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pat-leon
21 Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 17:51
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Nouveaux TTT & Essais cliniques V2



Médicaments anti-VHC en voie de développement

Le VHC possède des protéines essentielles sans lesquelles les cellules infectées du foie ne sont pas en mesure de faire de nouvelles copies du virus.

De nouveaux médicaments anti-VHC qui bloquent l’action des protéines NS3/4A du VHC sont en voie de développement; on appelle ces médicaments des inhibiteurs de protéase.

Le bocéprévir et le télaprévir sont deux inhibiteurs de protéase de 1ère génération qui ont été homologués pour le traitement du VHC en 2011 sous les noms de INCIVO & VISTRELIS.

On appelle les médicaments qui bloquent l’action d’une autre protéine NS5B des inhibiteurs de polymérase. Il en existe deux groupes
• les inhibiteurs nucléosidiques
• les inhibiteurs non nucléosidiques.

De façon générale, les inhibiteurs nucléosidiques qui ciblent la NS5B ont tendance à posséder une plus forte activité anti-VHC et ce, contre plusieurs génotypes du virus.

Lorsque le VHC est exposé aux inhibiteurs nucléosidiques, le risque de résistance est plus faible que lorsqu’il est traité par des inhibiteurs non nucléosidiques.

De nombreux médicaments sont en voie de développement pour le traitement du VHC.



A retenir :

• inhibiteurs de protéase de 1ère & 2nde Génération
• inhibiteurs de polymérase dont inhibiteurs nucléosidiques & inhibiteurs non nucléosidiques
• Anti NS5A
Les 3 familles : les Prévir, les Buvir, les Avir

Plusieurs molécules sont :
Pan Génotypiques (efficaces sur tous les Génotypes),
• d'autres Pluri Génotypiques (plusieurs Génotypes à l'exception de...)

Essais cliniques :

Nous aborderons les essais cliniques cités comme les Références de l'Avis d'Experts de l'AFEF dans un 1er Temps :

Références

1. NEUTRINO & FISSION
2. Sulkowski M et al.N Engl J Med.2014;370:211.
3.COSMOS
4.LONESTAR
5.LONESTAR 2
6.VALENCE.
7.ELECTRON
8.Ruane PJ et al. EASL2014, P1243.
9.RESTORE
10.FUSION

Avis d'Experts de l'AFEF de mai 2014
http://www.afef.asso.fr/rc/org/afef/nws ... %20v10.pdf

NEUTRINO : sofosbuvir, interféron et ribavirine pendant 12 semaines chez les patients naïfs G 1 , 4 , 5 et 6

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pat-leon
Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 17:53
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NEUTRINO : sofosbuvir, interféron et ribavirine pendant 12 semaines chez les patients naïfs G 1 , 4 , 5 et 6

L'étude Neutrino était un groupe unique, une étude ouverte de sofosbuvir et peginterféron-ribavirine chez 327 patients infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5, ou 6. De Juin 2012 à Août 2012, les patients ont été recrutés dans 56 sites dans le États-Unis. Tous les patients ont reçu le sofosbuvir, la ribavirine, et le peginterféron alfa-2a pendant 12 semaines. Sofosbuvir a été administré par voie orale à une dose de 400 mg une fois par jour avec la ribavirine (Ribasphere, qui a été administré par voie orale en dose fractionnée en fonction du poids corporel (1000 mg par jour chez les patients ayant un poids corporel de <75 kg et 1200 mg par jour chez les patients ayant un poids corporel de ≥ 75 kg). Peginterféron alfa-2a (Pegasys, Roche) a été administré par voie sous cutanée une fois par semaine à la dose de 180 mg .







FISSION

L'étude FISSION est une étude ouverte randomisée de sofosbuvir ribavirine chez des patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 . De Décembre 2011 à Mai 2012 les patients ont été inclus sur 97 sites aux États-Unis, Australie, Nouvelle-Zélande, l'Italie, la Suède et les Pays-Bas et ont été répartis au hasard dans un rapport 1:1 au moyen d'un système centralisé pour recevoir soit 12 semaines de sofosbuvir ribavirine ou 24 semaines de peginterféron alfa-2a et la ribavirine. Les doses de ribavirine et sofosbuvir étaient les mêmes que ceux administrés dans l'étude de NEUTRINO. La dose de la ribavirine pour les patients dans le groupe peginterféron-ribavirine était de 800 mg par jour en deux doses fractionnées, conformément à l'article labeling.17 randomisation a été stratifiée selon le génotype du VHC (2 ou 3), le dépistage niveau de l'ARN du VHC (<6 log10 IU par millilitre ou ≥ 6 log10 UI par millilitre), et la présence ou l'absence d'une cirrhose .








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pat-leon
Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 17:54
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NEUTRINO : sofosbuvir, interféron et ribavirine pendant 12 semaines chez les patients naïfs G 1 , 4 , 5 et 6

L'étude Neutrino était un groupe unique, une étude ouverte de sofosbuvir et peginterféron-ribavirine chez 327 patients infectés par le VHC de génotype 1, 4, 5, ou 6. De Juin 2012 à Août 2012, les patients ont été recrutés dans 56 sites dans le États-Unis. Tous les patients ont reçu le sofosbuvir, la ribavirine, et le peginterféron alfa-2a pendant 12 semaines. Sofosbuvir a été administré par voie orale à une dose de 400 mg une fois par jour avec la ribavirine (Ribasphere, qui a été administré par voie orale en dose fractionnée en fonction du poids corporel (1000 mg par jour chez les patients ayant un poids corporel de <75 kg et 1200 mg par jour chez les patients ayant un poids corporel de ≥ 75 kg). Peginterféron alfa-2a (Pegasys, Roche) a été administré par voie sous cutanée une fois par semaine à la dose de 180 mg .







FISSION

L'étude FISSION est une étude ouverte randomisée de sofosbuvir ribavirine chez des patients infectés par le VHC de génotype 2 ou 3 . De Décembre 2011 à Mai 2012 les patients ont été inclus sur 97 sites aux États-Unis, Australie, Nouvelle-Zélande, l'Italie, la Suède et les Pays-Bas et ont été répartis au hasard dans un rapport 1:1 au moyen d'un système centralisé pour recevoir soit 12 semaines de sofosbuvir ribavirine ou 24 semaines de peginterféron alfa-2a et la ribavirine. Les doses de ribavirine et sofosbuvir étaient les mêmes que ceux administrés dans l'étude de NEUTRINO. La dose de la ribavirine pour les patients dans le groupe peginterféron-ribavirine était de 800 mg par jour en deux doses fractionnées, conformément à l'article labeling.17 randomisation a été stratifiée selon le génotype du VHC (2 ou 3), le dépistage niveau de l'ARN du VHC (<6 log10 IU par millilitre ou ≥ 6 log10 UI par millilitre), et la présence ou l'absence d'une cirrhose .








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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 17:56
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Daclatasvir + Sofosbuvir












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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 17:57
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COSMOS

Efficacité et tolérance de l’association siméprévir/sofosbuvir ± ribavirine chez des patients Métavir F3-4 : sous étude COSMOS

L’efficacité et la tolérance de l’inhibiteur de protéase siméprévir (SMV) en combinaison avec l’inhibiteur de polymérase sofosbuvir (SOF) avec ou sans ribavirine (RBV) pendant 12 ou 24 semaines ont été évaluées chez 87 patients infectés par le VHC génotype1 (78 % GT1a dont 40 % avec une mutation Q80K) dans l’un des groupes de l’étude de phase IIa COSMOS (voir les résultats de l’autre sous groupe dans le e-journal du 10 avril). Cinquante quatre pour cent d’entre eux étaient répondeurs nuls à un traitement par interféron-ribavirine, 47 % avaient une fibrose de stade F4. Ils ont reçu l’association SMV 150 mg x 1/j-SOF 400 mg x 1/j avec ou sans RBV (1 000 ou 1 200 mg x 2/j pendant 12 ou 24 semaines.

Le taux de réponse virologique soutenue 12 semaines après l’arrêt du traitement était compris entre 93 et 100 % dans les bras 12 et 24 semaines avec ou sans ribavirine.

Le taux de RVS12 a été de 100 % chez les patients infectés par un VHC de génoytpe 1b, de 96 % et 95 % chez ceux infectés par un VHC de génotype 1a porteur ou non de la mutation Q80K.

Une RVS12 de 92,7 % a été obtenue chez les patients ayant une fibrose avancée.

La tolérance a été bonne avec essentiellement des effets secondaires modérées (fatigue et céphalées). Deux pour cent des patients ont arrêté le traitement pour effet indésirable.

L’adjonction de ribavirine n’a pas apporté de gain d’efficacité dans aucun des groupes de patients. Deux études de phase III associant SMV/SOF sans ribavirine sont en cours.










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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 17:59
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LONESTAR











Les résultats suugèrent que la combinaison FIX-dose de ledipasvir + sofosbuvir seul ou avec la ribavirine a le potentiel de guérir la plupart des patients avec le génotype 1 du VHC, indépendamment de l'histoire du traitement ou de la présence de cirrhose compensée.

D'autres essais cliniques sont nécessaires pour fonder la meilleure durée de traitement et d'évaluer davantage la contribution de la ribavirine

Succès virologique après 12 semaines de sofosbuvir + ledipasvir chez des patients infectés par un VHC génotype 1 et rechuteurs après sofosbuvir + ribavirine

Quatorze patients (13 hommes et une femme) ayant rechuté après un premier traitement de 24 semaines par sofosbuvir et ribavirine (étude SPARE) ont été retraités 12 à 14 mois après par une bithérapie sofosbuvir+ledipasvir en traitement unique quotidien pendant 12 semaines. La moitié avait une fibrose avancée. Une mutation S282T (conférant une résistance in vivo au sofosbuvir) avait été observée de façon transitoire chez un seul d’entre eux, et tous avaient un virus sauvage au moment du retraitement. Les 14 patients (soit 100 %) ont guéri après ce retraitement, sans qu’aucun problème de tolérance majeur ne soit détecté.

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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 18:00
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LONESTAR-2



Efficacité du sofosbuvir (SOF) administré en combinaison au ledipasvir (LDV) avec ou sans ribavirine (RBV) chez les patients infectés par un génotype 1 : étude LONESTAR


L’efficacité et la tolérance du SOF administré en combinaison avec le LDV avec ou sans RBV pendant 8 ou 12 semaines ont été évaluées chez des patients non cirrhotiques naïfs de traitement infectés par un génotype 1 (n = 60, 88 % génotype 1a, 20 % IL28B CC), ou pendant 12 semaines chez des patients cirrhotiques en échec d’un premier traitement par un antiprotéase (IP, 55 % avec BOC et 45 % avec TVR) infectés par génotype 1 (85 % génotype 1a, 7 % IL28B CC, 55 % F4 histologiquement prouvé). Les taux de RVS12 étaient respectivement de 100 %, 95 % et 95 % chez les patients non cirrhotiques naïfs de traitement infectés par un génotype 1 traités pendant 8 semaines avec et sans RBV et 12 semaines sans RBV. Les taux de RVS12 étaient respectivement de 100 % et 95 % chez les cirrhotiques en échec d’un premier traitement par un IP infectés par génotype 1 et traités pendant 12 semaines avec ou sans RBV. Seuls, 2 rechutes ont été rapportées (groupes sans RBV). Des substitutions amino-acidiques au niveau des régions NS5A et NS5B en particulier la S282T étaient présentes chez les patients en échec. La tolérance du SOF en combinaison avec le LDV avec ou sans RBV était satisfaisante. Les effets secondaires de grade 3/4 étaient rares.

Au total, la combinaison sofosbuvir plus ledipasvir administrée en présence ou en absence de ribavirine était efficace, même chez les patients en échec d’un traitement antérieur par inhibiteur de protéase de 1re génération.

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pat-leon
Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 18:01
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Valence















Facteurs prédictifs de réponse au sofosbuvir

Cette analyse rétrospective (études de phase II et III) porte sur
- 339 patients GT1 naïfs de traitement traités 12 semaines par l’association SOF + PEG-IFN + RBV dans les études ATOMIC et NEUTRINO,
- 285 GT2 naïfs ou en échec et traités 12 semaines par SOF + RBV dans les études FISSION, POSITRON, FUSION et VALENCE et chez
- 244 GT3 naïfs ou en échec et traités 24 semaines par SOF + RBV dans l’étude VALENCE.

En modèle d’analyse multivariée, 6 facteurs prédictifs indépendants associés à la survenue d’un échec virologique ont été identifiés : sexe mâle, poids ≥ 75 kg, génotype IL28B non CC, cirrhose, niveau initial d’ARN du VHC ≥ 800 000 UI/ml et échec à un premier traitement (tableau).


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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 18:02
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ELECTRON










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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 18:04
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Sofosbuvir + Ribavirine Patients égyptiens G 4










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pat-leon
Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 18:05
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RESTORE : Simeprevir + Peginterferon + Ribavirine G 4








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pat-leon
Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 28 Jn 2014 - 18:06
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FUSION : Sofosbuvir + Ribavirine G2/3
















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Sujet du message: Nouveaux TTT & Essais cliniques  MessagePosté le: 29 Jn 2014 - 12:37
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Merci pour vos commentaires & suggestions... Wink
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