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Sujet du message:   MessagePosté le: 03 Nov 2018 - 18:57
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L'ère des agents antiviraux à action directe pour le traitement de l'hépatite C

Le traitement de l’hépatite C est devenu beaucoup plus facile et simple avec l’avènement des agents anti-viraux à action directe (AAD) contre le virus de l’hépatite C (VHC). Bien que les AAD soient extrêmement efficaces pour éradiquer l'infection par le VHC, ils ont des mécanismes d'action, des effets secondaires, des facteurs de résistance et des interactions médicamenteuses différents. Le traitement varie également dans des situations particulières telles que la co-infection VHC / virus de l'immunodéficience humaine et les patients transplantés du foie. Les médecins traitant des patients infectés par le VHC devraient avoir une connaissance claire des AAD ainsi que des directives actuelles.

Le grazoprevir est un inhibiteur de la sérine protéase NS3 / 4A macrocyclique dirigé contre le VHC des génotypes 1 et 4. Il est utilisé en association avec Elbasvir (inhibiteur de la NS5A) pour le traitement des génotypes 1 et 4 du VHC. Dans les essais cliniques, association de l'elbasvir et du grazoprevir (Zepatier) il a été démontré que la RVS était atteinte dans 94% à 97% des cas d’infection par le génotype 1 et dans 97% à 100% des cas d’infection par le génotype 4. La RVS globale pour les non-cirrhotiques était de 97% et pour les cirrhotiques de 95,7% . Le schéma thérapeutique s'est avéré efficace dans les maladies rénales chroniques de stade 4 à 5 . En cas d'infection par le VHC de génotype 1a, le test de résistance à la NS5A doit être effectué avant l'instauration du traitement par l'elbasvir et le grazoprevir. Dans 10 à 15% des cas, le polymorphisme NS5A est positif et dans ce cas, la ribavirine basée sur le poids (moins de 66 kg = 800 mg / j, 66 à 80 kg = 1000 mg / j, 81 à 105 kg = 1200 mg / j d, supérieur à 105 kg = 1400 mg / j administrés en deux prises fractionnées) devrait être ajouté et la durée de traitement devrait être augmentée de 12 à 16 semaines. Autrement, une infection par le VHC de génotype 1a ou 1b ne nécessite que 12 semaines de traitement par Zepatier, quelle que soit l'exposition à l'interféron pégylé et à la ribavirine (PEG / RIBA) et à la présence de cirrhose du foie. En cas d’infection par le VHC de génotype 4, la durée du traitement par Zepatier est de 12 semaines pour les patients naïfs de traitement,. Dans l’étude C-ISLE, Elbasvir / Grazoprevir plus Sofosbuvir a été administré à des patients présentant une cirrhose compensée due à une infection par le VHC de génotype 3 pendant 12 semaines. La RVS12 était de 96% chez les patients naïfs de traitement et de 100% chez les patients traités par PEG-interféron / ribavirine . La réactivation du VHB peut survenir avec le traitement au grazoprevir / elbasvir si le patient est co-infecté par le VHB et ne reçoit pas de traitement anti-VHB. La sérologie du VHB (HBsAg et anti-HBc) et les polymorphismes associés à la résistance au VHC mentionnés ci-dessus doivent être testés avant le début du traitement par Zepatier. Les effets indésirables les plus fréquents sont les maux de tête, les nausées et la fatigue .

Interaction médicamenteuse: Le glécaprevir est un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A coformulé avec du pibrentasvir (Mavyret), un inhibiteur de la NS5A. Il a été démontré que la combinaison glécaprevir-pibrentasvir avait une activité anti-VHC pangénotypique. Dans l'étude EXPEDITION-1, le glécaprevir (300 mg) - le cibormulation de pibrentasvir (120 mg) était administré quotidiennement pendant 12 semaines aux patients naïfs ou déjà traités (interféron pégylé plus ribavirine ou sofosbuvir plus ribavirine) avec un génotype, une infection et une cirrhose compensée du VHC , 99% des patients ont présenté une RVS à 12 semaines . Une autre étude a montré que la combinaison glécaprevir-pibrentasvir administrée pendant 8 semaines à des patients infectés par le VHC de génotypes 1 et 3 avait une RVS 12 de 99,1% et 95% respectivement . Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) ont plus d'hépatite C chronique, en particulier chez les patients en hémodialyse, 8,4% des patients en hémodialyse ont présenté une hépatite C chronique en 2000. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (dépendance au stade 4 ou 5 par dialyse) et une infection par le VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 avec ou sans cirrhose compensée, naïve de traitement ou expérimentée (traitement par interféron pégylé, ribavirine, sofosbuvir ou une association de ces médicaments), ont été traités par une association glecaprevir-pibrentasvir pendant 12 semaines, ils avaient une SVR12 de 98% . Aucune adaptation de la posologie n'a été nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez les patients en hémodialyse .

Trois comprimés de Glecaprevir à dose fixe à 100 mg / Pibrentasvir à 40 mg ( soit une dose totale de 300 mg / 120 mg), une fois par jour, sont administrés avec de la nourriture.

Chez les patients naïfs de traitement , la durée recommandée est de 8 semaines pour les génotypes 1 à 6 infectés sans cirrhose. Mais la durée du traitement est de 12 semaines pour les génotypes 1 à 6 infectés par une cirrhose compensée (Child-Pugh A). Chez les patients expérimentés. Chez les non-cirrhotiques: inhibiteurs de génotype 1 et NS5A avant traitement: 16 semaines. Inhibiteur de protéase de génotype 1 et NS3 / 4A avant traitement: 12 semaines. Génotypes 1, 2, 4, 5 ou 6 (traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir avec interféron pégylé et ribavirine, le siméprévir et le sofosbuvir): 8 semaines Génotype 3 (traitement antérieur au bocéprévir, au télaprévir ou au siméprévir avec de l'interféron pégylé et de la ribavirine, du siméprévir et du sofosbuvir): 16 semaines.

Chez les patients prétraités avec cirrhotiques compensées (Child-Pugh A): inhibiteurs de génotype 1 et de NS5A avant traitement: 16 semaines. Inhibiteur de protéase de génotype 1 et NS3 / 4A avant traitement: 12 semaines. Génotypes 1, 2, 4, 5 ou 6 (traitement antérieur par le bocéprévir, le télaprévir ou le siméprévir avec interféron pégylé et ribavirine, le siméprévir et le sofosbuvir): 12 semaines Génotype 3 (traitement antérieur avec du bocéprévir, du télaprévir ou du siméprévir avec de l'interféron pégylé et de la ribavirine, du siméprévir et du sofosbuvir): 16 semaines. Les effets secondaires courants de Mavyret comprennent les maux de tête, la fatigue, les nausées et la diarrhée.

Les médicaments couramment utilisés qui peuvent provoquer une interaction médicamenteuse comprennent les inhibiteurs de la HMG Co-A réductase, les médicaments à base d Médicaments anti-VIH Efavirenz, ritonavir, lopinavir, darunavir, atazanavir, médicaments à base de plantes, millepertuis et immunosuppresseur cyclosporine .

Le voxilaprevir est un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A. Il est utilisé dans l'association à doses fixes de sofosbuvir et de velpatasvir (inhibiteur de la NS5A), disponible dans le commerce sous le nom de Vosevi. Dans le cadre de POLARIS-1, un comprimé unique de sofosbuvir (400 mg) / velpatasvir (100 mg) / voxilaprevir (100 mg) a été administré chaque jour à des patients infectés par le VHC de génotype 1-6 âgés de 12 semaines par le VHC. Dans POLARIS-4, le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir a été administré quotidiennement pendant 12 semaines à des patients traités par AAD (mais non par NS5A) infectés par le VHC de génotype 1-3, ainsi que par des patients infectés par le VHC de génotype 4. Quarante-six pour cent de tous ces patients présentaient une cirrhose du foie compensée. Dans POLARIS-1, la RVS était de 96% et dans POLARIS-4, de 98% . Actuellement, Vosevi est autorisé pour le traitement de: (1) l’infection par le VHC de génotype 1-6 chez les adultes préalablement traités par un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de NS5A; et (2) infection par le VHC de génotype 1a ou 3 chez des adultes préalablement traités par un schéma thérapeutique contenant du sofosbuvir sans inhibiteur de NS5A . Vosevi peut être administré à des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée. Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire, même en cas d'insuffisance rénale grave avec un débit de filtration glomérulaire (TFG) <30 mL / min ou une insuffisance rénale au stade terminal. Si le patient est co-infecté par le VHB et ne reçoit pas de traitement anti-VHB, une réactivation du VHB peut avoir lieu pendant ou après la fin du traitement par Vosevi. Il faut donc rechercher les signes sérologiques d'infection par le VHB (VHBsAg et anticorps anti-VHBc) avant de commencer le traitement par Vosevi. Les effets indésirables fréquents de Vosevi sont les suivants: maux de tête, nausées, diarrhée, insomnie, asthénie et fatigue.

Interaction médicamenteuse: Certains médicaments ne sont pas recommandés avec Vosevi. Ceux-ci comprennent les anatacides comme l'hydroxyde d'aluminium ou de magnésium, les antagonistes des récepteurs H2 comme la Famotidine, les inhibiteurs de la pompe à protons comme l'oméprazole, les anticoagulants comme le dabigatran, les antiarythmiques comme la digoxine, l'amiodarone, les inhibiteurs de la réductase HMG Co-A et les médicaments anti-arythmiques pravastatin, pitavastatin, anticonvulsants comme phenytoin, phen.

La suite ici :

https://www.wjgnet.com/1948-5182/full/v10/i10/670.htm

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Sujet du message:   MessagePosté le: 06 Nov 2018 - 07:32
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La transmission verticale du VHC est fondamentalement différente selon le statut de coïnfection maternelle




Les résultats suggèrent que le mécanisme de transmission verticale du VHC pourrait être différent entre les femmes mono-infectées et les femmes co-infectées, a déclaré Hugo Soudeyns , PhD, professeur et directeur du département de microbiologie, infectiologie et immunologie de l'Université de Montréal, et ses collègues.

«Il est établi que le taux de transmission verticale du VHC augmente considérablement lorsque la mère est co-infectée par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1)», ont-ils écrit. «Nous et d'autres avons suggéré que l'inhibition par le VIH-1 des réponses immunitaires maternelles spécifiques du VHC pourrait être responsable de ce risque accru de transmission, mais il existe peu de preuves expérimentales directes à l'appui de cette hypothèse.»

Leur enquête sur la transmission verticale du VHC a inclus 17 femmes enceintes atteintes d'une mono-infection par le VHC et 15 autres présentant une co-infection VHC / VIH-1, dont sept cas de transmission verticale du VHC

«Nous avons constaté que la diversité des quasi-espèces était fortement corrélée à la pression sélective dirigée contre la [région hypervariable 1 (HVR1)]» - une cible pour l'immunité humorale - «et à l'activité neutralisante chez les femmes monoin-infectées et co-infectées», ont-ils écrit. "Ces résultats suggèrent que la diversité des quasi-espèces du VHC pendant la grossesse résulte de la pression immunitaire exercée sur HVR1 par les réponses anticorps neutralisantes maternelles, quel que soit le statut de la co-infection."

Selon Soudeyns et ses collègues, les résultats ont également montré une association entre la diversité des quasi-espèces du VHC pendant la grossesse et le risque de transmission verticale du VHC chez les femmes monoinfectées, mais non chez les femmes co-infectées ", suggérant un rôle important de la réponse anticorps neutralisante maternelle Transmission du VHC. Nos résultats impliquent également qu'en présence d'une coïnfection maternelle, une activité neutralisante efficace, bien que contraignant le virus à évoluer, ne soit pas suffisante pour empêcher la transmission verticale. "

«Nos résultats démontrent clairement que les mécanismes impliqués dans la transmission verticale du VHC sont fondamentalement différents selon le statut d'infection maternelle de la mère», ont conclu les auteurs. « Les résultats de cette étude pourraient orienter les stratégies de gestion futures pour les femmes infectées par le VHC qui veulent devenir enceintes et encourager le traitement avec des agents antiviraux à action directe chez les femmes présentant une faible diversité quasi - espèces VHC dans les périodes de préconception ou une grossesse précoce. » -

https://www.healio.com/infectious-disea ... ion-status

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Sujet du message:   MessagePosté le: 06 Nov 2018 - 14:58
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Traitement des adolescents atteints du virus de l'hépatite C chronique: nouveau schéma thérapeutique
Éditorial de Leung et al. «Ombitasvir / Paritaprevir / Ritonavir avec ou sans dasabuvir et avec ou sans ribavirine pour les adolescents présentant le génotype 1 ou 4 du VHC»

En 2011, le bocéprévir et le télaprévir, deux inhibiteurs de la protéase NS3 / 4A appartenant à la première génération d'agents antiviraux à action directe (AAD) ont été approuvés en association avec l'interféron pégylé et la ribavirine pour le traitement du virus de l'hépatite C chronique (VHC) chez l'adulte. La trithérapie avec le bocéprévir ou le télaprévir a montré une amélioration des taux de réponse par rapport à la bithérapie avec interféron pégylé et ribavirine, mais s'est accompagnée d'effets secondaires significatifs. Depuis 2011, la US Food and Drug Administration et l'Agence européenne des médicaments ont approuvé 13 AAD différents et 6 associations à dose fixe toutes orale, sans interféron, très efficaces et sans danger pour le traitement de l'infection chronique par le VHC (elbasvir / grazoprevir). , glécaprevir / pibrentasvir, ombitasvir / paritaprévir / ritonavir, sofosbuvir / ledipasvir, sofosbuvir / velpatasvir et sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir).

Six ans plus tard, entre avril et juillet 2017, la US Food and Drug Administration et l'Agence européenne des médicaments ont approuvé l'utilisation du sofosbuvir / ledipasvir chez les adolescents (âgés de 12 ans ou plus) atteints du VHC d'infection au génotype 1, 4, 5 ou 6 et sofosbuvir en association avec la ribavirine chez les patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 (Fig.1 )



Les autorités réglementaires ont besoin d'essais cliniques pour pouvoir se prononcer sur l'autorisation des médicaments. Bien que plusieurs essais cliniques sur l’utilisation des AAD conduits par l’industrie aient été menés pour des adultes, selon Clinicaltrials.gov, seulement 2 (essai sur le sofosbuvir / lédipasvir [NCT 02249182] et l’essai sur le sofosbuvir plus la ribavirine [NCT 02175758]) de les 7 essais cliniques en cours menés par l'industrie chez les enfants (âgés de 3 à 17 ans) sont proches de la date d'achèvement estimée de l'étude (août et septembre 2018, respectivement). Jusqu'à présent, les résultats des cohortes d'âge spécifiques inscrites ont été publiés. L'innocuité et l'efficacité de sofosbuvir / ledipasvir chez les enfants (âgés de 6 à 11 ans) et les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) , ainsi que le sofosbuvir et la ribavirine chez les adolescents 3ont été signalés récemment. Outre les essais cliniques menés par l'industrie, peu d'études à l'initiative des chercheurs sont disponibles sur l'utilisation des AAD chez les enfants et les adolescents atteints d'une infection chronique par le VHC .

Dans H epatology C ommunications , Leung et al. ont rapporté les résultats préliminaires de l'étude ZIRCON (NCT 02486406). Cette étude est actuellement en cours et étudie un schéma thérapeutique comprenant trois AAD: paritaprevir (un inhibiteur de NS3 / 4A) co-administré avec du ritonavir, de l'ombitasvir (un inhibiteur de NS5A) et du dasabuvir (un inhibiteur de non-nucléoside NS5B), avec ou sans ribavirine chez l'enfant. âgés de 3 à 17 ans atteints d'une infection chronique par le VHC. Leung et al. a évalué l'efficacité et l'innocuité de ce schéma chez 38 adolescents (âgés de 12 à 17 ans), avec (n = 1) ou sans cirrhose compensée, qui n'avaient pas été traités auparavant ou qui avaient été traités sans succès avec du peginterféron et de la ribavirine (n = 13). Conformément aux indications figurant sur l'étiquette d'un adulte, les patients sans cirrhose infectée par le VHC de génotype 1 ont reçu du paritaprévir / ritonavir, de l'ombitasvir et du dasabuvir pendant 12 semaines; La ribavirine a été ajoutée aux personnes infectées par le sous-type 1a du VHC et le traitement a été prolongé pendant 24 semaines en présence d'une cirrhose compensée. Aucun des adolescents inscrits avec le VHC de génotype 1b ne souffrait de cirrhose et la durée de traitement prévue pour ce groupe était de 12 semaines sans ribavirine. Les adolescents infectés par le VHC de génotype 4 ont reçu du paritaprévir / ritonavir, de l'ombitasvir et de la ribavirine pendant 12 semaines. Selon le protocole, les patients recevaient 1 à 5 comprimés par jour (paritaprévir / ritonavir / ombitasvir une fois par jour ± dasabuvir deux fois par jour ± ribavirine deux fois par jour) pendant 12 à 24 semaines. Une réponse virologique soutenue 12 semaines après la fin du traitement (RVS12) a été obtenue par tous les patients. Le profil d'innocuité du schéma thérapeutique était excellent, sans événement indésirable de grade 3 ni arrêt du traitement.

Alors, qu'avons-nous appris de l'étude ZIRCON et des résultats des autres essais cliniques sur l'utilisation des AAD chez les enfants et les adolescents atteints d'une infection chronique par le VHC? Tout d’abord, dans les différentes études, la posologie chez l’adulte chez les adolescents et, pour le sofosbuvir et le lédipasvir, la moitié de la dose utilisée chez l’adulte chez les enfants âgés de 6 à 11 ans, ont entraîné une exposition plasmatique comparable à celle observée dans les essais cliniques de phases II et III menés en adultes atteints d'une infection chronique par le VHC. Deuxièmement, toutes les études ont montré une excellente efficacité (RVS12) chez les enfants et les adolescents atteints d’une infection chronique par le VHC, indépendamment de l’âge, des antécédents de traitement, du degré de fibrose hépatique et de la durée du traitement. Troisièmement, le profil d'innocuité de ces traitements était excellent chez les enfants et les adolescents.

À ce stade, il reste encore des lacunes à combler et nous ne sommes certainement pas prêts à clore le livre sur le traitement de l'infection chronique par le VHC chez les enfants et les adolescents. Aucune donnée n'est actuellement disponible sur l'utilisation des AAD chez les enfants de moins de 6 ans. Il s'agit d'une cohorte d'âge intéressante dans laquelle l'effet de l'observance du traitement pourrait être pertinent, même s'il est difficile de s'attendre à une réelle différence par rapport aux enfants plus âgés en termes de sécurité et d'efficacité. Seul un petit nombre d'essais pédiatriques sur des AAD, tous avec un bref suivi, sont disponibles. La disponibilité de davantage d'études et les données de suivi à long terme sont nécessaires pour confirmer les résultats existants; Cependant, l'expérience à long terme des adultes avec les AAD est très encourageante.

Il est remarquable de constater à quel point les progrès dans la découverte de médicaments ont progressé au cours des dernières années, dans quelle mesure l'approbation des adultes atteints d'une infection chronique par le VHC a-t-elle été rapide et, en comparaison, son retard chez les enfants et les adolescents (figure 1 ). Par exemple, aucune donnée n'est disponible chez les enfants et les adolescents pour les schémas thérapeutiques associant les AAD pangénotypiques, y compris les nouvelles associations à doses fixes sofosbuvir / velpatasvir, sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir et glecaprevir / pibrentasvir, qui sont le traitement standard actuel pour les adultes Infection par le VHC selon les recommandations de traitement récemment mises à jour et peu de résultats préliminaires ont été rapportés pour le sofosbuvir / daclatasvir, qui est couramment utilisé dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Ces médicaments obtiennent une efficacité de traitement élevée pour les six principaux génotypes du VHC, y compris les patients atteints de cirrhose ou de co-infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Les combinaisons d'AAD pangénotypiques, réduisant le besoin de génotypage, simplifient le cheminement des soins et facilitent la disponibilité et l'expansion du traitement dans le monde entier - en particulier dans les zones géographiques où le fardeau de l'infection est plus élevé. En outre, comme avantage supplémentaire, l’observance du traitement médicamenteux, élément clé de la réponse au traitement, peut être améliorée par l’utilisation de produits combinés à dose fixe. Ce dernier aspect est crucial pour les enfants et concerne également le schéma thérapeutique à base de paritaprévir / ritonavir, d’ombitasvir et de dasabuvir avec ou sans ribavirine, dans lequel certains enfants (c.-à-d. Ceux qui sont infectés par le VHC avec une cirrhose compensée) sont supposés recevoir 5 comprimés par jour pendant 24 semaines.

Il a été démontré que la réduction de la durée du traitement de 12 à 8 semaines pouvait être associée à des combinaisons d'AOD spécifiques chez l'adulte, sur la base d'études visant à identifier les facteurs prédictifs de base et relatifs au traitement. L’absence de cirrhose est la principale condition limitante de l’utilisation du sofosbuvir / lédipasvir et du glécaprevir / pibrentasvir pendant 8 semaines. L'infection chronique par le VHC chez les enfants est généralement associée à une maladie bénigne et une cirrhose a été décrite dans 2% des études pédiatriques. 12Il est possible et probable que la plupart des enfants atteints d'une infection chronique par le VHC pourraient bénéficier d'une durée de traitement plus courte. Une étude pilote égyptienne a évalué l'efficacité du sofosbuvir et du daclatasvir chez 10 adolescents consécutifs présentant une infection par le VHC de génotype 4 pendant une durée adaptée à la réponse de 8 semaines pour ceux ayant obtenu une réponse virologique très rapide (vRVR), définie comme un ARN du VHC indétectable dans le sérum au cours du traitement. Tous les patients ont atteint le récepteur vRVR, ont été traités pendant 8 semaines et ont atteint la RVS12. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats préliminaires prometteurs. Là encore, bien que l’effet d’une durée de traitement plus courte puisse être limité dans les pays à revenu élevé où la prévalence de l’infection est généralement faible, il pourrait être utile dans les pays à revenu faible et intermédiaire où la prévalence du VHC est élevée.

En conclusion, l'étude de Leung et al. est important dans la mesure où il ouvre la voie à l’approbation éventuelle, par la US Food and Drug Administration et l’Agence européenne des médicaments, du paritaprevir / ritonavir, de l’ombitasvir et du dasabuvir avec ou sans ribavirine chez les adolescents présentant une infection chronique par le VHC de génotype 1 ou 4, et pourrait fournir aux cliniciens et aux patients un schéma thérapeutique alternatif efficace. Pour les adultes, la disponibilité des médicaments de différentes sociétés a non seulement entraîné une baisse du prix de ces médicaments coûteux, mais, plus important encore, un meilleur accès au traitement. Dès que l'association de paritaprévir / ritonavir, d'ombitasvir et de dasabuvir avec ou sans ribavirine est approuvée chez l'adolescent, il sera important que les recommandations de traitement émises par les grandes sociétés scientifiques internationales soient mises à jour pour inclure le nouveau schéma thérapeutique. La cohérence des indications de traitement et de la sélection des schémas d'AAM entre les différentes autorités simplifierait le traitement et augmenterait le nombre d'enfants bénéficiant d'un traitement dans le monde entier, mais a été difficile à atteindre jusqu'à présent.



https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.c ... /hep4.1261

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Sujet du message:   MessagePosté le: 07 Nov 2018 - 18:53
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AAD ET CIRRHOSE COMPENSÉE

Bien que l’arrivée des nouveaux Antiviraux à Action Directe (AAD) dans le traitement de l’infection chronique par le Virus de l’Hépatite C (VHC) ait nettement fait progresser sa prise en charge, l’impact de la cirrhose sur le traitement par AAD reste peu exploré. L’objectif de cette étude est de clarifier cet impact de la cirrhose sur le traitement par AAD de patients infectés par le VHC.

Pour répondre à cette question, les auteurs ont mener une étude rétrospective multicentrique à grande échelle, sur 2130 patients infectés par un VHC de génotype 1b qui ont été traités par l’une des combinaisons d’AAD suivante :
• Asunaprevir/Daclatasvir (ASV/DCV)
• Ledipasvir/Sofosbuvir (LDV/SOF)
• Paritaprevir/Ombitasvir/Ritonavir (PTV/OBV/r)

Quatre-vingt-douze patients (4,3 %) avaient reçu antérieurement un traitement par AAD.

Sept cent quarante-cinq patients (34,9%) avaient une cirrhose.

Le taux de Réponse Virologique Soutenue (RVS) était de 93,0 %. En fonction des combinaisons reçues les résultats étaient les suivants :
• ASV/DCV : 90,0 %
• LDV/SOF : 96,9 %
• PTV/OBV/r : 97,6 %

Le taux de RVS chez les patients avec cirrhose (89,1 %) était significativement plus faible que chez les patients non cirrhotiques (95,1 %, p < 0,0001).

En analyse multivariée pour la cohorte globale les facteurs indépendants favorisant une RVS étaient les suivants :
• L’absence de cirrhose (p = 0,00126)
• L’absence de traitement antérieur par AAD (p < 0,0001)
• Des niveaux bas d’ARN VHC (p < 0,0001)
• Type sauvage NS5A L31/Y93 (p < 0,0001)
• Traitement AAD (LDV/SOF ou PTV/OBV/r) (p < 0,0001)

Excepté pour les patients avec une histoire de traitement par AAD, l’absence de cirrhose (p = 0,00215 ; OR, 2,51) était un facteur indépendant favorisant l’obtention d’une RVS chez 2038 patients naïfs d’AAD.
En conclusion, cette étude suggère que la présence de cirrhose réduit le taux de RVS après un traitement par AAD, indépendamment du type d’AAD utilisé.

Itokawa N et al Efficacy of direct-acting antiviral treatment in patients with compensated liver cirrhosis: a multicenter study. Hepatol Res. 2018 Oct 11. doi: 10.1111/hepr.13256.

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Hépatite C chronique, athérosclérose et maladies cardiovasculaires: quel impact des traitements antiviraux à action directe?

L’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) est associée à des manifestations extrahépatiques, parmi lesquelles il existe un risque accru d’athérosclérose et de maladies cardiovasculaires ainsi qu’une augmentation de la mortalité cardiovasculaire. Plusieurs mécanismes pro-athérogéniques directs et indirects du VHC ont été proposés. Le VHC vit et se réplique dans les plaques carotidiennes, favorisant un environnement local de facteurs pro-athérogènes. En outre, il provoque des affections telles que la résistance à l'insuline, le diabète, la stéatose hépatique, la cryoglobulinémie et l'endotoxinémie, associées au développement de l'athérosclérose et des maladies cardiovasculaires. Des schémas thérapeutiques basés sur des antiviraux à action directe (AAD) sont actuellement disponibles avec une grande efficacité dans la clairance du VHC et l'amélioration de la maladie du foie, Mais l'éradication du VHC améliore-t-elle également l'athérosclérose et le risque de maladie cardiovasculaire?

Récemment, une étude multicentrique a montré que l’élimination du VHC améliore l’athérosclérose carotidienne. Deux études ont montré que les traitements par AAD réduisaient considérablement le risque d'événements cardiovasculaires. Plusieurs études ont évalué l'impact de la clairance du VHC sur les conditions métaboliques favorables à l'athérosclérose, montrant une amélioration des biomarqueurs du risque cardiovasculaire, une disparition ou une amélioration de la résistance à l'insuline, une réduction du risque de diabète et une amélioration du contrôle glycémique. Il existe également des preuves que la clairance du VHC favorise la récupération des cytokines et des marqueurs inflammatoires associés à l'athérosclérose et à la disparition de la cryoglobulinémie. Les données disponibles montrent que la clairance du VHC par les AAD est associée à une amélioration de l'athérosclérose et des conditions métaboliques et immunologiques qui favorisent le développement de maladies cardiovasculaires. Cependant, les données ne sont pas suffisantes pour permettre des conclusions définitives et des études supplémentaires seront nécessaires pour clarifier définitivement l'impact de la clairance du VHC sur l'athérosclérose et les maladies cardiovasculaires.

https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v24/i41/4617.htm

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Sujet du message:   MessagePosté le: 11 Nov 2018 - 13:01
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Modifications du métabolisme du glucose chez les patients atteints d'hépatite C chronique traitée avec des antiviraux à action directe



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6192081/

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Sujet du message:   MessagePosté le: 14 Nov 2018 - 19:01
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VHC-1 : L’efficacité de PrOD dépasse 90 % chez les patients UDI ou sous TSO dans D3FEAT

• Un traitement de 12 semaines par ombitasvir/paritaprévir+dasabuvir (PrOD)±ribavirine (RBV) entraîne un taux de clairance du VHC-1 > 90 % chez les patients ayant utilisé récemment ou utilisant actuellement des drogues injectables (UDI) et/ou recevant un traitement de substitution aux opiacés (TSO).

• L’efficacité est conforme à celle relevée dans les études antérieures excluant les patients UDI ou sous TSO.

• Étude D3FEAT menée auprès de 87 patients infectés par le VHC-1, naïfs de tout traitement (âge médian de 48 ans ; 23 % de femmes ; 8 % de patients cirrhotiques) recevant PrOD±RBV pendant 12 semaines en Suisse, en France, en Norvège, en Nouvelle-Zélande, au Canada et en Australie.
• Les patients infectés par le VHC de génotype 1a (90 %) ont reçu de la RBV.
• Critère d’évaluation principal : réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (RVS12).
• Financement : AbbVie.

• Utilisation de TSO : 71 %.
• UDI : 61 % au cours des 6 mois précédents, 45 % au cours du mois précédent et 15 % au moins une fois par jour.
Observance médiane : 87 %.
• 97 % (84/87) des patients ont terminé le traitement (1 cas chacun de non-observance, d’incarcération et de perte de vue au suivi).
• Taux de RVS12 de 91 % (79/87 ; IC à 95 % : 83 %-96 %).
• 5 patients n’ont pas obtenu de RVS12 bien qu’ils aient terminé le traitement : 3 rechutes, 1 décès et 1 perte de vue au suivi.
• La RVS12 n’était pas influencée par l’utilisation de drogues avant/pendant le traitement.
• Événements indésirables (jusqu’à 28 jours après le traitement) : 53 % (grade 1-2 : 51 % ; grade 3 : 7 % ; grade 4 : 0 %).
• 2 cas de réinfection identifiés (semaine 36).

• Étude ouverte et non contrôlée, avec une petite taille d’échantillon.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30384028

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Sujet du message:   MessagePosté le: 16 Nov 2018 - 09:46
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Absence d'impact des substitutions associées à la résistance sur l'efficacité du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprevir pendant 12 semaines chez des patients atteints du VHC avec le DAA-expérimentés





https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 7/fulltext

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Sujet du message:   MessagePosté le: 18 Nov 2018 - 10:29
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Répondre à: «Sofosbuvir / Velpatasvir pour les patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 3 avec cirrhose compensée: Réponse aux recommandations de l'EASL sur le traitement de l'hépatite C 2018»

L'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) a lu avec intérêt la lettre aux rédacteurs en chef de Stamm et al. Les auteurs de la lettre concluent que «le schéma unique de sofosbuvir / velpatasvir […] en un seul comprimé est un traitement extrêmement efficace pour tous les patients présentant une insuffisance hépatique compensée, indépendamment du génotype, de l'étendue de la fibrose hépatique ou du traitement antérieur par interféron. ”. Cette affirmation est trop simpliste, car l'association de sofosbuvir et de velpatasvir sans ribavirine est sous-optimale chez les patients atteints de cirrhose infectée par le VHC de génotype 3 et portant la substitution associée à la résistance Y93H dans la région NS5A du génome viral (qu'elle ait été détectée par séquençage ou par séquençage de population). > 15% par séquençage en profondeur) au début du traitement.

Une étude récente de la résistance in vitro de virus infectieux recombinants de génotype 3a en culture cellulaire a montré une résistance au velpatasvir de niveau intermédiaire (multiplication par 80 à la concentration efficace 50% [CE50]) conférée par le Y93H RAS seul, une résistance de haut niveau (augmentation de la CE50 ≥ 1000 fois) a été conférée lorsque le RAS Y93H est survenu en association avec d'autres RAS NS5A, en particulier à la position L31 [ 1 ] . Ces in vitroles données ont été corroborées par des rapports indiquant une moindre réactivité au sofosbuvir / velpatasvir chez les patients infectés par le virus de génotype 3 portant le SAR Y93H par rapport à ceux infectés par le VHC de type sauvage. Dans l’essai de phase III d’ASTRAL-3, les taux de réponse virologique prolongée (SVR) après 12 semaines de traitement par sofosbuvir / velpatasvir étaient de 97% (225/231) chez les patients sans RSA NS5A au début, contre 88% (38/43) chez ceux avec SAR détectables NS5A au départ. Des échecs thérapeutiques associés aux RAS NS5A ont été observés chez les patients prétraités n'ayant pas présenté de cirrhose et chez les patients naïfs de traitement et les patients prétraités présentant une cirrhose compensée [ 2 ] .

Ces données ont été à la base des Recommandations EASL de 2016 concernant le traitement de l'hépatite C chez les patients infectés par le génotype 3a atteints de cirrhose compensée [ 3 ] : «Si aucun test de résistance à la NS5A n'est effectué, […] les patients naïfs de traitement et les patients la cirrhose doit être traitée par l'association fixe de sofosbuvir et de velpatasvir pendant 12 semaines avec de la ribavirine quotidienne pondérée en poids (1 000 ou 1 200 mg chez les patients pesant respectivement moins de 75 kg ou ≥ 75 kg). "[ 3 ]. Cette recommandation a permis de tenir compte du fait que la grande majorité des prescripteurs n’ont pas accès aux tests de résistance au VHC. Cependant, EASL a également recommandé que «si des tests de résistance fiables au NS5A sont effectués, les patients […] naïfs de traitement et expérimentés avec une cirrhose compensée avec le NS5A RAS Y93H détectable au départ doivent être traités avec la combinaison à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir. ribavirine quotidienne pondérée en poids pendant 12 semaines (1 000 ou 1 200 mg chez les patients pesant respectivement moins de 75 kg ou ≥ 75 kg). Les patients sans NS5A RAS Y93H au départ devraient recevoir l'association à dose fixe de sofosbuvir et de velpatasvir pendant 12 semaines sans ribavirine. ”[ 3 ] .

Ces recommandations ont ensuite été étayées par un essai contrôlé randomisé portant sur le sofosbuvir et le velpatasvir avec ou sans ribavirine chez des patients infectés par le génotype 3 et atteints de cirrhose compensée [ 4 ] . Dans cette étude, les patients présentant une infection de génotype 3 et une cirrhose compensée ont été assignés au sofosbuvir et au velpatasvir pendant 12 semaines ou au sofosbuvir et au velpatasvir plus ribavirine pendant 12 semaines. Bien que l’étude ne montre pas de différence significative, il y a eu 6/101 échecs virologiques (5,9%) dans le bras sans ribavirine versus2/103 (1,9%) dans le bras contenant la ribavirine. Dans les groupes sofosbuvir et velpatasvir sans ribavirine, la proportion de patients atteints de RSA NS5A de base ayant obtenu une RVS était numériquement plus faible que celle des patients sans RSA NS5A (84% contre 96%, respectivement). Dans le groupe sofosbuvir et velpatasvir plus ribavirine, les ASN de base NS5A ont eu moins d’effet sur la proportion de patients avec une RVS (respectivement 96% et 99%) [ 4 ] .

Dans l’essai POLARIS-3, le taux de RVS était de 96% (105/109) après 12 semaines de traitement par sofosbuvir / velpatasvir dans le groupe témoin. Cependant, il n'y avait que 4 patients avec le RAS Y93H (qui ont tous atteint une RVS) dans ce bras [ 5 ] . Lors de la mise en commun des résultats d'ASTRAL-3, de POLARIS-3 et de l'essai contrôlé randomisé chez des patients atteints de cirrhose, les taux de RVS après le sofosbuvir / velpatasvir sans ribavirine étaient de 73/81 (90%) chez les patients présentant un NSA RAS, et seulement 27 / 33 (82%) chez les patients atteints du RAS Y93H [ 2 , 4 , 5 ].

Avec l'objectif d'éliminer l'hépatite C en tant que menace pour la santé publique d'ici 2030, les recommandations de l'EASL sur le traitement de l'hépatite C visent à garantir l'accès le plus large possible aux meilleurs soins possibles en matière de VHC. Pour cela, la simplification de la cascade de soins, la surveillance limitée et la minimisation des effets secondaires sont essentielles. Ainsi, les schémas thérapeutiques nécessitant la ribavirine ont été exclus de la version 2018 des Recommandations EASL pour le traitement de l'hépatite C (à l'exception des patients atteints de cirrhose décompensée pour lesquels les inhibiteurs de protéase sont contre-indiqués). En outre, le test de résistance au VHC avant le traitement de première intention à base de DAA n'était pas recommandé car cette technologie n'était pas disponible pour la grande majorité des médecins traitants du monde entier [ 6 ].. En conséquence, la triple association de sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir a été recommandée à la place de sofosbuvir / velpatasvir plus ribavirine chez les patients infectés de génotype 3 avec cirrhose compensée [ 6 ] . Cette recommandation était basée sur les résultats des essais de phase III POLARIS-2 et POLARIS-3 montrant des taux de RVS de 99% (91/92) et de 96% (106/110) après seulement 8 semaines de traitement avec ce schéma thérapeutique, respectivement [ 5 ]. Étant donné que le génotype 3 est plus difficile à guérir que les autres génotypes et qu'en l'absence de données après 12 semaines de traitement, il est apparu plus sûr de recommander de traiter les patients atteints d'une infection de génotype 3 présentant une cirrhose depuis 12 semaines avec cette association. La recommandation est appuyée par un éditorial récent suggérant que sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir est préférable au sofosbuvir / velpatasvir dans les cas où la ribavirine pourrait être envisagée (sauf chez les patients présentant une cirrhose décompensée pour laquelle le voxilaprevir est contre-indiqué) [ 7 ] .

Les recommandations de l'EASL de 2018 indiquent que, dans les contextes où le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir n'est pas disponible ou n'est pas abordable, «les options proposées dans les versions précédentes des [recommandations] restent acceptables pour les patients susceptibles de répondre à ces schémas jusqu'à ce que de nouveaux AAD soient disponibles et abordables. ”. Les recommandations de 2018 indiquent également que, bien qu'ils «suggèrent des schémas thérapeutiques ne nécessitant aucun test de résistance avant le traitement de première intention […], les médecins qui ont facilement accès à des tests de résistance fiables peuvent utiliser ces résultats pour guider leurs décisions […] . ”[ 6 ]. Par conséquent, dans les régions où le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir n'est pas disponible ou dont le prix est abordable, les patients présentant une infection de génotype 3 et une cirrhose compensée doivent être traités avec du sofosbuvir / velpatasvir plus de la ribavirine en fonction du poids pendant 12 semaines si aucun test de résistance au NS5A n'est effectué; toutefois, si des tests de résistance à la NS5A fiables sont disponibles et réalisés, seuls les patients atteints du syndrome d’asthme Y93H doivent recevoir la ribavirine, tandis que les patients restants peuvent être traités par le sofosbuvir / velpatasvir seul pendant 12 semaines. Dans les régions où le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir est disponible, si un test de résistance à la NS5A fiable est effectué avant le traitement, seuls les patients présentant un RAS Y93H doivent être traités au sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir, alors que les patients sans RAS Y5H peuvent être traités au sofosbuvir / velpatvir. seul pendant 12 semaines.

En l'absence de comparaisons directes, une interprétation soignée des futurs essais cliniques et des études du monde réel quelque peu hétérogènes seront nécessaires chez les patients infectés par le génotype 3, en particulier ceux atteints de cirrhose. En particulier, la prévalence exacte des RAS NS5A de base (y compris le RAS Y93H) et leur influence sur la RVS devront être fournies dans les zones à prévalence basse et élevée Y93H. En effet, les études réalisées dans les zones à faible prévalence du SAR Y93H peuvent biaiser les résultats en faveur de la combinaison de deux médicaments. Par exemple, dans l’étude allemande réelle citée par Stamm et al. , il n'y avait qu'un seul patient avec un génotype 3 et une cirrhose avec le SAR Y93H au départ; cette patiente a obtenu une RVS après 12 semaines de traitement par sofosbuvir / velpatasvir plus ribavirine [ 8 ]. Dans de telles régions, il peut sembler que le traitement de première intention par sofosbuvir / velpatasvir chez les patients infectés par GT3 soit raisonnable.

Afin de garantir une large applicabilité de ses recommandations de traitement du VHC, EASL a opté pour les indications de traitement les plus sûres, les plus efficaces et les plus universelles. EASL reconnaît la profondeur des détails dans les recommandations de 2018: de nombreux tableaux et couches de preuves ont été fournis [ 6 ] . Pour clarifier, trois schémas thérapeutiques sont recommandés dans les recommandations pour le traitement des patients infectés par le génotype 3: le sofosbuvir / velpatasvir, le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir ou le glécaprevir / pibrentasvir. Les indications pour les patients infectés par le génotype 3 atteints de cirrhose compensée sont résumées dans le tableau 1 .



https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 7/fulltext

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Sujet du message:   MessagePosté le: 18 Nov 2018 - 10:36
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Traitement antiviral à action directe réussi de trois patients porteurs du virus de l'hépatite C recombinant de génotype 2/1.

Quelques cas de traitement de patients infectés par des souches du génotype 2/1 du virus de l'hépatite C ( VHC ) recombinantes avec des antiviraux à action directe (AAD). Trois patients atteints du VHC recombinant de génotype 2/1 ont été traités avec succès par des AAD. Le premier, un homme de 39 ans, était infecté par le génotype 2a / 1b du VHC recombinant , un variant rare. La séquence du virus en rechute montre le VHC 2a / 1b chimérique avec le point de rupture recombinant trouvé au nucléotide +49 à partir du début de la région NS3. Sofosbuvir plus ribavirine, schéma thérapeutique recommandé pour le VHCgénotype 2, n’a pas conduit à une réponse virale prolongée (RVS). Le retraitement avec du grazoprevir plus de l’élbasvir a entraîné une RVS.

Le deuxième cas, une femme de 70 ans, était infecté par le VHC recombinant de génotype 2b / 1b. La thérapie DAA avec le sofosbuvir plus le lédipasvir a entraîné une RVS.

Le troisième cas, une femme de 48 ans, était également infecté par le VHC recombinant de génotype 2b / 1b. Le traitement par DAA avec daclatasvir plus asunaprevir a entraîné une RVS. Les séquences de base des virus des deuxième et troisième cas présentaient le VHC 2b / 1b chimérique avec le point de rupture recombinant trouvé au nucléotide +10 du début de la NS3. Nous rapportons trois cas avec chimères 2/1 et discutons de la prévalence et de la réponse au traitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30446954

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Sujet du message:   MessagePosté le: 19 Nov 2018 - 10:31
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Transplantation de reins de donneurs virémiques du VHC à des receveurs du VHC suivis d'un traitement anti-viral à action directe précoce sans ribavirine.

• Les médicaments anti-viraux à action directe (AAD) ont entraîné un changement de paradigme dans l'approche des organes positifs au virus de l'hépatite C ( VHC ). Dans cette étude, nous rapportons notre expérience avec des receveurs virémiques du VHC subissant une transplantation rénale (KT) de donneurs virémiques du VHC , suivie par l'instauration d'un traitement par AAD sans ribavirine. De Mars 2015 à février 2017. Les patients infectés par le VHC et ayant reçu un rein infecté par le VHC, puis traités avec des AAD, ont été inclus. Le résultat principal était la détermination de la réponse virologique prolongée (RVS) 12 semaines après la fin du traitement par DAA .

• 12 patients ont reçu des reins virémiques. L'âge moyen du destinataire était de 63,7 ans. Neuf patients (75%) étaient de génotype 1a et sept (58,3%) n'avaient jamais reçu de traitement. Le temps médian sur la liste d'attente était de 74 jours, et le temps médian entre la greffe et l'initiation du DAA était de 119 jours. Tous ont été traités avec 400 mg de sofosbuvir et 90 mg de lédipasvir par jour et aucun n'a reçu de ribavirine. La majorité (83,3%) ont été traités pendant 12 semaines et le reste pendant 24 semaines. Tous ont atteint la RVS à 12 semaines sans événement indésirable significatif ni rejet observé.

• Nous avons observé que les receveurs virémiques du VHC subissant une KT d'un donneur virémique, suivis du traitement par DAA sans ribavirine, étaient sûrs et efficaces .

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30449062

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Sujet du message:   MessagePosté le: 22 Nov 2018 - 05:48
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ZIRCON : 3D et 2D entraînent un taux de clairance du VHC de 100 % chez les adolescents

• Le schéma ombitasvir/paritaprévir potentialisé par ritonavir avec ou sans dasabuvir (3D, 2D) ± ribavirine (RBV) semble bien toléré et très efficace pour éliminer le VHC-1/4 chez les adolescents.

• 2D et 3D (aussi appelé PrOD) ne sont pas encore approuvés pour un usage pédiatrique.
• L’étude a depuis été étendue aux enfants âgés de 3 à 11 ans.

• Étude ouverte de phase II/III ZIRCON sur 3D±RBV et 2D±RBV en cours chez 38 adolescents âgés de 12 à 17 ans (âge médian de 15 ans) :
- 12 semaines de 3D±RBV pour le VHC-1 sans cirrhose (n=12).
- 12 ou 24 semaines de 3D/2D±RBV pour le VHC-1/4, en fonction des antécédents de traitement et du statut cirrhotique (n=26).
• Critère d’évaluation principal : réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (RVS12).
• Financement : AbbVie Inc.

• Cohorte (66 % de femmes, 76 % de race blanche) recrutée dans 18 centres en Belgique, en Allemagne, en Espagne et aux États-Unis.
• 82 % étaient infectés par le VHC-1 (1a : 42 % ; 1b : 40 %) p/r à 18 % par le VHC-4 ; 34 % avaient déjà reçu un traitement et 1 (3 %) était cirrhotique.
• Le taux global de RVS12 était de 100 % (38/38 ; IC à 95 % : 90,8 %-100 %).
• Aucun événement indésirable (EI) de grade 3/4 apparu pendant le traitement ni aucune anomalie de laboratoire n’ont été signalés.
• Les EI les plus fréquents étaient les céphalées (21 %), la fatigue (18 %), la rhinopharyngite (13 %), le prurit (13 %) et l’infection des voies aériennes supérieures (11 %).
• Les données pharmacocinétiques ont démontré des expositions aux médicaments comparables à celle des adultes.

• Petite taille d’échantillon, surreprésentation du VHC-1.

https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.c ... /hep4.1250

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Sujet du message:   MessagePosté le: 22 Nov 2018 - 14:11
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Avis d'expert sur la gestion des manifestations rénales de l'infection chronique par le VHC
Fabrizio Fabrizi, Francesco Negro, Mark Bondin, Patrice Cacoub



L'infection chronique par le VHC est un facteur de risque non traditionnel (mais modifiable) de l'insuffisance rénale chronique et a été impliquée dans les lésions glomérulaires et la néphrosclérose. Trois schémas thérapeutiques antiviraux à action directe contre le VHC sont disponibles pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère: l’ombitasvir, le paritaprévir avec l’activateur pharmacocinétique ritonavir et le dasabuvir; le glécaprevir plus le pibrentasvir; et elbasvir plus grazoprevir.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, les schémas thérapeutiques sans sofosbuvir sont préférés car l’accumulation de sofosbuvir a été associée à une détérioration progressive de la fonction rénale. Dans cet examen, nous fournissons notre opinion d'expert sur le paradigme actuel du traitement du VHC et soulignons les problèmes qu'il reste à résoudre pour améliorer le traitement du VHC dans cette population.

Texte intégral ici :

https://www.intmedpress.com/journals/av ... ;sType=AVT

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Nov 2018 - 10:26
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IMPACT DES MUTATIONS DE RÉSISTANCE AU SOFOSBUVIR, VELPATASVIR, ET VOXILAPREVIR


Les Antiviraux à Action Directe (AAD) pangénotypique sofosbuvir (SOF), velpatasvir (VEL), et voxilaprevir (VOX), inhibent des cibles distinctes du Virus de l'Hépatite C (VHC) : respectivement la polymérase NS5B, la protéine NS5A et la protéase NS4/4A. Dans les études de phase 3, la combinaison fixe de SOF/VEL/VOX administrée pendant 12 semaines a montré un taux de RVS12 de 96 % chez des patients prétraités par inhibiteurs de NS5A, et de 98 % chez des patients prétraités par AAD n'ayant jamais reçu d'anti NS5A.

Dans cette étude de C. Sarrazin et coll la relation entre la présence de mutations associée à une résistance (RAS) à l'inclusion et le résultat du traitement et la sélection de RAS chez des patients ayant un échec virologique dans ces essais cliniques a été étudiée.

Un séquençage haut débit de NS3, NS5A et NS5B était effectué à l'inclusion pour tous les patients et au moment de l'échec virologique. Les résultats sont rapportés avec un seuil à 15 %.

Les résultats montrent que 82,7 % des patients prétraités par anti-NS5A (205/248 patients) avaient à l'inclusion des RAS à NS3 et ou NS5A ; 79 % avaient à l'inclusion des RAS à NS5A. Les taux de RVS étaient identiques chez les patients avec ou sans RAS à NS3 et/ou NS5A, et avec ou sans RAS spécifique de VOX ou VEL. Des RAS à NS5A en position Y93 étaient présente chez 37,3 % des patients et 95 % ont obtenu une RVS12. Tous les patients avec plus de 2 RAS à NS5A ont obtenu une RVS12. Des RAS à NS3 et/ou NS5A étaient présentes à l'inclusion chez 46 % des patients (83/178 patients) n'ayant pas été traités par anti NS5A et ils ont tous obtenu une SVR12.

Tous les patients avec des RAS aux anti-NS5B à l'inclusion, y compris 2 patients avec un S282T ont obtenu une RVS12.

En conclusion, les RAS à l'inclusion n'ont pas d'impact sur la réponse virologique chez les patients antérieurement traités par AAD suivi par un traitement avec SOF/VEL/VOX pendant 12 semaines. La sélection de résistance virale sans rechute virologique était rare .

Sarrazin C. et al. No Impact of Resistance Associated Substitutions on the Efficacy of Sofosbuvir, Velpatasvir, and Voxilaprevir for 12 Weeks in HCV DAA-experienced Patients. J Hepatol. 2018 Aug 8. pii: S0168-8278(18)32279-7. doi: 10.1016/j.jhep.2018.07.023.

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Sujet du message:   MessagePosté le: 23 Nov 2018 - 17:24
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VHC : AAD et CHC, nouveau point de vue sur de nouvelles données



Le bénéfice global associé à une réponse virologique soutenue (RVS) ne faisait pas de doute ces 20 dernières années, notamment une réduction du taux de survenue du carcinome hépatocellulaire (CHC) et des manifestations extrahépatiques (1).

Cependant, des données présentées lors du congrès de l'EASL de 2016 ont remis cela en cause : un taux élevé exceptionnel de récidive tumorale, d'agressivité inattendue, a été signalé chez des patients obtenant une réponse complète apparente après un traitement local du CHC (2-3). Cela pourrait être dû à une rupture de la surveillance immunitaire, qui aurait favorisé l'apparition de clones locaux ou métastatiques. Des limites méthodologiques ont été signalées (4) et nous avons apporté des preuves prospectives basées sur 3 cohortes françaises ne montrant aucun signe de risque de récidive du CHC (5). Plusieurs études rétrospectives ou prospectives écartent désormais un tel risque. Elles font l'objet d'une revue systématique (6). La méta-analyse de 26 études (17 avec un protocole à base d'interféron [IFN] et 9 avec des antiviraux à action directe [AAD]) n'a montré aucun risque significatif de survenue ou de récidive d'un CHC associé aux AAD. Des résultats rétrospectifs semblables ont été décrits dans la très large cohorte des anciens combattants américains : sur les 62 354 patients atteints d'infection à VHC sans CHC détectable entre 1999 et 2015, 35 871 (58 %) ont été traités uniquement par IFN, 4 535 par AAD + IFN et 21 948 par AAD uniquement (7). La survie sans CHC, stratifiée par cirrhose et statut RVS, était comparable quel que soit le traitement antiviral, ce qui tend à réfuter le rôle délétère des AAD, en particulier si l'on tient compte des propriétés antiprolifératives de l'IFN.

Une étude prospective italienne incluant 3 381 patients avec un score de fibrose F3-F4 traités par AAD (RVS12 chez 97,2 % des patients F3, 92,7 % des patients F4 de classe A de Child-Pugh et 80 % des patients F4 de classe B/C de Child-Pugh) n'a pas montré de risque accru de CHC associé aux AAD : l'incidence du CHC de 1,64 % personnes/années (IC 95 % : 1,18-2,21) ne différait pas de celui du groupe témoin (huit). L'incidence du CHC était liée à la sévérité de la maladie hépatique sous-jacente.

Enfin, compte tenu de l'hétérogénéité des patients traités et non traités (au moins dans les pays donnant la priorité au traitement), nous avons mis en évidence un risque réduit de CHC de novo chez les patients traités par AAD, en utilisant des méthodologies de pondération (pondération inverse par probabilité d'être traité [IPTW], modèles de Cox) (9). Sur les 9 895 patients infectés par le VHC (suivi médian de 33 mois), un traitement par AAD a été instauré chez 7 344 patients et 2 551 patients n'ont reçu aucun traitement. Des cas de décès, de CHC et de cirrhose décompensée ont été signalés pendant le suivi chez 218, 258 et 106 patients, respectivement. L'exposition au traitement par AAD a été associée à un risque accru de CHC et de cirrhose décompensée selon le modèle de Cox non ajusté (HR = 2,77 [IC 95 % 2,07-3,71] et HR = 3,83 [2,29-6,42]), respectivement. Selon l'analyse multivariée ajustée, l'exposition aux AAD a été associée à une diminution de la mortalité toutes causes confondues (HR = 0,48 [IC 95 % 0,33-0,70]) et du CHC (HR = 0,66 [0,46-0,93]) et n'était plus associée à la cirrhose décompensée (HR = 1,14 [0,57-2,27]). Ces résultats sont clairement rassurants, le traitement par AAD étant associé à un risque réduit de mortalité hépatique comme extrahépatique et de CHC. Ils soulignent l'importance des méthodologies avec pondération pour éviter le risque d'erreur d'interprétation.

Pour résumer, la RVS améliore le pronostic et la qualité de vie des patients et les AAD n'augmentent pas le risque de récidive ou de survenue du CHC.

Références :

1 Nahon P, Bourcier V, Layese R, et al. Eradication of Hepatitis C Virus Infection in Patients With Cirrhosis Reduces Risk of Liver and Non-Liver Complications. Gastroenterology 2017; 152(1): 142-56
2 Reig M, Marino Z, Perello C, Inarrairaegui M, Ribeiro A, Lens S, et al. Unexpected early tumor recurrence in patients with HCV-related HCC undergoing interferon-free therapy. J Hepatol 2016; 65: 719-726.
3 Conti F, Buonfiglioli F, Scuteri A, Crespi C, Bolonfi L, Caraceni P, et al. Early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in HCV-related cirrhosis treated with direct-acting antivirals. J Hepatol 2016; 65: 727-733.
4 Cammà C, Cabibbo G, Craxì A. Direct antiviral agents and risk for HCC early recurrence: Much ado about nothing. J Hepatol. 2016 Oct ;65(4):861-862
5 ANRS collaborative study group on hepatocellular carcinoma (ANRS CO22 HEPATHER, CO12 CirVir and CO23 CUPILT cohorts). Lack of evidence of an effect of direct-acting antivirals on the recurrence of hepatocellular carcinoma: Data from three ANRS cohorts. J Hepatol 2016; 65: 734-740.
6 Waziry R, Hajarizadeh B, Grebely J, Amin J, Law M, Danta M, et al. Hepatocellular carcinoma risk following direct-acting antiviral HCV therapy. A systematic review, meta-analyses, and meta-regression. J Hepatol 2017; 67 (6): 1204-1212.
7 Ioannou GN, Green PK, Berry K. HCV eradication induced by direct-acting antiviral agents reduces the risk of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2017 Sep 5. pii: S0168-8278(17)32273-0.
8 Romano A, Angeli P, Piovesan S, Noventa F, Anastassopoulos G, Chemello L, et al. Newly diagnosed hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C treated with DAAs: A prospective population study. J Hepatol. 2018 Aug;69(2):345-352.
9 Carrat , Fontaine H, Dorival C, Simony M, Diallo A, Hezode Ch, et al. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C following direct-acting antiviral therapy: a prospective cohort study Lancet 2018 (in press)

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Nov 2018 - 16:21
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Taux de réponse virologique soutenue chez les patients atteints d'hépatite C chronique de génotype 6 traités avec le lédipasvir + le sofosbuvir ou le sofosbuvir + le velpatasvir

• Le génotype 6 du virus de l'hépatite C (VHC) (GT 6) est le génotype prédominant chez certaines populations asiatiques. La disponibilité des nouvelles options DAA est limitée dans de nombreuses régions d’Asie.

• Comparer les taux de réponse virologique soutenue (RVS-12) entre le lédipasvir et le sofosbuvir (LDV + SOF) et le velpatasvir + SOF (SOF + VEL) chez les patients infectés par HCV GT6.

• Étude rétrospective de patients adultes consécutifs atteints de HCVGT6 identifiés via le code CIM 9: 070.5 dans des centres de traitement aux États-Unis. Le traitement a été LDV + SOF ou SOF + VEL pendant 8 à 24 semaines. Un appariement du score de propension de 1: 1 sur l'ARN du VHC, la cirrhose, l'alanine aminotransférase, l'aspartate aminotransférase, les plaquettes et le score de fibrose a été réalisé chez les patients naïfs au traitement avec HCVGT6 pour équilibrer les groupes et les effets du traitement par isolat.

• Après critère d’exclusion, il restait 149 patients (n = 135 naïfs de traitement; n = 14 expérimentés). L'âge moyen était de 63,8 ± 10,2 ans, dont 66,9% d'hommes et 93,9% de Vietnamiens. Dans le groupe naïf de traitement, 52,2% de la cohorte LDV + SOF étaient cirrhotiques, comparativement à 11,6% de la cohorte SOF + VEL ( p <0,0001). La SVR-12 pour LDV + SOF était de 96,4% et 100% pour la cohorte SOF + VEL ( p = 0,22). La RVS-12 pour les patients cirrhotiques était de 95,4% (n = 41/43) pour LDV + SOF et de 100,0% (n = 5/5) pour SOF + VEL ( p = 0,62). Après PSM (n = 33 par groupe), le taux de SVR-12 LDV + SOF était de 97,0% par rapport à un SVR-VEL-12 SOF + 12 de 100% ( p = 0,31). Le groupe expérimenté (n = 14), tous traités avec LDV + SOF-SVR-12 de 92,3%.

• Que ce soit chez les patients naïfs, expérimentés ou cirrhotiques atteints du VHC GT 6 résidant aux États-Unis, les résultats étaient excellents s’ils étaient traités avec SOF + VEL ou LDV + SOF. Puisque LDV + SOF est plus facilement disponible à l'échelle mondiale, nos résultats peuvent fournir aux cliniciens une option de traitement lorsque le coût et la disponibilité limitent le choix de traitement.

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/ful ... /apt.15043

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Nov 2018 - 16:25
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Traitement du génotype 4 du virus de l'hépatite C à l'ère de la DAA

Les schémas thérapeutiques DAA (agents antiviraux directs) récemment approuvés, ont montré une efficacité non seulement en termes de taux de réponse virologique prolongée (RVS) (> 90%), mais également bien tolérés chez la plupart des patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC). Néanmoins, les génotypes du VHC sont différents et seul un faible pourcentage d'essais considère le génotype 4 (GT4), qui était associé à des taux de RVS plus faibles par rapport aux autres génotypes avant l'arrivée des AAD.

Dans cette revue, nous discutons de l'efficacité du traitement par DAA dans l'infection à GT4 avec le VHC avec une référence spécifique à des études plus récentes, y compris celles conduites dans un scénario de «pratique sur le terrain». Globalement, les schémas thérapeutiques à base de DAA semblent plus efficaces également dans le contexte peu exploré des patients infectés par le VHC GT4. Malgré le nombre limité de patients évalué .

La suite ici :

https://virologyj.biomedcentral.com/art ... 018-1094-4

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Sujet du message:   MessagePosté le: 24 Nov 2018 - 16:33
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Chez la moitié des patients atteints d'hépatite C, le traitement par l'AAD peut être réduit à 6 semaines

NEW YORK (Reuters Health) - Chez environ la moitié des patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC), le traitement guidé par la réponse avec des agents antiviraux à action directe (AAD) par voie orale peut être réduit de 12 semaines à 6 semaines encore efficace, selon une nouvelle étude pilote.

Les AAD ont révolutionné le traitement de l'hépatite C en éliminant le virus et en permettant une guérison avec des effets secondaires minimes chez plus de 90% des patients traités. Mais les coûts élevés, qui peuvent dépasser 50 000 dollars par patient, limitent l’accès des patients et alourdissent le secteur des assurances, ont écrit les chercheurs dans un communiqué de presse.

"La mise en œuvre d'un traitement standardisé comme traitement standard peut permettre de réaliser des économies importantes sur le traitement coûteux de l'hépatite C", a déclaré à Reuters Health le Dr Amir Shlomai, auteur chevronné, de l'hôpital Beilinson à Petah-Tikva, en Israël, par courrier électronique.

L’équipe a recruté 22 patients atteints du VHC présentant une insuffisance hépatique compensée et les génotypes 1 à 6, naïfs de traitement ou expérimentés avec l’interféron. Les participants ont été traités avec l'un des quatre schémas AAD choisis par les investigateurs.

La charge virale a été mesurée au départ, au jour 2 et aux semaines 1, 2 et 4 après le début du traitement. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients avec une réponse virologique prolongée 12 semaines après le traitement (SVR12), avec un ARN du VHC indétectable (<15 UI / mL).

Les chercheurs ont présenté les résultats préliminaires de validation de concept lors d'une séance de posters abstraits de dernière minute, le 12 novembre, à The Liver Meeting 2018, la réunion annuelle de l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie (AASLD), à San Francisco.

Les participants avaient en moyenne environ 50 ans, 11 femmes et 9% des scores METAVIR de F3-4. Les génotypes les plus courants étaient G1b (59%), G3 (27%), G1a (9%) et G2 (5%).

Les associations médicamenteuses sofosbuvir / velpatasvir, elbasvir / grazoprevir, sofosbuvir / ledipasvir et glécaprevir / pibrentasvir ont été administrées à 41%, 31%, 23% et 5% des participants, respectivement.

Une modélisation mathématique de la cinétique virale a été réalisée pendant les semaines 2 à 4 afin de prévoir le temps nécessaire pour guérir, et des projections de modèle ont été utilisées pour individualiser la durée de traitement de chaque participant.

La modélisation a prédit que la durée du traitement pourrait être réduite à 10 semaines chez un patient (5%), à huit semaines à huit (36%) et à six semaines à deux (9%).

Sur les 19 participants ayant terminé le traitement, 100% avaient une charge virale indétectable à la fin du traitement. Parmi ceux-ci, 18 (95%) sont restés indétectables contre le VHC quatre semaines après le traitement.

Sur les 15 patients qui ont atteint la 12e semaine après le traitement, 14 (93%) ont atteint la RVS12.

Un patient G3 naïf au traitement et atteint de fibrose F1 qui a été traité par le sofosbuvir / velpatasvir pendant six semaines a rechuté. Le séquençage du virus n'a pas détecté de substitutions associées à la résistance au début ou en réponse au traitement, et aucun effet indésirable significatif n'a été observé chez les patients traités par AAD.

"Un traitement plus court pourrait améliorer l'observance du traitement, en particulier dans des populations particulières, notamment les patients atteints d'hépatite C bénéficiant de prestations d'assurance maladie limitées", a déclaré à Reuters Harel Dahari, de l'Université Loyola de Chicago, à Maywood (Illinois). santé par email.

Le Dr Dahari estime que le traitement plus court pourrait potentiellement réduire le coût des médicaments anti-VHC de 20% maximum.

Maintenant que l'étude pilote de validation de principe a montré que le traitement guidé par la réponse pouvait potentiellement réduire les temps de traitement, un vaste essai multicentrique destiné à valider les résultats est en cours en Israël, ont indiqué les auteurs.

Les services de santé Clalit en Israël et aux États-Unis, les Instituts nationaux de la santé ont contribué à l’étude. Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts.

SOURCE:

http://www.chronicliverdisease.org/reut ... r134843869

https://plan.core-apps.com/tristar_aasl ... 472ad1b0e8

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Sujet du message:   MessagePosté le: 27 Nov 2018 - 16:36
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Amélioration chez les patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique avancée et compensée après une RVS aux antiviraux

• L'évolution des patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C ( VHC ) et d'une insuffisance hépatique avancée et compensée après une réponse virologique prolongée (RVS) à un antiviral à action directe (AAD) n'a pas encore été complètement décrite. Nous avons cherché à évaluer les résultats cliniques, biochimiques, et instrumentale des patients à un stade avancé, chronique compensée VHC maladie du foie avec SVR de la PI DAA induite à DAA et qui avaient au moins 1 ans de suivi.

• Cinquante-deux patients atteints de cirrhose (n = 27) et de stade de fibrose F3 (n = 25) suivis pendant une période médiane de 60 semaines après le succès du traitement par les AAD ont été inclus. Un bilan de laboratoire comprenant les scores APRI et FIB-4, une élastographie transitoire du foie et une mesure du diamètre bipolaire de la rate ont été effectués avant le traitement et à la fin du suivi.

• La raideur hépatique a diminué (P <0,0001) par rapport à une valeur médiane de 15,2 kPa (12,0-20,0) à 9,3 kPa (7,5-12,0) au suivi. Une valeur de raideur hépatique suggérant la présence (c'est-à-dire ≥ 21,0 kPa) d'hypertension portale cliniquement significative a été retrouvée chez 13 patients (25,0%) au départ et chez 7 patients (13,5%) au suivi (p = 0,037). Les scores APRI (P <0,0001) et FIB-4 (P = 0,025) ont progressivement diminué, tandis que le nombre de plaquettes a augmenté de [143x10 9 / L (117-176) à 153 x 10 9 / L (139-186), P = 0,003]. et le diamètre bipolaire de la rate a diminué [120 mm (112-123) à 110 mm (102-116), p = 0,0009] de la base à la fin du suivi.

• Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique chronique avancée et compensée, la rigidité hépatique s'améliore considérablement à long terme après une RVS, amélioration qui s'accompagne d'une amélioration des indices indirects de fibrose et de fonction hépatiques et d'une diminution des paramètres d'hypertension portale

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30474209

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Sujet du message:   MessagePosté le: 29 Nov 2018 - 16:34
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Glécaprevir / Pibrentasvir chez les patients atteints de VHC chronique et de consommation récente de médicaments: analyse intégrée de 7 études de phase III

• Le glécaprevir / pibrentasvir ( G / P) a obtenu des taux de réponse virologique soutenue (RVS 12 ) élevés (93%) chez les consommateurs de drogues récents présentant une infection chronique par le VHC.

• L'observance thérapeutique et l'achèvement du traitement étaient élevés (≥ 96%), quel que soit le statut d'utilisation du médicament.

• G / P était bien toléré, quel que soit le statut d'utilisation de la drogue.

Contexte :

L'utilisation de drogues injectables est le principal mode de transmission du virus de l'hépatite C (VHC), et les directives de traitement recommandent de traiter les personnes infectées par le VHC qui utilisent des drogues; Cependant, des préoccupations relatives à l'observance, à l'efficacité et à la réinfection ont empêché le traitement de suivre.

Les méthodes :

Les données ont été regroupées à partir de sept essais de phase III évaluant l'efficacité et l'innocuité de glécaprevir / pibrentasvir (G / P) pendant 8 ou 12 semaines chez des patients présentant un génotype chronique du VHC 1–6. Les patients présentaient une insuffisance hépatique compensée, avec ou sans cirrhose, et n'avaient jamais reçu de VHC, ou étaient expérimentés avec l'interféron ou l'interféron pégylé ± ribavirine, ou le sofosbuvir associé à l'interféron pégylé ± ribavirine. Les patients ont été regroupés en utilisateurs de drogues récents (utilisation de drogues injectables [UDI] ≤ 12 mois avant le dépistage, dépistage positif de drogues dans l'urine [UDS] et / ou événement indésirable lié au médicament), anciens utilisateurs de drogues (UDI> 12 mois avant le dépistage et UDS négatif), ou utilisateurs non-toxicomanes. Les évaluations comprenaient une réponse virologique soutenue 12 semaines après le traitement (RVS12), l'observance du traitement et l'innocuité.

Résultats :

Parmi 1 819 patients, 5%, 34% et 61% étaient respectivement des utilisateurs récents, des anciens utilisateurs et des utilisateurs non toxicomanes. L'observance thérapeutique et l'achèvement du traitement étaient élevés (≥ 96%), quel que soit le statut d'utilisation du médicament. La RVS12 a été atteinte par 93% (n / N = 91/9huit), 97% (n / N = 591/610) et plus de 99% (n / N = 1106/1111) des cas récents, anciens ou non médicamenteux. utilisateurs, respectivement (analyse en intention de traiter). Les taux globaux d'échec virologique étaient ≤ 1,5% dans les trois sous-populations, sans réinfection par le VHC chez les consommateurs de drogues récents. Des événements indésirables graves et liés à la prise du médicament ayant entraîné l'abandon du traitement ont été observés chez ≤ 1% des patients.

Conclusions :

G / P est un schéma pangénotypique bien toléré et efficace pour les personnes infectées par le VHC chronique ayant récemment ou activement consommé de la drogue.

https://www.sciencedirect.com/science/a ... 1618308147

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