mis au contact des bactéries, l'anticorps a reconnu les fragments de protéines du virus qu'elles exprimaient, ce qui a permis de remonter à la séquence virale qui les codait. Grâce à cette technique, originale pour l'époque, les chercheurs ont retrouvé la séquence de la quasi-totalité du génome viral.

Mille milliards de variants du virus par jour

Son décryptage a révélé un petit virus à arn de la famille des Flaviviridae (la famille des virus Zika et de la dengue) qui ne code que dix protéines . Les chercheurs pouvaient enfin étudier ces protéines, première étape pour tenter de bloquer spécifiquement l'activité du virus. Le séquençage du génome des particules virales produites au cours d'une infection a cependant mis au jour une caractéristique redoutable du virus : sa très grande variabilité. Cette propriété, qu'il partage avec un autre petit virus à arn, celui du sida, lui permet de brouiller les pistes de reconnaissance par le système immunitaire, ce qui complique beaucoup la mise au point d'un vaccin.

De plus, la petitesse du virus fait qu'il se réplique très vite dans les cellules hépatiques, au point que l'on estime à près de 1 000 milliards chaque jour le nombre de copies légèrement différentes susceptibles d'être produites par un patient infecté. Les défenses de l'organisme sont alors rapidement dépassées par le nombre et la variété de ces particules virales. Pour redonner le dessus au système immunitaire et lui permettre d'éradiquer les cellules du foie infectées, il fallait trouver le moyen de bloquer cette réplication incessante du virus. Là encore, le virus échappait aux chercheurs car il était toujours impossible de le cultiver in vitro dans des cellules hépatiques. De plus, ils n'arrivaient à reproduire l'infection que dans un seul modèle animal, le chimpanzé.

Cependant, deux indices encourageants étaient aussi apparus lors de l'étude de la reproduction du virus. Le premier était qu'il n'infecte que le foie, organe facile à atteindre avec des médicaments par voie orale. Le second était qu'à la différence des virus de l'hépatite B ou du sida, celui de l'hépatite C reste dans le cytoplasme des cellules et ne s'installe pas comme eux respectivement dans le noyau ou le génome de la cellule. Ces deux propriétés offraient l'espoir d'arriver, un jour, à éliminer le virus de l'organisme. Cette possibilité, l'un d'entre nous (Patrick Marcellin) l'avait confirmée en 1997 chez des patients qui avaient été traités des mois auparavant avec une petite protéine antivirale, l'interféron alpha (IFN-α).

Dès 1986, des hépatologues américains avaient observé que la maladie disparaissait parfois à la suite de l'injection, trois fois par semaine pendant un an, de cette protéine de l'organisme qui stimule le système immunitaire en cas d'infection virale et que l'on commençait alors à produire par génie génétique. L'étude de 1997 montra que, chez certains patients, l'arn viral disparaissait complètement du sang et du foie après leur traitement.

En 1999, une nouvelle découverte débloqua finalement la situation. Cette année-là, l'équipe de Ralf Bartenschlager de l'université de Mayence, en Allemagne, annonça avoir obtenu une réplication stable du génome viral dans des cellules. Elle montrait que si l'on n'introduisait qu'une partie du génome viral dans des cellules de cancer du foie humain, il s'y répliquait de façon autonome.

Cette opportunité de reproduire in vitro la réplication du virus offrait enfin à l'industrie pharmaceutique un moyen de l'étudier de près et de tester différentes pistes visant à la bloquer. Ce n'est qu'en 2005, à la suite de la découverte chez un patient japonais d'une souche du virus extrêmement virulente, capable de contourner les mécanismes antiviraux internes des cellules, que l'on put reproduire in vitro tout le cycle de l'infection virale dans des cellules de foie humain. Mais les chercheurs n'avaient pas attendu ce modèle complet pour tester leurs différentes pistes visant à entraver le virus.

La première cible qu'ils avaient identifiée était une protéine importante codée dans le génome viral et nommée NS3. Le matériel génétique du virus est une unique molécule d'arn qui code une longue protéine précurseur constituée des dix protéines virales. Parmi elles, NS3 est une enzyme qui débite une partie de la longue protéine, libérant ainsi plusieurs protéines virales. Dès 1996, des virologues avaient cristallisé cette protéase pour connaître sa structure dans les moindres détails. Elle semblait une cible idéale, d'autant que les chercheurs pouvaient bénéficier à l'époque de l'expérience acquise dans la recherche sur le virus du sida.

Ce dernier produit aussi une protéase dont un inhibiteur, le saquinavir, élaboré en 1995 grâce aux progrès de la modélisation informatique, avait donné des résultats spectaculaires. L'efficacité du saquinavir contre le VIH était si puissante que, deux ans après sa commercialisation en 1997, le nombre de décès dus au virus avait été divisé par presque trois aux États-Unis. Ce médicament inaugurait l'ère victorieuse des trithérapies, lesquelles combinaient un blocage de la réplication virale, une prise par voie orale et une bonne tolérance par les patients.

Un premier inhibiteur

Cependant, l'étude du virus de l'hépatite C révéla encore un obstacle imprévu. La structure tridimensionnelle de la protéine NS3, visualisée par bio-informatique, ne présentait aucune cavité particulière qui aurait pu servir de point d'ancrage à un inhibiteur. De nombreux chercheurs prirent alors pour cibles d'autres protéines du virus, mais une équipe canadienne du laboratoire Boehringer Ingelheim, dirigée par la chimiste Montse Llinàs-Brunet, persévéra. En 2003, elle mit au point une molécule de synthèse qui bloquait l'enzyme tout en étant assez stable et petite pour une absorption par voie orale. Les essais préliminaires chez des patients étaient très prometteurs : sous l'effet du produit, baptisé BILN 2061, la charge virale chutait de presque mille fois dans le sang jusqu'à devenir quasi indétectable. C'était du jamais vu comparé aux traitements de l'époque.

Très coûteux et mal tolérés, ces derniers reposaient sur des injections hebdomadaires d'IFN-α pendant 24 ou 48 semaines, associées à la prise orale d'une petite molécule antivirale, la ribavirine, qui augmentait l'efficacité de l'IFN-α par des mécanismes non élucidés. La guérison, confirmée par l'absence de virus dans le sang six mois après la fin du traitement, dépendait de la souche (le génotype du virus) et de sa charge virale dans le sang. Si le traitement fonctionnait bien pour les génotypes 2 et 3, seulement moins de la moitié des malades du génotype 1, le plus fréquent en Occident, étaient guéris.

De son côté, l'inhibiteur de la NS3 était surtout efficace sur le génotype 1. Il devait son efficacité au fait qu'en bloquant spécifiquement l'enzyme virale, il empêchait non seulement la réplication du virus, mais aussi la paralysie par cette protéase de mécanismes de défense cellulaire. De plus, il semblait avoir moins d'effets indésirables que l'IFN-α, souvent à l'origine d'un syndrome pseudogrippal, d'une fatigue, de dépression, d'anxiété, d'insomnies, auxquels s'ajoutait parfois une anémie due à la ribavirine.

Dans la foulée, d'autres laboratoires produisirent de nouveaux inhibiteurs de la NS3 et deux d'entre eux furent commercialisés en 2011 sous les noms de télaprevir et bocéprévir. Malgré tout, ces trois nouveaux médicaments par voie orale ne suffisaient pas à enrayer à eux seuls la maladie, car le virus, très variable, parvient à contourner leur blocage avec une seule mutation. De plus, ils n'étaient pas compatibles avec de nombreux médicaments et avaient encore des effets indésirables. Néanmoins, utilisés en complément des traitements antérieurs (IFN-α et ribavirine), ils faisaient nettement progresser le taux de guérison pour le génotype 1 du virus, même chez des patients en échec thérapeutique.

Pour la première fois, le virus de l'hépatite C apparaissait vulnérable à un produit simple capable de cibler une de ses composantes. La puissance de ces inhibiteurs spécifiques suggérait que le blocage de protéines virales ayant des rôles multiples aurait un effet démultiplié sur l'infection. L'ère des antiviraux à action directe (AAD) avait commencé, et la course pour bloquer d'autres protéines virales allait offrir de nouvelles surprises.

Un arsenal d'inhibiteurs spécifiques

Une autre cible toute désignée était l'enzyme qui réplique le génome du virus – la polymérase NS5B. Comme la NS3, cette protéine non structurale du virus n'a pas d'équivalent cellulaire. Sa structure tridimensionnelle était connue depuis sa cristallisation, en 1999, et présentait de nombreux sites potentiels d'inhibition. S'appuyant sur les résultats obtenus auparavant sur la structure de la polymérase inverse du virus du sida, plusieurs laboratoires pharmaceutiques ont alors rivalisé pour trouver un inhibiteur qui ne soit pas facilement contourné par le virus de l'hépatite C, testant pour cela in vitro la vitesse d'apparition de souches virales résistantes.

Dès 2004, un premier inhibiteur de ce type s'est révélé capable de bloquer la synthèse d'arn viral par la polymérase. Ciblant le site actif de l'enzyme, il agit sur toutes les souches virales. De plus, les mutations du virus contournant son action perturbent trop fortement l'enzyme pour que le virus se réplique normalement. Et en 2010, un autre inhibiteur très prometteur de ce type, le sofosbuvir, est mis au point par l'équipe de Michael Sofia, qui travaillait alors pour une start-up américaine de Princeton, Pharmasset Inc (rachetée en 2011 par le laboratoire pharmaceutique Gilead).

En 2012, les premiers résultats cliniques de ce nouvel inhibiteur, combiné à la ribavirine, confirment non seulement son efficacité contre les souches 2 et 3 du virus, mais aussi que les malades le tolèrent bien. Mieux encore, une seule dose par jour suffit et le produit reste compatible avec d'autres traitements médicamenteux, ce qui élargit la base des malades pouvant être soignés.

En 2013, devant ces résultats engageants, le traitement est autorisé par l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux. Pour la première fois, après 27 ans de recherches, on était capable, dans certains cas, de traiter et guérir des patients sansIFN-α.

Dans le même temps, une autre protéine du virus, la NS5A, était aussi dans le collimateur des chercheurs, car on s'était aperçu que sa mutation empêchait le virus d'infecter les cellules. Son blocage paraissait en revanche très difficile à réaliser, car on ignorait encore tout de son rôle (on sait aujourd'hui qu'elle intervient dans la régulation de la réplication et l'assemblage du virus). Mais en 2010, une équipe du laboratoire pharmaceutique américain Bristol-Myers Squibb annonça la mise au point d'un inhibiteur spécifique de cette enzyme.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 19 Nov 2018 - 18:05
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L'équipe avait testé à l'aveugle la capacité d'un million de molécules à inhiber la réplication du virus in vitro. Parmi les molécules retenues, les chercheurs avaient ensuite éliminé celles qui bloquaient les enzymes du virus autres que la NS5A. Les molécules conservées inhibaient donc la réplication virale en bloquant la NS5A. L'équipe avait alors modifié la structure d'une de ces molécules pour améliorer son absorption et ses propriétés pharmacologiques. Tous ces efforts aboutirent au produit le plus puissant jamais trouvé contre le virus de l'hépatite C, le daclatasvir. En effet, l'année suivante, un premier essai clinique confirma que le daclatasvir était bien toléré par les patients et capable de faire chuter plus de mille fois les concentrations du virus dans le sang des patients, avec une dose quatre fois moins forte que celle du BILN2061. En 2012, un nouvel arsenal ciblant précisément le virus de l'hépatite C avait enfin enfin émergé, d'une puissance nouvelle pour contrer son infection chez l'homme. Le moment était venu de le tester plus largement chez les patients.

L'arrivée des AAD a suscité un immense espoir, celui d'éradiquer dans tous les cas le virus de l'organisme sans recourir à l'IFN-α et à la ribavirine. Dès 2012, un premier essai clinique chez des patients totalement réfractaires au traitement classique a conforté cet espoir. Les médecins ont testé le daclatasvir associé à un inhibiteur de la NS3 et guéri quatre patients sur onze au bout de trois mois de traitement. Pour la première fois, le virus de l'hépatite C était éliminé à l'aide d'un simple traitement oral.

Plus de 95 % des patients traités guérissent

L'année suivante, lors d'un essai clinique sur une centaine de personnes, un traitement associant le daclatasvir et le sofosbuvir a permis de guérir en 24 semaines plus de 90 % des patients, dont certains étaient, là encore, réfractaires à tous les traitements antérieurs et à un stade avancé de cirrhose. Résultat inédit, cette guérison a été obtenue pour les virus non seulement de génotype 1, mais aussi de génotypes 3 et 4.

Le sofosbuvir a ainsi été le troisième AAD à être commercialisé, en 2013, pour compléter le traitement classique. Parallèlement, grâce à une intense collaboration en Europe et aux États-Unis entre les spécialistes hospitaliers, les laboratoires pharmaceutiques et les autorités publiques de validation des médicaments, les essais cliniques d'envergure se sont succédé pour déterminer les AAD et les combinaisons les plus efficaces en fonction des malades.

En 2014, un pas décisif a été franchi avec l'autorisation de mise sur le marché, en Europe et aux États-Unis, du premier traitement curatif sansIFN-α ni ribavirine. Il s'agit de l'association de deux AAD, le sofosbuvir et le lédipasvir, un autre inhibiteur de la NS5A. Bien toléré, particulièrement efficace sur le génotype 1 du virus, pris oralement pendant seulement douze semaines, ce traitement a inauguré l'ère actuelle du traitement de l'hépatite C.

Actuellement, cinq traitements combinant des inhibiteurs de la NS3, de la NS5A et de la NS5B sont autorisés aux États-Unis et en Europe, et plusieurs autres sont annoncés pour les années à venir. L'utilisation du sofosbuvir combiné à différents AAD permet de traiter tous les génotypes du virus circulant dans le monde. De plus, ces nouveaux médicaments sont actifs même sur les formes les plus avancées de cirrhose du foie, ce qui allège la liste des patients en attente de transplantation de foie. Le traitement des patients greffés est aussi un succès : il élimine une cause majeure de rejet des foies greffés – leur réinfection par le virus, que facilite le traitement immunosuppresseur visant à éviter la réaction du système immunitaire contre le greffon. Enfin, il arrive même que la cirrhose du foie due au virus, qui entrave gravement son fonctionnement, régresse chez les patients suite à l'éradication du virus par ces traitements. Désormais, plus de 95 % des patients traités guérissent de l'hépatite C, et les prochains traitements annoncés pour 2017 (de nouvelles combinaisons d'inhibiteurs déjà utilisés ou nouveaux) devraient encore relever ce chiffre, car les premiers essais cliniques suggèrent qu'ils atteignent toutes les souches virales, indépendamment de leur génotype.

Ces nouveaux traitements révolutionnent la prise en charge thérapeutique des patients et déplacent la lutte contre l'hépatite C à l'échelle des populations. Les médicaments sont pris à domicile, les patients restant seulement en surveillance dans des centres spécialisés. Quand la charge virale est indétectable dans le sang trois mois après le traitement, les rechutes sont exceptionnelles. Ces progrès laissent espérer aux spécialistes une éradication de l'épidémie à l'échelle de pays entiers, les traitements devenant beaucoup plus accessibles à des populations marginales particulièrement touchées par la maladie comme les usagers de drogues injectables, les détenus et les personnes séropositives pour le virus du sida. En France, par exemple, parmi les quelque 193 000 personnes infectées par le virus de l'hépatite C en 2011, environ 65 % étaient des usagers de drogues injectables, 5 % des détenus et 18 % des porteurs du virus du sida, selon une estimation de l'Institut de veille sanitaire.

ÉLIMINER L'HÉPATITE C

Fin de l'histoire ? Non, car il reste à vaincre plusieurs obstacles. Le premier est le dépistage des nombreuses personnes infectées de façon chronique à leur insu. Elles ont tout à bénéficier des AAD, car l'infection entraîne souvent des fatigues ainsi que des douleurs musculaires ou articulaires qui disparaissent avec la guérison de l'hépatite, ce qui améliore considérablement la qualité de vie. De plus, l'étude de patients infectés de façon chronique a montré que le virus favorise aussi la résistance à l'insuline et le diabète, augmente le risque de maladie cardio ou cérébrovasculaire et entraîne certains cancers tel celui des voies biliaires ou le lymphome diffus à grandes cellules B. Un pas important pour faciliter ce dépistage a été franchi fin 2016 avec la validation, par l'OMS, d'un premier test de diagnostic portable et moins coûteux que les précédents.

Le second obstacle est le financement à grande échelle de ces traitements encore très coûteux, notamment pour les pays émergents particulièrement touchés par la maladie. Néanmoins, avec une baisse des prix à venir et un raccourcissement de la durée du traitement à huit semaines, voire moins, plusieurs pays, dont la France, l'Allemagne, le Portugal, l'Écosse, l'Australie et l'Irlande ont déclaré leur objectif d'éradiquer le virus d'ici à dix ans.

En France, le ministère de la Santé a annoncé en avril 2017 que l'accès aux nouveaux traitements serait désormais généralisé à tous les patients infectés, alors qu'il était réservé aux personnes dont le foie était atteint à un stade assez avancé (précirrhose et au-delà, fibrose hépatique avancée) et à celles qui avaient un risque élevé de transmettre le virus. À l'échelle mondiale, les 194 membres de l'OMS se sont engagés, le 28 mai 2016, à éliminer les hépatites B et C d'ici à 2030. Un tel but sera difficile à atteindre pour de grands pays particulièrement touchés par la maladie tels que la Chine, avec ses 10 millions de personnes infectées par le virus, ou le Pakistan, mais aussi dans une moindre mesure la Russie, l'Ukraine, le Brésil et l'Argentine.

Afin d'aider une centaine de pays défavorisés à faire face à l'épidémie, le laboratoire Bristol-Myers Squibb a accordé en 2015 des licences du daclatasvir pour la fabrication de génériques. De son côté, le laboratoire Gilead vend ses produits avec un rabais de 99 % à ces pays et a aussi permis à une dizaine de fabricants indiens de produire des génériques à leur intention. Il a aussi engagé des partenariats avec des pays particulièrement frappés par la maladie tels que l'Égypte, où 12 % de la population est infectée. Une campagne massive de traitement gratuit de sa population a ainsi pu démarrer en 2014 et a conduit au traitement de près de un million de patients en 2016. En Géorgie, troisième pays le plus touché après la Mongolie, le gouvernement a lancé en mai 2015 un plan national de prise en charge gratuite de tous les malades, soit environ 5 % de la population, avec des médicaments fournis par Gilead et le soutien du gouvernement américain, et plus de 24 000 patients ont été traités. Dans d'autres pays, en revanche, le prix très élevé du sofosbuvir de Gilead a incité des pays comme le Brésil et la Chine à rejeter sa demande de brevet, et des organisations humanitaires comme Médecins du monde et Médecins sans frontières à en contester la validité auprès de l'Office européen des brevets dans l'espoir de faciliter l'arrivée de génériques.

Un autre obstacle est de disposer de moyens suffisants pour permettre un accès rapide au soin de tous les patients et confirmer la disparition du virus trois mois après la fin du traitement, marque d'une guérison définitive. Enfin, un défi propre aux pays émergents reste de prévenir les contaminations dues à l'utilisation encore trop fréquente de matériel médical usagé. Selon l'OMS, 5 % des injections médicales dans le monde ne sont pas sûres ; on estime qu'avec l'injection de drogue, elles ont causé 1,75 million de nouvelles infections en 2015.

En moins d'une décennie, la découverte des AAD a radicalement changé les perspectives de lutte contre l'hépatite C. Les autorités politiques et sanitaires de tous les pays vont-elles saisir cette chance historique de guérir les populations de cette infection virale encore trop souvent mortelle ?

https://www.pourlascience.fr/sd/medecin ... e-9665.php

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Sujet du message:   MessagePosté le: 19 Août 2019 - 15:54
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http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=24620

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Sujet du message:   MessagePosté le: 26 Août 2019 - 04:32
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Médicaments contre l'hépatite C



Les médicaments à combinaisons multiples sont une combinaison de médicaments formulés dans une seule pilule ou un seul paquet de pilules. Par exemple, le médicament Harvoni combine deux médicaments, le lédipasvir et le sofosbuvir. Le lédipasvir est un inhibiteur de la NS5A et n’est vendu que dans le cadre de Harvoni ou de son équivalent générique; Le sofosbuvir peut être prescrit séparément sous le nom de marque Sovaldi.



Ces médicaments bloquent la protéine NS5B, qui joue un rôle dans la réplication du VHC et participe à la création de copies du génome de l'ARN viral. Sovaldi est utilisé pour traiter les génotypes 1, 2, 3 et 4 du VHC et fait partie d'une association une fois par jour à divers médicaments tels que Epclusa, Harvoni et Vosevi. Sovaldi peut également être associé à d'autres médicaments, tels que Daklinza, en fonction de divers facteurs.

NS5A est une protéine du VHC, une partie du complexe de réplication du VHC (réplicase), qui remplit de multiples fonctions dans le cycle de vie du virus. Daklinza est utilisé en association avec Sovaldi en tant que composant de schémas thérapeutiques sans interféron ni ribavirine.

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