HEPATITES

Publications scientifiques - Nouvelles données sur la résistance

fil - 30 Nov 2015 - 19:10
Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance
Résistances et échec d’un premier traitement par AAD : que faire ?

Il devient de plus en plus évident que le traitement avec les antiviraux à action directe (AAD) est de plus en plus individualisé, prenant en compte différents paramètres (avoir eu ou pas un traitement contre le VHC, avoir ou pas une cirrhose, risques d’interactions avec d’autres traitements en cours, etc.) Il est choisi dans l’objectif d’être le plus efficace et d’être le mieux toléré. A la clef, le succès pour le plus grand nombre de personnes possible. Reste que de plus en plus de personnes vont être en échec d’un traitement par les nouveaux agents antiviraux directs. Aujourd’hui, les experts de l’Afef avancent que les échecs virologiques sont "très peu fréquents avec les agents antiviraux directs", mais que cette question se pose d’ores et déjà et qu’il s’agit d’une problématique sérieuse", notamment chez les personnes ayant une fibrose sévère ou une cirrhose et "nécessitant un traitement de sauvetage".

Plusieurs difficultés sont rencontrées. La première réside dans le fait que les études disponibles ont des effectifs de participants trop petits pour que soient évaluées correctement l’efficacité et la tolérance d’un traitement de deuxième ligne voire de troisième ligne, autrement dit le nouveau traitement qui prendrait le relais du premier traitement avec les nouvelles molécules et qui a échoué. Une autre sont les mutations de résistance aux agents antiviraux directs et notamment l’apparition de variants résistants NS5A (1). Il est donc possible — même si c’est rare — que des mutations de résistance (variants résistants) — apparaissent y compris lorsque les traitements sont bien pris. Certains variants résistants disparaissent rapidement après l’arrêt du traitement, mais d’autres peuvent rester dans l’organisme jusqu’à 48 semaines après l’échec du premier traitement par AAD. La situation serait plus délicate encore pour les résistances liées aux anti- NS5A puisque ces variants résistants pourraient persister pendant plusieurs années !

Les experts de l’Afef indiquent qu’un observatoire des résistances aux agents antiviraux directs a été mis en place en France pour faire "progresser la connaissance et la prise en charge des patients dont le virus a des mutations de résistance". Il existe bien entendu des schémas thérapeutiques de relais après un échec, mais leur efficacité a été démontrée chez un nombre réduit de personnes. Du coup, les experts estiment que les dossiers des personnes dont le virus est résistant à un traitement par agents antiviraux directs "doivent être présentés en réunion de concertation pluridisciplinaire de recours en présence d’un virologue expert".

Concernant les résistances aux agents antiviraux directs, les experts de l’AFEF recommandent

En cas d’échec à un traitement par agents antiviraux directs :
- Il est recommandé de reprendre précisément l’historique du traitement (baisses et variations des charges virales sous les traitements, observance, interactions médicamenteuses, schéma non optimal, effets indésirables, arrêt prématuré, etc.) ;
• Il est recommandé de faire une évaluation des mutations de résistance avant de décider de la nouvelle ligne thérapeutique ;
• Il est recommandé de discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire, avec l’avis d’un virologue expert, les dossiers des personnes en échec d’un traitement par agent antiviral direct ;
• Si possible, il est recommandé d’inclure les personnes en échec d’un traitement par agent antiviral direct dans des études de cohorte, un observatoire des résistances, ou des essais thérapeutiques.

En cas d’échec à un traitement par combinaison d’agents antiviraux directs, le schéma thérapeutique recommandé combine pendant 24 semaines du sofosbuvir et au moins un autre agent d’une classe thérapeutique différente de la ligne précédente et de la ribavirine ;
Dans le cas particulier des personnes de génotype 3, en échec d’un traitement contenant du daclatasvir ou du ledipasvir, un traitement par sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine pendant 12 semaines peut être utilisé ;
Chez les personnes en échec d’un traitement par une combinaison d’agents antiviraux directs, le traitement par paritaprevir/ritonavir + ombitasvir avec ou sans dasabuvir n’est pas recommandé.

(1) : La NS5A est une protéine indispensable à la multiplication du VHC. Les anti-NS5A sont une des classes d’agents antiviraux directs contre le VHC. On y trouve des molécules comme le daclatasvir, le ledipasvir, l’ombitasvir, l’elbasvir, le GS-5816, etc.



AFEF

http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=23827
fil - 30 Nov 2015 - 19:33
Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance
Pr Vincent Leroy « Le B.A. BA des molécules antivirales C »

Traitement de l’hépatite C. Tout ce que vous avez voulu savoir sur les nouveaux agents anti-viraux directs sans oser le demander ? C’est maintenant ! L’arrivée des nouveaux traitements contre le virus de l’hépatite C a révolutionné la prise en charge des patients. La guérison pour tous est maintenant possible. Mais comment s’y retrouver parmi tous ces nouveaux médicaments : Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Paritaprevir, Ombitasvir, Dasabuvir… Le Professeur Vincent Leroy du CHU de Grenoble répond à toutes vos questions dans son exposé « Le B.A. BA des molécules anti-virales C ».

http://www.afef.asso.fr/ELEARNING/video ... ivirales-c
fil - 04 Déc 2015 - 08:35
Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance

fil - 24 Jan 2016 - 16:08
Sujet du message: Nouvelles données sur la résistance













fil - 28 Jan 2016 - 05:40
Sujet du message:
Pr F. Zoulim « La résistance au traitement antiviral C »

L’efficacité des agents anti-viraux directs (AAD) contre le virus de l’hépatite C est exceptionnelle avec des taux de guérison virologique (réponse virologique soutenue) dans plus de 95% des cas. Malheureusement, dans quelques cas, une résistance au traitement apparait conduisant à l’échec du traitement. Le Professeur Fabien Zoulim (CHU Lyon) expose les mécanismes de résistance aux agents-antiviraux directs ainsi que leur importance pour le patient et pour le choix du traitement dit de deuxième ligne.

http://www.afef.asso.fr/ELEARNING/video ... ntiviral-c

Les vidéos de l'AFEF

http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=24048
fil - 10 Fév 2016 - 01:08
Sujet du message:













fil - 12 Fév 2016 - 21:42
Sujet du message:
Pr JM. Pawlotsky « Résistance virologique »

Le traitement de l’hépatite C peut induire des variants résistants pouvant conduire à l’échec du traitement. Cette conférence expose les caractéristiques des résistances en fonction des classes médicamenteuses ainsi que leur influence sur l’efficacité du traitement.

http://www.afef.asso.fr/ELEARNING/video ... irologique
fil - 17 Fév 2016 - 10:31
Sujet du message:
Résistance et traitement des patients en
échec d’un traitement par agent antiviral direct (page 68 à 71)

L’évaluation des résistances doit se faire après une analyse systématique des autres causes
potentielles d’échec au traitement :
• Mauvaise observance
• Interactions médicamenteuses
• Arrêt prématuré
• Ré-infection
Un observatoire des résistances aux agents antiviraux directs a été mis en place en France et il est
indispensable d’inclure un grand nombre des patients résistants dans cet observatoire pour
progresser dans la connaissance et la prise en charge des patients avec mutations de résistance.

Plusieurs schémas thérapeutiques de 24 semaines peuvent être proposés avec cependant un niveau
de preuve très faible. C’est la raison pour laquelle, à ce jour, les dossiers des patients résistants à un
traitement par agent antiviral direct doivent être présentés en Réunions de Concertation
Pluridisciplinaire de recours en présence d’un virologue expert.

Mutations de résistance (RAVs)

Les mutations de résistance (RAV : Resistance Associated variants) surviennent spontanément du fait
du taux d’erreurs spontanées de la polymerase virale. Ces mutations peuvent survenir sur l’ensemble
du génome viral incluant les domaines NS3, NS5A et NS5B (122).
Elles ont deux caractéristiques qui peuvent avoir un impact sur la sensibilité au traitement :
1. un « Fitness » qui correspond à la capacité de réplication du virus mutant
2. un « niveau de résistance » qui affecte la sensibilité à la molécule antivirale

Méthodes de recherche des RAVs

Pour rechercher les RAVs, il existe plusieurs méthodes ni standardisées ni commercialisées. Elles
doivent être réalisées dans les laboratoires de référence. Cette recherche est hors nomenclature
mais, en pratique, n’est pas à la charge du patient. Les méthodes actuellement disponibles reposent
sur :
• Le séquençage direct (population sequencing) qui permet de détecter les populations virales
représentant au moins 15% de la quasiespèce virale. Cette méthode est appliquée à la
pratique clinique.
• Le séquençage haut débit (deep-sequencing) qui permet de détecter les populations virales
représentant moins de 1% de la quasiespèce virale. Cette méthode est principalement
utilisée dans le cadre de la recherche.

Prévalence des RAVs avant traitement
Résistance aux inhibiteurs de NS5B


La résistance aux inhibiteurs de NS5B est rare et n’a pas d’impact clinique majeur.

Résistance aux inhibiteurs de NS3

Pour les inhibiteurs de protéase, à l’état basal, la fréquence des RAVs (excepté le variant Q80K) est
trouvée chez 0,1 à 3,1% des patients de génotype 1 (122). Le variant Q80K est principalement
détecté chez les patients de génotype 1a. La prévalence de ce variant chez les patients Européens est
estimée à 19%.

Résistance aux inhibiteurs de NS5A

La situation est différente pour les patients exposés à un inhibiteur de NS5A puisque les variants
sélectionnés ont un « fitness » importante et pourraient persister pendant plusieurs années.
Chez les patients de génotype 1, des RAVs sont fréquemment trouvés chez les patients naïfs de tout
traitement (environ 15% des cas). La présence de RAVs avant l’initiation du traitement n’augmente
pas significativement le risque d’échec thérapeutique (123).
Lors du traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir, la présence de RAV NS5A (détectées en deep
sequencing) impacte la RVS principalement chez les patients de génotype 1a et chez les patients
cirrhotiques en échec de traitement antérieur (124).
Lors du traitement par Grazoprevir + Elbasvir pendant 12 semaines, la présence de RAV NS5A
n’impacte pas la RVS chez les patients de génotype 1b, mais la RVS est moindre chez les patients de
génotype 1a (125). Par contre, la prolongation du traitement à 16 semaines + ribavirine prévient
l’impact de ces RAVs.
Des résultats préliminaires incluant des agents antiviraux de 2ème génération ont montré une absence
d’impact des RAVs NS3 et NS5A pré-thérapeutiques sur la RVS (126, 127).
L’ensemble de ces résultats suggère qu’il n’est pas nécessaire de rechercher avant traitement la
présence de RAVs quel que soit la stratégie thérapeutique thérapeutique, mais qu’il est nécessaire
d’optimiser le traitement soit dans sa durée soit en associant la ribavirine.

Prévalence des RAVs après traitement
Résistance aux inhibiteurs de NS5B


Le Sofosbuvir a une barrière de résistance élevée. La sélection de variants résistants au Sofosbuvir en
cas d’échec a été exceptionnellement rapportée et ses variants disparaissent rapidement après
l’arrêt du traitement du fait d’un fitness faible. Ces RAV ont été retrouvés chez seulement 10 patients
en échec de traitement à base de Sofosbuvir (sur 12000 patients analysés, dont 1025 en échec
thérapeutique) (128).

Résistance aux inhibiteurs de NS3

Pour les variants résistants aux inhibiteurs de protéase, il semblerait que ceux-ci ne soient retrouvés
que chez une minorité de patients, 48 semaines après l’échec du traitement. En effet, il existe une
décroissance rapide spontanée au cours du temps de ces RAVs du fait d’un faible fitness.

Résistance aux inhibiteurs de NS5A


Les RAVs NS5A persistent chez environ 80% des patients 48 semaines après l’échec du traitement
(71, 129). Chez 25 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Grazoprevir + Elbasvir pendant
4, 6 ou 8 semaines, le re-traitement par Sofosbuvir + Grazoprevir + Elbasvir + ribavirine pendant 12
semaines a permis une RVS de 100%, sans influence de la présence d’une cirrhose ou de RAV NS3 ou
NS5A (130).





Traitement des patients de génotype 1 en échec d’un traitement
par agent antiviral direct


La plupart des études publiées sont avec un petit nombre de patients qui n’ont généralement pas
reçu un premier traitement optimal.
Dans l’étude d’Osinusi A et al, 14 patients de génotype 1 en échec d’un traitement par Sofosbuvir +
ribavirine durant 24 semaines ont été traités par Sofosbuvir + Ledipasvir (45). La RVS était de 100%.
Dans une étude de 51 patients de génotype 1 (14 patients cirrhotiques), en échec d’un traitement par Sofosbuvir (25 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine
20 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + ribavirine, 5 patients en échec d’un traitement par placebo de Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine, et un patient en échec d’un traitement par GS-0938) ont été traité par Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine pendant 12 semaines (131).
La RVS était de 98%. Le seul patient sans RVS était un patient de génotype 3a (inclus par erreur).
Chez les patients en échec d'un traitement par inhibiteur de NS5A, le traitement par Sofosbuvir + Simeprevir permet d'obtenir une RVS dans 87% des cas, malgré la présence de RAV NS5A (81%) ou NS3 (57%) avant la deuxième ligne thérapeutique (132).

Une étude a évalué l’efficacité de l’association Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 24 semaines comme stratégie de retraitement de 41 patients (avec cirrhose dans 46% des cas) infectés par un génotype 1 en échec d’un premier traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir (71).
Les patients avaient des RAVs NS5A dans 79% des cas. Le traitement antérieur était Sofosbuvir + Ledipasvir ± ribavirine (80%) ou Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669 (20%).
La durée du traitement antérieur était de 8 semaines (73%) avec présence de RAVs dans 63% des cas ou 12 semaines (27%) avec des RAVs chez tous les patients.
Quarante patients (98%) ont eu une réponse virologique en fin de traitement (1 cas d’échappement à S16). Les RVS4 et RVS12 étaient respectivement de 73% et 71%. A noter que la RVS12 n’était que de 46% chez les patients en échec d’un traitement précédent de 12 semaines.
Dans l’étude de Wilson E et al, 34 patients de génotype 1 en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Ledipasvir + GS9451 ou Sofosbuvir + Ledipasvir + GS-9669 pendant 4 semaines ont été re-traités par Sofosbuvir + Ledipasvir pendant 12 semaines (133). Dans 85% des cas il existait des RAVs NS5A. En intention de traiter, la RVS était de 91%, et 96% des patients avec RAVs NS5a ont eu une RVS.
Soixante-huit patients rechuteurs après un traitement par Sofosbuvir + ribavirine pendant 12 semaines ont été traités avec la même association pendant 24 semaines (121). La RVS était de 63% (47% chez les patients cirrhotiques).
Dans une étude multicentrique, 34 patients de génotype 1 en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Simeprevir ont été traités par Sofosbuvir + Ledipasvir ± ribavirine pendant 12 à 24 semaines. La RVS était de 96% avec un seul échec dans le groupe traité par Sofosbuvir + + Ledipasvir pendant 12 semaines chez un patient transplanté hépatique avec cirrhose Child B et score de MELD à 16 (134).
Dans l’étude de Gonzales G et al, 31 patients en échec d’un traitement par Sofosbuvir + Simeprevir ± ribavirine pendant 12 semaines ont été traités par Sofosbuvir + Ledipasvir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.
Chez les 13 premiers patients, la RVS était de 85% (135). Dans l’étude QUARTZ 1, 22 patients de génotype 1 en échecs de différentes combinaisons d’agents antiviraux directs ont été traités par Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir + Dasabuvir + ribavirine + Sofosbuvir pendant 12 ou 24 semaines (136). La RVS était de 93% chez les quinze premiers patients.

Traitement des patients de génotype 3 en échec d’un traitement
par agent antiviral direct


Vingt-huit patients de génotype 3 rechuteurs après un traitement par Sofosbuvir + ribavirine pendant
12 semaines ont été traités par Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine pendant 12 semaines
(121). La RVS était de 91% (88% chez les patients cirrhotiques).

Traitement des patients d’un autre génotype

Chez les patients de génotype 2, deux stratégies de retraitement ont été évaluées chez un petit
nombre de patients : Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine pendant 12 semaine ou Sofosbuvir +
ribavirine pendant 24 semaines (121). La RVS était de 100% (4/4) dans le groupe avec interféron
pégylé et de 50% (1/2) dans le groupe sans interféron.
Au cours du retraitement de patients en échec d’un traitement par agent antiviral direct, la
surveillance de la charge virale du VHC doit être faite à la semaine 4 et la semaine 12 de traitement,
en fin de traitement et 12 semaines après l’arrêt du traitement.

Recommandations :





http://www.afef.asso.fr/ckfinder/userfi ... 2-2016.pdf
fil - 01 Mar 2016 - 15:03
Sujet du message:
Les options de traitement des patients atteints d'hépatite C chronique qui ont échoué à un traitement antérieur



Le développement d'antiviraux à action directe (AAD) a fourni aux médecins une boîte à outils pour obtenir une guérison quasi universelle de l'hépatite C. Des combinaisons d'inhibiteurs nucléosidiques de la polymérase (de SOFOSBUVIR), les inhibiteurs de polymérase non nucléosidiques (de dasabuvir), les inhibiteurs de la protéase (IP; siméprévir, paritaprevir , grazoprevir), et les inhibiteurs de NS5A (ledipasvir, ombitasvir, Daclatasvir, elbasvir, velpatasvir) se sont révélés très efficaces pour éradiquer le VHC. Cependant, même avec des taux extrêmement élevés de réponse virologique soutenue (RVS), comme on le voit en ce moment avec les régimes disponibles (> 90% dans la plupart des populations), les quelques patients avec des réponses infructueuses au traitement devront être pris en considération pour le retraitement. Les Recommandations potentielles pour le retraitement dépendent de plusieurs facteurs , y compris les causes de l' échec du traitement, les composants du schéma thérapeutique antérieur, la gravité de la maladie du foie des patients, et la présence de comorbidités.

Les causes de la défaillance virologique

La cause la plus fréquente d'échec virologique avec des régimes de DAA actuels est la rechute, définie comme l' ARN du VHC en dessous du niveau de quantification à la fin de la thérapie suivie d'un rebond à des niveaux de prétraitement une fois que le traitement est interrompu. Beaucoup moins de patients peuvent présenter une percée virologique dans lequel précédemment indétectables d' ARN du VHC augmente alors que le patient est encore sur le traitement antiviral. Une caractéristique commune de ces deux résultats virologiques est la sélection des variantes associées à la résistance (RAV), qui auront un impact sur ​​le choix et l' efficacité du traitement futur (tableau 1 ). RAV traitement en prélevée avec des substitutions d'acides aminés spécifiques qui se traduisent par une diminution d' efficacité à un médicament en particulier représentent un défi thérapeutique en développement pour les cliniciens à gérer

Exemples de traitement-Emergent RAV et résistance croisée



Les RAV dans la région de NS5A ont été fréquemment détectés chez les patients qui ont rechuté après un traitement avec SOFOSBUVIR et ledipasvir. De même, dans un rapport d'environ 2500 patients traités par paritaprevir / ombitasvir / dasabuvir, le taux d'échec virologique était extrêmement faible (2,9%) . Cependant, parmi ces patients, 58% avaient des RAV dans les trois cibles (NS3 / 4, NS5A, NS5B) au moment de l' échec virologique, suggérant que le retraitement avec des médicaments dans des classes similaires avec résistance croisée serait compromettre sensiblement l'efficacité. Un RAV dans la région NS5B (S282T), très impropre à la réplication, a occasionnellement été identifié chez les patients qui ne répondent pas correctement à SOFOSBUVIR contenant des schémas, et de retraitement de ces patients avec un régime à base de SOFOSBUVIR-est possible. La persistance de RAV est variable et associatif avec son aptitude réplicative; RAV dans la région de la protéase sont plus susceptibles de diminuer avec le temps, alors que RAV dans la région de NS5A sont plus persistants et ont le plus grand potentiel d'impact sur ​​l' efficacité du traitement, qui ont des implications pour les stratégies de retraitement.

RAV peut également être détectable dans le sérum des patients avant le début de la thérapie antivirale. La présence de RAV de base dans la région de NS5A, dont la fréquence varie selon la méthode de détection, a été montré pour diminuer légèrement le taux du SVR.

Des dosages pour RAV sont disponibles dans le commerce; cependant, ils sont coûteux et ne peuvent pas être systématiquement couverts par les assureurs. Actuellement, les tests pour la présence de RAV de base comme un moyen d'adapter la thérapie antivirale n'est pas systématiquement recommandée. Cependant, ces essais sont maintenant approuvés pour aider à guider le traitement futur parmi le petit groupe de patients avec des réponses infructueuses à un régime de DAA tout-orale (voir «Retraitement des personnes dont le traitement préalable a échoué", hcvguidelines.org ).

Principes généraux de retraitement avec DAAs pour le Génotype 1

Des recommandations détaillées pour le retraitement de certaines populations de patients peuvent être trouvés dans l'Association américaine pour l'étude des maladies du foie et les maladies infectieuses Société des recommandations de traitement en Amérique (voir hcvguidelines.org ), bien qu'il existe des données limitées concernant le retraitement des patients avec des réponses infructueuses à tous régimes DAA orale. Un résumé des options de retraitement pour ceux avec le génotype 1 pour lesquels un traitement antérieur a échoué, y compris les régimes de DAA tout-orale, peuvent être trouvés dans le tableau 2.

• Les patients qui ont échoué au peginterféron et à la ribavirine sont seuls d'excellents candidats pour le retraitement avec un régime de DAA tout-orale parce qu'ils ont jamais été exposés à un DAA. Le choix et la durée du traitement dépend du génotype du VHC et la présence ou l'absence d'une cirrhose.
• Les patients qui ont échoué un traitement qui comprenait un PI (télaprévir, bocéprévir, siméprévir, paritaprevir) ne doivent généralement pas être retraités par DAA régime qui contient un PI avec un profil de résistance de chevauchement. Actuellement, la meilleure option pour Retraitement combine deux classes différentes de DAA tels que SOFOSBUVIR (inhibiteur de NS5B nucléoside) et ledipasvir (inhibiteur de NS5A), qui ont montré plus de 90% SVR dans les échecs de traitement de PI avant. Une deuxième PI de génération en cours de développement (de grazoprevir), dont l' efficacité est moins compromise par certains RAV, peut avoir un rôle pour le retraitement des défaillances PI antérieures. Les patients ayant une réponse sans succès à une PI de génération précédente (télaprévir, bocéprévir, siméprévir) ont atteint environ 95% de SVR, bien que la réaction était fortement compromise par la présence de la valeur initiale ou NS3 NS5A RAV (SVR12 = 75% et 67%, respectivement).
• De même, les patients avec des résultats ayant échoué à un régime contenant NS5A (ledipasvir, ombitasvir, Daclatasvir) ont des taux de SVR lorsque le Retraitement avec des médicaments similaires est tenté. Un rapport préliminaire des patients qui ont échoué SOFOSBUVIR / ledipasvir qui se retirèrent avec SOFOSBUVIR / ledipasvir / ribavirine pendant une durée plus longue a démontré un taux de seulement environ 70% de SVR. Les taux de SVR dans ce rapport étaient dépendants de la présence de NS5A RAV. SVR était d' environ 60% chez ceux identifiés avec une base de référence NS5A RAV contre 100% chez ceux sans RAV.
• En contraste avec les DAAs antérieurs avec une résistance croisée intraclasse substantielle, l'analogue nucléosidique SOFOSBUVIR a un rôle majeur en tant qu'épine dorsale du Retraitement des défaillances DAA antérieures, y compris les échecs de traitement contenant SOFOSBUVIR. Retraitement des patients avec SOFOSBUVIR et thérapie ribavirine échecs avec une combinaison de SOFOSBUVIR et ledipasvir a été très réussie avec SVR d'environ 95%.
• Autres DAAs dans les phases tardives des essais cliniques, y compris grazoprevir (PI), elbasvir (inhibiteur de NS5A) et velpatasvir (inhibiteur de NS5A), ont montré des taux élevés de SVR dans les thérapies de combinaison et auront un rôle dans le retraitement de certains échecs DAA, bien que des études supplémentaires sont nécessaires.
• Pour les patients présentant des réponses infructueuses à un traitement antérieur avec un régime contenant NS5A, il existe peu de données pour soutenir les stratégies de retraitement optimales. Pour les patients souffrant d'une maladie minimale, hcvguidelines.org suggère que le report du traitement peut être considéré que la clarté est obtenue à partir de nouvelles études ou de nouvelles combinaisons de médicaments.
• En outre, ces recommandations sont continuellement mises à jour sur la base de l'acquisition rapide de nouvelles données provenant d'études en cours. Les cliniciens traitant l'hépatite C sont encouragés à examiner les recommandations les plus récentes de l'AASLD et IDSA pour le VHC d'orientation sur une base régulière avant de prendre toute décision de retraitement.

Retraitement des Génotypes non-1

Les recommandations de traitement pour les patients atteints de génotypes non-1 restent incomplètes et peu spéculatif en raison de la rareté des données. Les patients ayant des génotypes 2, 3 et 4 précédemment traités avec le peginterféron et la ribavirine peuvent être traités avec succès avec une variété de schémas posologiques orales DDA (tableau 3 ). des données importantes à partir des études prospectives sont disponibles pour faire des recommandations de retraitement pour les patients avec les génotypes 2, 3 et 4 pour lesquels peginterféron préalable et ribavirine ont peut-être échoué. Toutefois, des données limitées existent actuellement pour faire des recommandations fermes pour les patients avec les génotypes 2 et 3 qui ont rechuté après un traitement avec SOFOSBUVIR et la ribavirine (Tableau 3 ).

Tableau 2. Recommandations pour le traitement des patients de génotype 1 pour lesquels un traitement préalable a échoué




Tableau 3. Recommandations pour le traitement des Génotype 2, 3, et 4 patients pour lesquels un traitement préalable a échoué



Défis uniques

Les patients ayant des résultats infructueux à des régimes DAA, en particulier ceux qui contiennent un PI et / ou un inhibiteur de NS5A, ont une forte probabilité de RAV associés à des cibles thérapeutiques du VHC multiple. Aucune étude prospective suggèrent des schémas de récupération ou des combinaisons de médicaments pour surmonter l'échec du traitement avec des variantes multirésistantes en utilisant des agents actuellement disponibles. Ainsi, la génération de données pour soutenir les options de retraitement pour les patients qui ont rechuté après un régime de polychimiothérapie sont d'une importance critique et représente probablement l'un des plus grands défis pour l'avenir immédiat du traitement anti-VHC.

DDA = Antiviraux à action directe
PI = inhibiteur de la protéase
RAV = variante associée à la résistance
SVR = réponse virologique soutenue


http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cld.532/full
fil - 03 Mar 2016 - 09:19
Sujet du message:
Vers le traitement de l'hépatite C pour tous , Utilisation des tests de résistance du VHC
Dr Karine Lacombe (Paris)

https://www.youtube.com/watch?v=lg0FOP0g2tM
fil - 15 Mar 2016 - 11:52
Sujet du message:
Traitement de l'hépatite C : quel suivi instaurer ?

Chez les malades bénéficiant de l'administration d'un agent antiviral direct, une consultation mensuelle est recommandée, afin notamment de juger de l'observance et de la tolérance du traitement prescrit... et d'éviter la survenue d'éventuelles interactions médicamenteuses (gare à l'automédication !). Chez le malade cirrhotique décompensé, il convient d'être particulièrement vigilant, en raison du risque de complications...
Concernant le risque de résistance, il est rare chez les patients naïfs. On le craindra essentiellement en cas de cirrhose décompensée et chez les sujets de génotype 1a.

https://www.youtube.com/watch?v=E2O7-DV ... e=youtu.be

http://www.hepatites.net/index.php?name ... mp;t=23510
fil - 16 Mar 2016 - 05:54
Sujet du message:
Gestion des échecs de traitement du VHC et la résistance aux médicaments en pratique clinique

http://iapac.org/icvh/presentations/ICV ... rrault.pdf
fil - 21 Avr 2016 - 17:47
Sujet du message:
Retraitement des patients en échec d’antiviraux directs : expérience de “vie réelle” à partir d’une base de données des résistances

L’échec virologique après traitement par AVD est observé dans 1 à 7 % des cas dans les essais cliniques, et on s’attend à ce que ce nombre augmente dans la “vraie vie”. Avec l’émergence et la persistance de variants de mutations (RAV), le retraitement de ces patients reste un défi.

L’objectif de ce travail était d’évaluer les caractéristiques, les profils de résistance et le retraitement de patients en échec de traitement par AVD, sélectionnés à partir d’une large base de données comprenant plus de 3 549 patients. Les échantillons de sérum après échec ont été analysés et les RAV ont été recherchés.

Au total, 310 patients en échec de 8-24 semaines d’AVD ont été identifiés (G1, n = 195 ; G2, n = 27 ; G3, n = 69 ; G4, n = 19). Il y avait une majorité d’hommes, de cirrhoses et d’échecs à un traitement par interféron pégylé/RBV. Les patients de G1 avaient été traités par sofosbuvir (SOF)/siméprévir (SMV) ± RBV (n = 49), SOF/daclatasvir (DCV) ± RBV (n =29), SOF/lédipasvir (LDV) ± RBV (n = 90), ou paritaprévir/ombitasvir/dasabuvir (3D) ± RBV (n = 27). Les patients de G3 avaient été traités par SOF/DCV ± RBV (n = 20), SOF/LDV ± RBV (n = 15), SOF/SMV (n = 1) ou SOF/RBV (n = 33).

Un nouveau traitement a été initié chez 73 (28 %) des patients de G1 et G3, dont 74 % de cirrhotiques. Chez les patients de G1, 90 % avaient des RAV dans 1 à 3 sites et chez les patients de G3, 39 % avaient des RAV (figure).



Les patients de G1 en échec de SMV/SOF sans RAV anti-NS5A ont été retraités par LDV/SOF ± RBV 12 (n = 10) ou 24 semaines (n = 13) avec une RVS12 de 100 et 90 %, respectivement, ou par 3D ± RBV 12 (n = 3) ou 3D + RBV 24 semaines (n = 1) avec une RVS12 de 100 % pour le bras 12 semaines (résultat en cours pour le bras 24 semaines). Les patients de G1 en échec de LDV/SOF ou DCV/SOF sans RAV anti-NS3 ont été traités par SMV/SOF ± RBV 12 (n = 6) ou 24 semaines (n = 11) avec une RVS12 de 100 % pour les 2 durées ou par 3D ± RBV 12 (n = 4) ou 3D + RBV 24 semaines (n = 1) avec une RVS12 de 75 % pour le bras 12 semaines (résultat en cours pour le bras 24 semaines). Les patients de G3 en échec de SOF/RBV ont été retraités par DCV/SOF ± RBV 12 (n = 3) ou 24 semaines (n = 10) avec une RVS12 de 100 % pour les 2 durées ou par LDV/SOF + RBV (n = 1) avec une RVS12 de 100 %.

Le retraitement des patients en échec d’AVD, déterminé à partir de l’analyse des RAV (traitement à la carte) en choisissant un antiviral d’une autre classe, a permis d’obtenir un taux de RVS12 de 90 % dans les G1 et de 100 % dans les G3. Il n’est pas clair que l’ajout de la RBV et la prolongation du traitement à 24 semaines soient utiles.

EASL 2016
Vermehren J et al., abstract PS103
fil - 22 Avr 2016 - 14:40
Sujet du message:









fil - 13 Mai 2016 - 12:06
Sujet du message:
Hépatite C: résistance aux nouveaux antiviraux, que faire après ?

Barcelone, Espagne Si les nouveaux AAD sont associés à un taux de guérison élevé, les patients se révélant résistants à ces thérapies sont de plus en plus nombreux. Pour cette population confrontée à un risque de progression de la maladie, les options thérapeutiques restent très limitées.

Des essais clinique menés chez des patients hépatite C en échec thérapeutique ont été présentés lors de l'International Liver Congress, ILC 2016 , à Barcelone. Ils soulignent l'efficacité de nouvelles combinaisons expérimentales d'AAD, avec des taux de suppression virale atteignant parfois 100%.

MAGELLAN-I: de nouveaux AAD en bithérapie

L'étude de phase II MAGELLAN-I a évalué chez ces patients une bithérapie associant deux nouveaux AAD développés par le laboratoire AbbVie. La combinaison se compose de l'ABT-493, un inhibiteur de protéase NS3/4A et de l'ABT-530, un inhibiteur de la protéine NS5A.

Dans cet essai, Fred Poordad et ses collègues du Texas Liver Institute, à San Antonio (Etats-Unis), ont inclus 50 patients, sans cirrhose, en échec après traitement par AAD. Ils avaient reçu des combinaisons de deux à trois AAD de première ligne.

Les patients ont été randomisés entre trois bras. Deux groupes ont reçu la combinaison ABT-493/ABT-530, à des doses respectivement de 200 mg et 80 mg pour l'un, et 300 mg et 120 mg pour l'autre. Le troisième groupe a reçu les doses les plus élevées avec de la ribavirine (800 mg).

La ribavirine sans impact sur la réponse

Après 12 semaines de traitement, le virus est devenu indétectable chez 100% des patients ayant reçu les doses les plus faibles de ABT-493 et de ABT-530. Pour les doses plus élevées, avec ou sans ribavirine, le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était de 95%.

Sur 50 patients, seuls deux n'ont pas répondu au traitement. Lors de l'inclusion, une évaluation par séquençage avait révélé qu'ils présentaient tous les deux une résistance aux inhibiteurs de la protéine NS5A .
Parmi les effets secondaires rapportés figuraient essentiellement les maux de tête, les nausées et la fatigue. Il n'y a pas eu d'autres effets indésirables majeurs.

"Le traitement combinant l'ABT-493 et l'ABT-530 s'avère efficace chez les patients en échec de traitement par AAD, sans ajout de ribavirine, qui n'a pas d'impact sur la réponse virologique", a commenté le Fred Poordad, lors de sa présentation.

TRILOGY-3: une trithérapie avec sofosbuvir

Une autre étude de phase II a évalué une trithérapie développée par Gilead chez des patients en échec de traitement par AAD [2]. Elle associe le sofosbuvir (inhibiteur de polymérase NS5B), chef de file des AAD, au velpatasvir, un autre inhibiteur de la protéine NS5A, et au GS-9857, un nouvel inhibiteur de protéase NS3/4A.

Baptisé TRILOGY-3, l'essai conduit par le Dr Eric Lawitz et ses collègues de l'université du Texas, à San Antonio (Etats-Unis), a inclus 49 patients porteurs exclusivement d'un virus de génotype 1. La moitié d'entre eux présentaient une cirrhose.

Tous ont été confrontés à un échec thérapeutique après avoir reçu des AAD. Dans la plupart des cas (41%), ils avaient été traités par un inhibiteur de NS5A. Et un patient sur cinq avait déjà reçu au minimum trois classes d'AAD.

Les patients ont été randomisés entre la trithérapie seule ou avec ribavirine. Après 12 semaines de traitement, le taux de succès virologique a atteint 100% chez les patients prenant la trithérapie. Seul un patient a été en échec dans le groupe sous ribavirine.

Non seulement la ribavirine n'apporte pas de bénéfice, mais elle est en plus associée aux effets secondaires les plus fréquents (fatigue et anémie). Un patient du groupe sous ribavirine a également développé un rash cutané.

Tous les génotypes du VHC concernés

Menées par la même équipe, deux autres études de phase II, présentées lors du congrès [3], ont confirmé l'intérêt de cette trithérapie chez des patients en échec thérapeutique, pour tous les génotypes du virus.

Ces essais ont inclus des patients en échec, soit avec un inhibiteur de NS5A ou de plusieurs classes d'AAD, en cas d'infection par le VHC de génotype 1, soit en échec pour l'interféron pégylé ou par un AAD, en cas de génotype de 2 à 6.

Au total, 128 patients ont été inclus. La moitié d'entre eux étaient cirrhotiques. Le génotype 1 caractérisait une infection sur deux. A l'inclusion, la moitié des patients avaient reçu, sans résultat, une thérapie combinant deux classes d'AAD. Et 27% avaient été en échec avec un inhibiteur de NS5A.

Les résultats montrent que le virus est indétectable pour 99% des patients, après 12 semaines de traitement. Seul un patient n'a pas répondu à la trithérapie.

La trithérapie de Gilead est désormais à l'essai en phase III à dose fixe après échec d'un traitement par AAD, a annoncé le Dr Lawitz, lors d'une conférence de presse.



REFERENCES:


1. Poordad F, High efficacy of ABT-493 and ABT-530 in HCV genotype 1 infected patients who have failed direct-acting antiviral containing regimens: the MAGELLAN-I study, 15 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.

2. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir plus GS-9857 with or without ribavirin for 12 weeks in direct acting antiviral-experienced patients with genotype 1 HCV infection, 14 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.

3. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir plus GS-9857 for 12 weeks in treatment-experienced genotype 1-6 HCV-infected patients, including those previously treated with direct-acting antivirals, 14 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.
fil - 09 Jn 2016 - 17:33
Sujet du message:



http://social-sante.gouv.fr/IMG/pdf/rec ... raissy.pdf
fil - 13 Jn 2016 - 18:01
Sujet du message:
Quand le traitement du VHC échoue

Lors des essais cliniques de phase II et III, on a obtenu des taux de guérison élevés (plus de 90 %) grâce aux nouvelles combinaisons d’antiviraux à action directe (AAD). Cependant, à mesure que l’usage de ces médicaments se répand, les chercheurs commencent à signaler occasionnellement des cas d’échec thérapeutique. Dans certains cas, l’échec thérapeutique se produit à cause d’une rechute. Cela se produit lorsque la charge virale en VHC tombe initialement à un niveau indétectable sous l’effet d’un traitement, puis elle redevient détectable lorsque le traitement prend fin. En général, les cas de rechute sont peu courants lorsque les AAD sont utilisés, surtout parmi les personnes n’ayant jamais suivi de traitement antérieurement.

Des médecins de Madrid, en Espagne, ont passé en revue les données d’essais cliniques, ainsi que des rapports et analyses d’échecs thérapeutiques (attribuables à des rechutes ou à d’autres causes) survenus chez des personnes traitées par AAD. Ils ont souligné que les facteurs suivants étaient associés à l’échec du traitement :
• présence de symptômes liés à la cirrhose
• échec thérapeutique antérieur
• taux de VHC très élevé dans le sang
• infection par le génotype 1a ou 3 du VHC
• sexe masculin

Petites erreurs lors de la production de virus

Au fur et à mesure que les cellules infectées par le VHC fabriquent des millions de copies de ce virus, il se produit au hasard des changements, ou mutations, dans l’information génétique de certaines copies virales. Certaines de ces mutations confèrent accidentellement au VHC la capacité de résister aux effets d’un ou plusieurs AAD. Il est donc possible que de faibles quantités de VHC dotées de la capacité de résister aux AAD circulent dans le corps d’une petite proportion de personnes n’ayant jamais été traitées pour le VHC.

Un domaine en évolution

Les mutations associées à la résistance aux médicaments anti-VHC sont différentes des mutations résistantes associées à un autre virus, soit le VIH. Dans le cas du VIH, les mutations conférant la résistance aux médicaments peuvent demeurer présentes pendant de nombreuses années, et une seule mutation importante peut affaiblir considérablement l’activité d’un médicament anti-VIH et, parfois, celle des autres médicaments apparentés de sa classe.

La situation du VHC est quelque peu différente. En premier lieu, il arrive que certaines des mutations conférant la résistance aux AAD disparaissent de la circulation après quelques jours. C’est notamment le cas des mutations associées à la résistance au sofosbuvir (Sovaldi). Les mutations qui compromettent l’efficacité des inhibiteurs de la NS3 (inhibiteurs de la protéase) peuvent mettre plusieurs mois à disparaître de la circulation. Les mutations affectant les inhibiteurs de la NS5B peuvent, quant à elles, persister dans la circulation pendant plus d’un an. Enfin, les mutations associées à la résistance aux inhibiteurs de la NS5A persistent dans la circulation pendant deux ans, sinon plus longtemps.

Un autre aspect des mutations conférant la résistance aux médicaments anti-VHC réside dans la fréquence de leur apparition. Par exemple, selon certains chercheurs, si une mutation conférant la résistance à un médicament est présente dans moins de 15 % des copies circulantes du VHC, les chances de guérison de la personne traitée par AAD ne devraient pas baisser dans la majorité des cas.

Il est donc clair que les tests de résistance pourraient devenir un élément important des soins du VHC, particulièrement dans les cas d’échec thérapeutique et de retraitement.

Cirrhose

Dans les cas de cirrhose grave (score de Child-Turcotte Pugh C), les taux de guérison sont généralement plus faibles que dans les cas de cirrhose moins graves. Ce problème se produit parce que la circulation sanguine dans le foie est réduite lorsqu’une cirrhose avancée est présente. Comme les AAD sont transportés par le sang, il est possible que des concentrations suffisantes de ces médicaments ne réussissent pas à pénétrer dans toutes les régions du foie contenant des cellules infectées par le VHC. La présence de concentrations sous-optimales d’AAD pourrait permettre le développement de résistances médicamenteuses et aboutir finalement à l’échec du traitement.

Lorsque la cirrhose est présente, le foie fonctionne mal et risque de ne pas être en mesure de métaboliser ou dégrader les AAD. Cela pourrait donner lieu à des cas de toxicité subtile.

Après l’échec thérapeutique

Il n’existe aucune piste facile à suivre après l’échec d’un traitement du VHC parce que les raisons d’un tel résultat peuvent différer d’un patient à l’autre. Les chercheurs espagnols suggèrent aux médecins de prendre en considération les enjeux suivants lorsqu’ils envisagent de traiter à nouveau un patient :

Défis virologiques
• Est-ce que des mutations conférant la résistance aux médicaments sont présentes?
• Est-ce qu’on a déterminé correctement le génotype du patient?
• Le patient a-t-il été réinfecté par une souche différente du VHC?

Prise en charge stratégique
• envisager d’ajouter la ribavirine au régime futur
• envisager de prolonger la durée du régime futur (au-delà de 12 semaines)

Maximiser les bienfaits des médicaments
• éviter les interactions médicamenteuses
• prévenir et prendre en charge les effets secondaires
• assurer l’observance du traitement

Des médicaments plus puissants à l’horizon

Plus tard en 2016 et encore en 2017, il est probable que de nouvelles combinaisons d’AAD seront homologuées par les autorités de réglementation d’Amérique du Nord et d’Europe. Les combinaisons en question devraient être efficaces contre de nombreuses souches du VHC qui sont résistantes aux médicaments. Les médicaments figurant dans ces combinaisons incluront les suivants :
• ABT-493 + ABT-530
• sofosbuvir + velpatasvir
• sofosbuvir + velpatasvir + GS-9857
• MK-8408 en combinaison avec d’autres médicaments

RÉFÉRENCE :

Benítez-Gutiérrez L, Barreiro P, Labarga P, et al. Prevention and management of treatment failure to new oral hepatitis C drugs. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2016; in press.
fil - 18 Jn 2016 - 07:43
Sujet du message:














fil - 18 Jn 2016 - 07:43
Sujet du message:











joy94300 - 18 Jn 2016 - 18:07
Sujet du message: MERCI FIL
passionnant ces articles;merci Fil

il faut donc 48 semaines pour être sùr que le trt a marché.
et,en 2017, des médicaments + affinés, tenant compte des éventuelles résistances,assez répandues tout de même,verront le jour.

une infirmière de MdM qui assistait aux journées Hépatites m'a confirmé ces renseignements.et mise en garde avec mon géno 3 en échec IFN/riba.
pour certains patients,il faudrait pouvoir faire les tests de résistance avant de se jeter dans l'arène.
logique,mais très cher.
fil - 18 Jn 2016 - 19:18
Sujet du message: MERCI FIL
Suivi après traitement joy

L’éradication virale peut être affirmée par l’absence ARN viral détectable 12 semaines après la fin du traitement. La réalisation d’un contrôle 4 semaines après la fin du traitement est trop précoce car des rechutes (bien que rares) sont possibles entre 4 et 12 semaines post-traitement . Bien que le risque de rechute soit exceptionnel au-delà de la semaine 12 post-traitement (il s’agit alors plutôt de recontamination chez des sujets ayant des conduites à risque), la réalisation d’une dernière recherche de l’ARN du VHC 48 semaines après la fin du traitement reste recommandée .

http://www.fmcgastro.org/textes-postus/ ... c-en-2016/

Pour les tests de résistance on en parle en cas d'échecs aux AAD :

Dans la nouvelle ère du DAAs la SVR, les taux peuvent être aussi hauts que 90 % ; Cependant il y a des patients qui échouent au traitement. La plupart des rechutes et il y en a peu avec une percée virologique. Les patients qui rechutent en général sont une population virale dominante résistante au moment de la rechute. Le virus est différent et il est résistant aux médicaments administrés pendant le traitement.

La question importante ici, c'est que nous devrions utiliser un essai de résistance à prendre des décisions thérapeutiques. Pour ce faire, nous avons trois options différentes :

(i) à utiliser comme test de référence pour rechercher des mutations résistantes et le cas échéant, aider à prendre les décisions appropriées avant de commencer le traitement. Nous ne devrions pas faire cela, comme pour la simple raison que bon nombre de souches résistantes peuvent être vaincus avec les nouveaux médicaments. Dans la majorité des cas soit plus que 90 % des patients porteurs de souches résistantes peuvent être soignées avec des médicaments nouveaux, donc, payer pour un test est un gaspillage d'argent.

(ii) faire le test au moment de l'échec du traitement de résistance ? Encore une fois, la réponse est non car on sait que la population résistante aux médicament a enrichi. Il ne nous donne pas les renseignements supplémentaires essentiels pour la prise de décision tel qu'il est déjà tard, que le traitement a échoué et il n'y a rien nous pouvons faire ou réaliser en effectuant des tests de résistance.

(iii) faire le test au moment de retraitement après l'échec de résistance. Nous savons que les virus qui sont résistants aux inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques disparaissent progressivement dans un an ou deux après le traitement. Ce n'est pas le cas pour les virus résistants NS5A. À l'heure actuelle Qu'on ne sait ne pas de quelle est l'influence de ces virus résistants persistants et si et quand prendre une décision pour retraitement.

http://www.hepatites.net/index.php?name ... 639#366639



http://www.afef.asso.fr/ckfinder/userfi ... 2-2016.pdf
fil - 25 Août 2016 - 09:23
Sujet du message: MERCI FIL
Hépatite C Virus Résistance aux médicaments antiviraux à action directe dans les régimes sans interféron

http://www.gastrojournal.org/article/S0 ... 5/fulltext

http://freepdfhosting.com/b3d39c5e48.pd ... =hootsuite
fil - 28 Août 2016 - 08:07
Sujet du message: MERCI FIL
Hépatite C: résistance aux nouveaux antiviraux, que faire après ?

Barcelone, Espagne Si les nouveaux AAD sont associés à un taux de guérison élevé, les patients se révélant résistants à ces thérapies sont de plus en plus nombreux. Pour cette population confrontée à un risque de progression de la maladie, les options thérapeutiques restent très limitées.

Des essais clinique menés chez des patients hépatite C en échec thérapeutique ont été présentés lors de l'International Liver Congress, ILC 2016 , à Barcelone. Ils soulignent l'efficacité de nouvelles combinaisons expérimentales d'AAD, avec des taux de suppression virale atteignant parfois 100%.

MAGELLAN-I: de nouveaux AAD en bithérapie

L'étude de phase II MAGELLAN-I a évalué chez ces patients une bithérapie associant deux nouveaux AAD développés par le laboratoire AbbVie. La combinaison se compose de l'ABT-493, un inhibiteur de protéase NS3/4A et de l'ABT-530, un inhibiteur de la protéine NS5A.

Dans cet essai, Fred Poordad et ses collègues du Texas Liver Institute, à San Antonio (Etats-Unis), ont inclus 50 patients, sans cirrhose, en échec après traitement par AAD. Ils avaient reçu des combinaisons de deux à trois AAD de première ligne.

Les patients ont été randomisés entre trois bras. Deux groupes ont reçu la combinaison ABT-493/ABT-530, à des doses respectivement de 200 mg et 80 mg pour l'un, et 300 mg et 120 mg pour l'autre. Le troisième groupe a reçu les doses les plus élevées avec de la ribavirine (800 mg).

La ribavirine sans impact sur la réponse

Après 12 semaines de traitement, le virus est devenu indétectable chez 100% des patients ayant reçu les doses les plus faibles de ABT-493 et de ABT-530. Pour les doses plus élevées, avec ou sans ribavirine, le taux de réponse virologique soutenue (RVS) était de 95%.

Sur 50 patients, seuls deux n'ont pas répondu au traitement. Lors de l'inclusion, une évaluation par séquençage avait révélé qu'ils présentaient tous les deux une résistance aux inhibiteurs de la protéine NS5A
Parmi les effets secondaires rapportés figuraient essentiellement les maux de tête, les nausées et la fatigue. Il n'y a pas eu d'autres effets indésirables majeurs.

"Le traitement combinant l'ABT-493 et l'ABT-530 s'avère efficace chez les patients en échec de traitement par AAD, sans ajout de ribavirine, qui n'a pas d'impact sur la réponse virologique", a commenté le Fred Poordad, lors de sa présentation.

TRILOGY-3: une trithérapie avec sofosbuvir

Une autre étude de phase II a évalué une trithérapie développée par Gilead chez des patients en échec de traitement par AAD [2]. Elle associe le sofosbuvir (inhibiteur de polymérase NS5B), chef de file des AAD, au velpatasvir, un autre inhibiteur de la protéine NS5A, et au GS-9857, un nouvel inhibiteur de protéase NS3/4A.

Baptisé TRILOGY-3, l'essai conduit par le Dr Eric Lawitz et ses collègues de l'université du Texas, à San Antonio (Etats-Unis), a inclus 49 patients porteurs exclusivement d'un virus de génotype 1. La moitié d'entre eux présentaient une cirrhose.

Tous ont été confrontés à un échec thérapeutique après avoir reçu des AAD. Dans la plupart des cas (41%), ils avaient été traités par un inhibiteur de NS5A. Et un patient sur cinq avait déjà reçu au minimum trois classes d'AAD.

Les patients ont été randomisés entre la trithérapie seule ou avec ribavirine. Après 12 semaines de traitement, le taux de succès virologique a atteint 100% chez les patients prenant la trithérapie. Seul un patient a été en échec dans le groupe sous ribavirine.

Non seulement la ribavirine n'apporte pas de bénéfice, mais elle est en plus associée aux effets secondaires les plus fréquents (fatigue et anémie). Un patient du groupe sous ribavirine a également développé un rash cutané.

Tous les génotypes du VHC concernés

Menées par la même équipe, deux autres études de phase II, présentées lors du congrès [3], ont confirmé l'intérêt de cette trithérapie chez des patients en échec thérapeutique, pour tous les génotypes du virus.

Ces essais ont inclus des patients en échec, soit avec un inhibiteur de NS5A ou de plusieurs classes d'AAD, en cas d'infection par le VHC de génotype 1, soit en échec pour l'interféron pégylé ou par un AAD, en cas de génotype de 2 à 6.

Au total, 128 patients ont été inclus. La moitié d'entre eux étaient cirrhotiques. Le génotype 1 caractérisait une infection sur deux. A l'inclusion, la moitié des patients avaient reçu, sans résultat, une thérapie combinant deux classes d'AAD. Et 27% avaient été en échec avec un inhibiteur de NS5A.

Les résultats montrent que le virus est indétectable pour 99% des patients, après 12 semaines de traitement. Seul un patient n'a pas répondu à la trithérapie.

La trithérapie de Gilead est désormais à l'essai en phase III à dose fixe après échec d'un traitement par AAD, a annoncé le Dr Lawitz, lors d'une conférence de presse.

REFERENCES:

1. Poordad F, High efficacy of ABT-493 and ABT-530 in HCV genotype 1 infected patients who have failed direct-acting antiviral containing regimens: the MAGELLAN-I study, 15 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.

2. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir plus GS-9857 with or without ribavirin for 12 weeks in direct acting antiviral-experienced patients with genotype 1 HCV infection, 14 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.

3. High efficacy of sofosbuvir/velpatasvir plus GS-9857 for 12 weeks in treatment-experienced genotype 1-6 HCV-infected patients, including those previously treated with direct-acting antivirals, 14 avril 2016, ILC 2016, Barcelone.
fil - 01 Sep 2016 - 06:48
Sujet du message: MERCI FIL
Relever les défis de l'hépatite C Résistance Virus et échec thérapeutique

Bien que les antiviraux à action directe (AAD) ont révolutionné le traitement du virus de l'hépatite C (VHC), une petite fraction des patients éprouvent encore l'échec du traitement. Dans un éditorial dans un numéro spécial des virus revues, Che Colpitts, PhD, et Thomas Baumert, MD, de l'Institut de recherche de Viral Diseases à Strasbourg, en France, décrivent pourquoi la recherche inclus est important pour l'avenir du traitement du VHC.

"Aux Etats-Unis, une infection chronique de l'hépatite C, la cause la plus fréquente de décès liée au foie et à la transplantation du foie, a récemment dépassé le virus de l'immunodéficience (VIH) humain comme cause de mortalité," disent les auteurs dans l'introduction. Les patients qui ne parviennent pas à une réponse virologique soutenue (RVS) sont plus susceptibles d'avoir une variante résistante. La classe de DAA, le génotype du VHC, et le groupe de patients sont tous des facteurs dans les mécanismes de résistance.

Les auteurs soulignent que, "étant donné que les résultats des thérapies à base de DAA-peut être affectée par la sélection de variants résistants, des outils virologiques pour surveiller la résistance aux médicaments à la fois dans la phase de développement de médicaments, ainsi que dans la clinique sont d'une importance critique." Il y a quelques outils de diagnostic qui surveillent le VHC-résistance, et la résistance ne signifie pas nécessairement le traitement ne peut pas être couronnée de succès.

L'hépatite C chronique est une cause majeure de maladie chronique du foie, dont la cirrhose du foie et le carcinome hépatocellulaire. Le développement d'antiviraux à action directe (AAD) a révolutionné le virus de l'hépatite C (VHC) traitement en offrant de véritables perspectives de la première cure complète d'une infection virale chronique chez l'homme. Bien que la résistance aux antiviraux est une limitation importante pour les thérapies à base d'interféron, la résistance et l'échec du traitement semblent toujours être présents dans une petite fraction des patients, même dans les thérapies de combinaison de DAA state-of-the-art. Par conséquent, l'échec du traitement et de la résistance restent un défi clinique pour le traitement des patients ne répondant pas aux DAA. Dans ce numéro spécial de virus sur la résistance du VHC de la drogue, les mécanismes de résistance aux antiviraux pour les différentes classes de médicaments antiviraux sont décrits. En outre, la détection et la surveillance de la résistance dans la pratique clinique, l'impact clinique de la résistance dans les différents groupes de patients et des stratégies de prévention et de résistance à l'adresse et l'échec du traitement en utilisant des stratégies antivirales complémentaires sont examinées.

L'hépatite C chronique est une cause mondiale majeure de maladie du foie, dont la cirrhose du foie et le carcinome hépatocellulaire. Plus de 130 millions de personnes, soit environ 3% de la population mondiale, sont chroniquement infectées par le virus de l'hépatite C (VHC). Aux Etats - Unis, une infection chronique de l' hépatite C, la cause la plus fréquente de décès liée au foie et à la transplantation du foie, a récemment dépassé le virus de l' immunodéficience (VIH) humaine comme cause de mortalité [ 1 ]. Le développement d'antiviraux à action directe (AAD) a révolutionné le traitement du VHC en offrant des perspectives réelles pour la première cure complète d'une infection virale chronique chez l' homme [ 2 ]. Alors que la résistance aux antiviraux est un défi important pour les thérapies à base d'interféron, la résistance aux médicaments dans les thérapies de combinaison de DAA state-of-the-art semble se limiter à une petite fraction des patients. Cependant, le problème de la résistance se pose encore avec des génotypes distincts, les patients ayant une maladie hépatique avancée, les patients transplantés ou des patients infectés par le VIH-VHC coinfection peut poser des défis particuliers [ 3 ]. Dans ce numéro spécial des virus, des mécanismes de résistance aux antiviraux pour les différentes classes de médicaments antiviraux sont décrits. En outre, la détection et la surveillance de la résistance dans la pratique clinique, l'impact clinique de la résistance dans les différents groupes de patients et des stratégies de prévention et de résistance à l'adresse à l'aide de stratégies antivirales complémentaires sont examinées.

Les Variants résistants sont observés chez la plupart des patients qui n'obtiennent pas une réponse virologique soutenue (RVS) [ 4 ], en soulignant le fait que la résistance est un facteur déterminant du résultat du traitement. Les Mécanismes de résistance peuvent varier en fonction de la classe de DAA, le génotype du VHC et le groupe de patients, et donc la compréhension de ces mutations a des implications cliniques importantes. Ahmed et Felmlee [ 5 ] décrivent les mécanismes de DAA et des mutations associées à la résistance, et mettent en évidence les données cliniques de résistance pertinentes pour guider le choix et la combinaison des DAAs utilisés en thérapie. Eltahla et ses collègues [ 6 ] zoomer sur DAAs qui ciblent le VHC ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) et discuter du mode d'action des différentes classes d'inhibiteurs et les mécanismes de résistance aux antiviraux RdRp. L'impact de ces variantes associées à la résistance notamment sur les résultats de traitement est examiné. Perales et collègues [ 7 ] décrivent la sélection de virus DAA résistant à travers la lentille de quasiespèces dynamique, mettant en évidence les barrières génétiques et phénotypiques à la résistance qui pourraient être utilisés pour diminuer la probabilité de percée virale au cours du traitement.

Étant donné que les résultats des thérapies à base de DAA peuvent être affectés par la sélection de variants résistants, des outils virologiques pour surveiller la résistance aux médicaments à la fois dans la phase de développement de médicaments, ainsi que dans la clinique sont d'une importance critique. Fourati et Pawlotsky [ 8 ] décrivent des outils de diagnostic disponibles pour surveiller HCV-résistance aux nouveaux médicaments en développement, ainsi que chez les patients recevant un traitement DAA. Néanmoins, Chayama et Hayes [ 9 ] soulignent que la présence de variants associée à la résistance (RAV) n'empêche pas nécessairement le succès du traitement, en particulier étant donné que la plupart des RAV sont rapidement perdus en l'absence de DAA. Ils soulignent en outre les différences de régimes de traitement entre les États-Unis et le Japon et les implications potentielles pour les défis de la résistance.

Malgré les taux de guérison remarquables de DAA, la poursuite de stratégies antivirales complémentaires est toujours garanti pour les groupes de patients qui ne répondent pas à la thérapie, en raison de la résistance à la DAA ou d'autres facteurs. Par exemple, une fraction substantielle (10% -20%) des patients atteints de cirrhose décompensée ne répondent pas au courant DAA, et le traitement est associé à des effets indésirables [ 10 ]. En outre, la capacité de DAA pour empêcher la greffe du foie réinfection est toujours en cours d' évaluation clinique [ 11 ]. Roche et ses collègues [ 12 ] fournissent une mise à jour sur l'impact de DAA sur l' infection par le VHC suite à une greffe du foie. Bien que de grands progrès ont été réalisés dans ce domaine, la résistance virale et l'échec de traitement ont été observés en utilisant DAAs state-of-the-art transplantation pré- ou post-hépatique, ce qui complique la gestion des patients.

Zeisel et al [ 13 ] décrivent l' hôte agents de ciblage (HTA) qui ciblent des facteurs cellulaires impliqués dans le cycle de vie du VHC comme une option potentielle pour prévenir et traiter la résistance virale, en particulier dans le contexte de la transplantation du foie. ETM, dont certains sont en développement préclinique ou clinique, agissent par l'intermédiaire des mécanismes d'action complémentaires pour DAAs et présentent une barrière génétique élevée à la résistance. En outre, Lovelace et Polyak [ 14 ] soulignent que les infections virales chroniques provoquent un état ​​permanent de l' inflammation chronique, qui peut contribuer au développement de la maladie hépatique induite par le VHC. Dans ce numéro, ils décrivent des produits naturels comme des outils pour étudier et moduler les voies métaboliques cellulaires qui contribuent à l'inflammation lors de l'infection chronique. Cela peut ouvrir des perspectives pour de nouvelles stratégies de lutte contre la maladie du foie associée au virus.

Enfin, Mesalam et ses collègues [ 15 ] décrivent dans des modèles d'infection par le VHC in vivo qui seront essentielles pour l'évaluation de la réponse au traitement du VHC et l'émergence de variants résistants. En particulier, l'évolution dans la dernière décennie de modèles animaux permettant l'évaluation préclinique de l'efficacité des médicaments et la résistance est discutée, en se concentrant sur les souris chimériques et des modèles de chimpanzés qui ont joué un rôle crucial dans le passé pour identifier les antiviraux du VHC et des mécanismes de résistance aux médicaments.
Le développement de DAAs a nettement amélioré les perspectives pour les patients atteints du VHC et fournit la première véritable occasion de guérison globale d'une infection virale chronique. Les nouvelles stratégies de prévention et de relever les défis de la résistance à la DAA décrit dans ce numéro spécial de virus contribuera à mettre l'objectif d'éradication du VHC mondial encore plus proche de la réalité.

Les références
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Chayama, K .; Hayes, CN HCV Drug Resistance Défis au Japon: le rôle des variantes pré-existantes et émergentes des souches résistantes en direct par intérim Antiviral Therapy Virus 2015, 7, de 5328 à 5342.. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Fourati, S .; Pawlotsky, J.-M. Outils virologiques pour HCV Drug Resistance Testing. Virus 2015, 7, 6346-6359. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Curry, MP; O'Leary, JG; Bzowej, N .; Muir, AJ; Korenblat, KM; Fenkel, JM; Reddy, KR; Lawitz, E .; Flamm, SL; Schiano, T .; et al. SOFOSBUVIR et Velpatasvir pour le VHC chez les patients avec une cirrhose décompensée. N. Engl. J. Med. 2015, 373, 2618-2628. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
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Zeisel, MB; Crouchet, E .; Baumert, TF; Schuster, C. Agents pour prévenir et guérir l' hépatite C Virus Infection Ciblage Host-Virus 2015, 7, 5659-5685.. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Lovelace, ES; Polyak, SJ produits naturels comme outils pour Définition Comment cellulaire Métabolisme Influences immunitaire cellulaire et la fonction inflammatoire pendant une infection chronique. Les virus 2015, 7, 6218 à 6232. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]
Mesalam, AA; Vercauteren, K .; Meuleman, P. Mouse Systems pour modéliser l' hépatite C Virus traitement et résistance associée. Les virus 2016, 8, 176. [ Google Scholar ] [ CrossRef ] [ PubMed ]

http://www.mdpi.com/1999-4915/8/8/226

http://www.u1110.inserm.fr/node/65
fil - 03 Sep 2016 - 07:53
Sujet du message: MERCI FIL
Analyse des résistances aux inhibiteurs de NS5A en pré et post-thérapeutique chez des patients infectés
par le VHC en échec de réponse virologique : une étude multicentrique de vraie vie sur une cohorte de
2740 patients traités par inhibiteurs de NS5A




Introduction :


Des études récentes suggèrent que l’absence de réponse virologique soutenue (RVS) sous traitement par antiviraux à action directe (AAD) est généralement causée par une rechute et est le plus souvent liée à l’émergence de mutations de résistance (MR). Le but de cette étude était d’abord d’analyser la prévalence et les caractéristiques des MR sélectionnées suite à un échec de traitement contenant un inhibiteur de NS5A, puis d’évaluer l’impact des MR préexistantes sur la RVS.

Patients et Méthodes :


De janvier 2014 à mars 2016, 2740 patients infectés par le VHC de génotype (G) 1, 3, ou 4, ont été traités par inhibiteurs de NS5A (Sofosbuvir+Ledipasvir, Sofosbuvir+Daclatasvir, ou Asunaprevir+Daclatasvir, avec ou sans ribavirine (RBV)) dans six centres français référents (Marseille, Lyon, Grenoble, St-Laurent du Var, Bordeaux, et Toulouse); parmi ceux-ci, 78 patients (2.8%) ont rechuté. La prévalence des MR aux inhibiteurs de NS5A a été analysée par la méthode de séquençage Sanger. Les sous-types de VHC et l’interprétation des résistances ont été réalisés à l’aide du logiciel Deepcheck. L’analyse des séquences au moment de l’échec était disponible chez 54 patients ; l’analyse des séquences pré-traitement était disponible pour 34 d’entre eux. Parmi les 54 patients, 42 (78%) étaient des hommes, 4 (7%) coinfectés VIH, 4 (7%) coinfectés VHB, 23 (43%) G1a, 13 (24%) G1b, 13 (24%) G3a, 5 (9%) G4, 41 (76%) avaient une fibrose sévère (≥F3), et 30 (56%) avaient une cirrhose (F4).

Résultats :

Au moment de l’échec, 46 (85%) patients parmi les 54 séquencés présentaient au moins une MR engendrant une forte résistance aux inhibiteurs de NS5A (> 10 fold résistance) : la MR la plus fréquemment retrouvée était Y93H (52%), suivie de L31M (24%) ; une combinaison de MR était retrouvée chez 19 (35%) patients, engendrant une résistance élevée. L’analyse des séquences pré-traitement était disponible pour 34 patients : 15 n’avaient aucune MR, 16 avaient une seule MR, et 3 avaient une combinaison de MR.
Prenant en considération les degrés de résistance en fonction des génotypes, 14 patients présentaient des MR ou combinaisons de MR engendrant une très forte résistance aux NS5A (>100 fold résistance) : 5 patients parmi les 16 G1a, 4 parmi les 9 G1b, et 2 parmi les 8 G3 (aucun parmi les deux G4). Au total, l’analyse pré-traitement des 34 séquences de MR a montré que 14 (41%) patients avaient une sensibilité diminuée aux inhibiteurs de NS5A avant traitement.

Conclusion :

L’absence de réponse virologique est rare chez les patients VHC traités par combinaisons d’AAD incluant un inhibiteur anti-NS5A, avec ou sans RBV. Une résistance aux anti-NS5A était détectée dans 85% des cas au moment de l’échec de réponse virologique, tous génotypes confondus. Dans cette analyse multicentrique prenant en considération des critères cliniques pertinents, les MR aux NS5A détectées pré-traitement pourraient influer sur la RVS. Ceci suggère que le dépistage des MR aux NS5A devrait être systématique avant le retraitement par inhibiteurs NS5A chez des patients déjà en situation d’échec à un précédent traitement par inhibiteurs de NS5A.

Trimoulet P. (1) ; Halfon P. (2, 3) ; Brunel-Scholtès C. (4) ; Abravanel F. (5) ; Izopet J. (5) ; Mohamed S. (2) ; Penaranda G.
(2) ; Leroy V. (6) ; Bourlière M. (7) ; Ouzan D. (11) ; Khiri H. (huit) ; Polverel L. (2) ; de Lédinghen V. (9) ; Metivier S. (10) ; Alric
L. (11) ; Thélu MA. (2) ; Larrat S. (12)
(1) Service Virologie, CHU Bordeaux; (2) Laboratoire Alphabio, Marseille; (3) Infectiologie, Hôpital Européen Marseille; (4)
Laboratoire de virologie, Université de Lyon - UFR de Médecine, Lyon; (5) Laboratoire de virologie, CHU Purpan, Toulouse;
(6) Service d'Hépato-gastroentérologie, CHU Grenoble; (7) Service d'Hépato gastroentérologie et Oncologie Digestive, Hôpital
Saint-Joseph, Marseille; (huit) Service d'Hépatologie Vidéo Endoscopie, Institut A. Tzanck, Saint-Laurent-du-Var; (9) Service
d'Hépato-gastroentérologie, Hôpital du Haut Lévêque, Pessac; (10) Service d’Hépato-gastroentérologie, CHU Purpan,
Toulouse, (11) Médecine Interne-Pôle Digestif, CHU Purpan, Toulouse; (12) Virologie, C.H.U. Grenoble, La Tronche
fil - 03 Sep 2016 - 17:51
Sujet du message: MERCI FIL
Hepatite C Virus Résistance à l' action directe médicaments antiviraux dans les régimes Interferon-libres.
Pawlotsky JM. Gastroenterology 2016; 151: 70-86
Pr François Raffi, Nantes


Résumé :

Le traitement de l' infection par le VHC a fait des progrès considérables avec l'approbation, des combinaisons thérapeutiques d'antiviraux à action directe (DAA) à base de médicaments sans interféron. Bien que la majorité des patients traités atteigne la réponse virologique, la résistance du VHC à DAAs joue un rôle important dans l' échec du traitement sans interféron. La présence de variants viraux résistants aux inhibiteurs de NS5A au départ est associée à des taux inférieurs de guérison virologique chez certains groupes de patients, tels que ceux avec le génotype 1a, la cirrhose et / ou non - répondeurs antérieurs à des régimes à base d'interféron pégylé. Les Virus DAA-résistants sont généralement dominant à l' échec virologique (rechute le plus souvent). Les virus résistants aux inhibiteurs de protéase NS3-4A disparaissent du sang périphérique en quelques semaines à quelques mois, alors que les virus résistants inhibiteur NS5A persistent pendant des années. Des options de retraitement sont disponibles, mais les stratégies de traitement de première ligne doivent être optimisés pour prévenir efficacement l' échec du traitement en raison de la résistance du VHC.

Commentaire de l'Expert :

Ce document exhaustif, très complet et bien documenté présente l'état actuel de la technique sur la résistance du VHC, et devrait être connu par tous les médecins impliqués dans les soins de l' infection chronique par le VHC. L'auteur, l' un des experts de leader dans le domaine, examine les principes de la résistance aux médicaments anti-VHC, ainsi que la prévalence actuelle des différentes subtsitutions associées à la résistance aux différentes cibles de Antiviraux - NS3, NS5A et NS5B. Le terme «variante associée à la résistance» ou RAV, qui a été souvent utilisé pour caractériser indifféremment des substitutions qui confèrent une sensibilité réduite à un médicament ou la classe de médicaments et les variants viraux qui transportent ces substitutions, ne doit plus être utilisé. Les substitutions (ie, les changements d'acides aminés) qui confèrent une résistance devrait être appelé "substitutions associées à la résistance".

Une vue d' ensemble très complète est également présentée sur les données disponibles concernant l' influence de Rass de base sur le résultat virologique avec les différentes combinaisons d'antiviraux, et sur ​​la sélection de Rass chez les patients qui ne parviennent pas à atteindre la SVR, principalement en raison de la rechute.
La présence de plus de 15% de NS5A Rass au départ a un impact sur la ​​SVR, en particulier dans certains groupes de patients tels que ceux avec le génotype 1a, avec la cirrhose et / ou non - répondeurs à un traitement antérieur à base pégylé-IFN.

La Persistance ou la disparition de Rass sélectionnée à la rechute varient selon les médicaments et la durée de l' arrêt du traitement. Alors que la Rass de SOFOSBUVIR associées sont mal en forme et disparaissent rapidement, NS5A Rass choisi par les médicaments anti-NS5A sont de longue durée, présente comme espèce dominante pendant plusieurs années (peut - être pour toujours), et sont susceptibles d'influer sur les résultats de retraitement. En revanche, les NS3 Rass de protéase disparaissent progressivement après le traitement a été retiré. Que l' on devrait attendre que des variants résistants sont indétectables à la retraite si le régime est d'inclure un inhibiteur de la protéase NS3-4A est incertain. En outre, si Rass qui ont été sélectionnés et ensuite disparu aura un impact sur ​​le retraitement avec un régime contenant un inhibiteur de NS3-4A protéase est inconnue.

Un débat d'aujourd'hui est de savoir si les tests de résistance dans la pratique clinique doit être fait avant le traitement ou si le traitement optmization est la meilleure façon de prévenir l' échec du traitement. Sur la base des lignes directrices actuelles, la généralisation des tests de résistance prétraitement par le VHC systématique ne devrait pas être recommandé. Au contraire, l' optimisation et / ou reinforcemet traitement dans des conditions difficiles à traiter les patients (génotype 3, cirrhose , l' ARN du VHC de référence élevée, les non-répondeurs antérieures) est la stratégie recommandée actuelle. Cependant, les choses évoluent rapidement et la résistance du VHC test au départ (RASS à NS5A positions 28, 30, 31 ou 93) est recommandée sur l'étiquette américaine pour grazoprevir / elbasvir dans le traitement des naïfs et les patients expérimentés de l' IFN-ribavirine pégylés infectés par le VHC de génotype 1 .
Le manuscrit est illustré par les tableaux et les figures qui fournissent un bon résumé de l' impact et l' émergence de Rass dans les essais cliniques.

http://www.gastrojournal.org/article/S0 ... 5/fulltext
fil - 25 Nov 2016 - 17:14
Sujet du message: MERCI FIL


http://www.has-sante.fr/portail/upload/ ... T15554.pdf
fil - 26 Jan 2017 - 10:36
Sujet du message:
EASL Recommandations de traitement de l'hépatite C Septembre 2016

Recommandations de traitement pour le retraitement des patients infectés par le VHC ou co-infectés par le VHC / VIH avec une hépatite
C qui n'ont pas réussi à obtenir une SVR sur la thérapie antivirale antérieure contenant un ou plusieurs DAA (s). À l'heure actuelle, les données appuient fermement ces recommandations de retraitement, qui sont basées sur des preuves indirectes et la prise en compte du génotype du VHC . Les profils de résistance connus des médicaments précédemment administrés, le nombre de médicaments utilisés, l'utilisation de la ribavirine, la durée du traitement







http://www.easl.eu/medias/cpg/HCV2016/Summary.pdf
fil - 27 Jan 2017 - 10:49
Sujet du message:
AASLD 2016

Stratégies en cas d'échec aux AVD
Dr Marc Bourlière (Marseille)

https://youtu.be/g2Y26lQLLj0
malak - 19 Mar 2017 - 09:50
Sujet du message:
Hello, mon frérot geno 3 quelque chose vient de rechuter après 12 semaines sofosbuvir daclastavir, quelles options ? Le fibromètre est dans le rouge.... Courage aux rechuteurs, j'ai moi même bénéficier de trois traitements différents
fil - 19 Mar 2017 - 10:35
Sujet du message:
Bonjour malak , désolé pour ton frangin , mais d'autres options existent :

En 2015 , à écouter le Docteur Christophe Hézode , chapitre 20 & 21 sur la vidéo :

http://www.afef.asso.fr/webconferences/ ... ation.html

EASL 2016 : G3: traitement de sauvetage par 24 semaines de SOF/DCV+RBV
http://www.fmcgastro.org/resumes/echec- ... raitement/

EASL Recommandations de traitement de l'hépatite C Septembre 2016 :
G3 en échec de Sofosbuvir + Daclatasvir : traitement Sofosbuvir Velpatasvir + ribavirine pendant 24 semaines
(voir le tableau au dessus)

SOF/VEL + RBV 24 SEMAINES : UNE BONNE OPTION DE RETRAITEMENT CHEZ LES PATIENTS EN ÉCHEC D’ANTI-NS5A, MAIS PAS POUR LES GÉNOTYPES 3 (EASL 2016)

Dans cette étude, un retraitement par SOF/VEL+ RBV de 24 semaines a été proposé à des patients inclus dans des études de phase 2 traités soit par SOF/VEL (59 % ; n = 41), soit par SOF/VEL GS-9857 (LEPTON) (41 % ; n = vingt huit).
41 % des patients avaient reçu une faible dose de VEL (25 mg) et 74 % avaient bénéficié d’un traitement de moins de 12 semaines. A l’exception d’un, tous les patients étaient des rechuteurs.
Cette option thérapeutique semble être satisfaisante pour les génotypes 1 et 2 mais pas pour les génotypes 3 ayant du RAS NS5A.

POLARIS-1 : SOFOSBUVIR/VELPASTASVIR/VOXILAPREVIR PENDANT 12 SEM. CHEZ LES PATIENTS EN ÉCHEC AAD COMPRENANT UN INHIBITEUR DE NS5A (AASLD 2016)

L’étude POLARIS-1 est une étude randomisée contrôlée, en double aveugle chez les patients de génotype 1, étudiant l’efficacité et la tolérance de la trithérapie sofosbuvir plus velpatasvir plus voxilaprévir (antiprotéase pangénotypique) en prise unique par voie orale pendant 12 semaines chez des patients de génotype 1 à 6 en échec d’un ou plusieurs traitements par AAD comprenant un inhibiteur de la NS5A. 415 patients ont été inclus. L’âge moyen était de 58 ans, 76 % d’hommes, 46 % de patients avec cirrhose, 57 % de patients de génotype 1, 30 % de génotype 3 et 8 % de génotype 4.

83 % des patients avaient initialement une mutation de résistance et 79 % avaient une mutation de résistance contre les inhibiteurs de NS5A. La présence initiale d’une ou de plusieurs mutations de résistance n’avait aucune influence sur la RVS.
Les mutations de résistance les plus fréquemment observées étaient en position 30 (35 %), Y93H (31 %) et L31M (17 %). La RVS associée à chaque mutation était supérieure à 97 % et n’était pas associée à la rechute.
Parmi les 21 patients de génotype 3 avec une mutation Y93H, 19 ont eu une RVS12 (90 %).
Aucun des patients qui a rechuté n’a développé de nouvelle mutation de résistance.
La tolérance de cette trithérapie était bonne avec 5 patients ayant présenté un EIG dont aucun en relation avec le traitement, 7 % des patients ont présenté des anomalies biochimiques (essentiellement des hyperglycémies chez des patients diabétiques et des hyperlipasémies sans pancréatite clinique).

SOFOSBUVIR/VELPATASVIR CHEZ LES PATIENTS DE GÉNOTYPE 3 : ASTRAL-3 (AASLD 2015)
Cette large étude contrôlée randomisée de phase III montre la supériorité de la combinaison sofosbuvir/velpatasvir pendant 12 semaines en une prise unique quotidienne par rapport à l’ancien traitement de référence sofosbuvir + ribavirine pendant 24 semaines. La RVS12 semble comparable à celle obtenue avec la combinaison sofosbuvir + daclatasvir chez les patients non cirrhotiques. Par contre, elle semble supérieure chez les patients cirrhotiques en échec de traitement (70 % dans l’étude française Hézode et al AASLD 2015 Abst 206).
L’existence de mutations de résistance NS5A avant le traitement semble avoir un effet minimal sur la RVS, cependant 84 % des 25 patients ayant une mutation Y93H ont obtenu une RVS.
La tolérance du traitement de 12 semaines est excellente et les effets secondaires rapportés chez plus de 10 % des patients sont les céphalées (32 %), la fatigue (26 %), l’insomnie (11 %), les nausées (17 %) et les pharyngites (12 %).

SOFOSBUVIR/VELPASTASVIR/VOXILAPREVIR (Dr Marc Bourlière)

https://www.youtube.com/watch?v=g2Y26lQLLj0

AASLD 2016 : Traitement du G3 cirrhotique en échec d’AVD : une nouvelle solution , Grazoprévir Elbasvir Sofosbuvir sans ribavirine pendant 12 semaines

https://www.youtube.com/watch?v=SKg64C9HcrQ

Grazoprevir / Elbasvir + Sofosbuvir hautement efficace pour les patients atteints du VHC de génotype 3 difficiles à traiter

Un traitement triple de grazoprevir / elbasvir (Zepatier) plus sofosbuvir (Sovaldi) sans ribavirine guéri 96% des personnes non traitées et 97% des personnes expérimentées avec le virus de l'hépatite C (HCV) dans le génotype 3 et la cirrhose du foie, selon les résultats de l'étude C-ISLE présenté cette semaine à l'American Association pour l'étude des maladies hépatiques (AASLD) Liver Meeting à Boston.

Le développement d'agents antiviraux à action directe (DAA) a rendu le traitement de l'hépatite C chronique plus bref, plus commode et beaucoup plus efficace que l'ancien traitement à base d'interféron. Mais les meilleures options sont encore nécessaires pour les patients les plus difficiles à traiter, qui ne parviennent toujours pas à atteindre les taux de réponse soutenus de près de 100% dans les groupes plus faciles à traiter.

Des taux de réponse plus faibles sont associés au génotype 3 du VHC, à la présence d'une cirrhose du foie, à un échec du traitement antérieur et à la présence de variantes associées à la résistance aux DAA (RAV). Près d'un tiers des personnes atteintes d'hépatite C dans le monde ont le génotype 3 et elles sont associées à une progression plus rapide de la maladie du foie.

Le présentateur Graham Foster de l'Université Queen Mary de Londres a qualifié les patients cirrhotiques du génotype 3 expérimentés du traitement de «les plus difficiles des plus difficiles». Les schémas actuellement approuvés pour ce groupe incluent le sofosbuvir / velpatasvir (Epclusa) avec la ribavirine pendant 12 semaines ou le sofosbuvir plus le daclatasvir (Daklinza) avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines, mais jusqu'à récemment, les associations DAA avec l'interféron pégylé étaient encore considérées comme une option pour ces patients difficiles .

L'étude C-ISLE a évalué une coformulation du grazoprévir de Merck (un inhibiteur de la protéase du VHC) et de l'elbasvir (un inhibiteur de la NS5A) ainsi que du sofosbuvir de Gilead Science (un inhibiteur de la polymérase NS5B) pris avec ou sans ribavirine pendant 8 à 16 semaines pour le traitement des patients naifs et expérimentés du génotype 3 avec une cirrhose compensée. Grazoprevir / elbasvir est actuellement indiqué uniquement pour les génotypes 1 et 4. Le plus tôt l' étude C-SWIFT a montré des résultats prometteurs pour ce régime intensifié, mais il a inclus quelques génotypes 3 .

C-ISLE a inscrit 100 participants. Environ les deux tiers étaient des hommes, 69% étaient blancs, 29% asiatiques et l'âge moyen était de 53 ans. Un peu plus de la moitié (53%) avaient déjà utilisé de l'interféron pégylé / ribavirine et le niveau moyen d'ARN du VHC avant traitement était de 6,2 log IU / mL. Ils avaient une cirrhose compensée comme indiqué par l'élastométrie transitoire FibroScan (score moyen de 25,4 kPa) ou une biopsie hépatique. Ils n'avaient aucun antécédent de décompensation hépatique, mais avaient de l'albumine, de la bilirubine et des taux de plaquettes indiquant une altération de la fonction hépatique.

Les participants à cette étude ouverte ont été répartis au hasard dans 5 groupes de traitement. Les patients n'ayant jamais reçu de traitement ont été randomisés pour recevoir le grazoprévir / elbasvir plus le sofosbuvir soit avec de la ribavirine pendant 8 semaines, soit sans ribavirine pendant 12 semaines. Les patients traités ont été randomisés pour recevoir du grazoprévir / elbasvir plus du sofosbuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines, ou sans ribavirine pendant 16 semaines.

Le critère d'évaluation primaire était la réponse virologique soutenue ou la charge virale indétectable du VHC à 12 semaines après la fin du traitement (SVR12).

Résultats :

• Parmi les patients naïfs au traitement, les taux de SVR12 étaient de 91% pour 8 semaines de grazoprévir / elbasvir plus sofosbuvir avec ribavirine (2 rechutes) et de 96% pour 12 semaines de grazoprévir / elbasvir plus sofosbuvir sans ribavirine (1 échec non virologique).
• Chez les patients ayant subi un traitement, les taux de SVR12 étaient de 100% pour 12 semaines de grazoprévir / elbasvir plus sofosbuvir sans ribavirine, 94% pour 12 semaines de grazoprévir / elbasvir plus sofosbuvir avec ribavirine et de 94% pour 16 semaines de grazoprévir / Ribavirine (1 échec non virologique dans chacun des 2 derniers bras).
• Cependant, en excluant les 3 patients qui ont interrompu leur traitement prématurément pour des raisons autres que l'échec virologique (perte de suivi, retrait du consentement et événement indésirable non médicamenteux), le taux de guérison était de 100% régime.
1 des 2 récidivistes avaient divers variantes associées à la résistance (y compris la mutation Y93H) au départ et au moment de l'échec du traitement, mais l'autre avait un virus de type sauvage avant et après le traitement.
•Le taux de SVR12 était le même - 98% - pour la moitié des patients qui avaient des RAV NS5A préexistants et la moitié qui n'en avaient pas.
• La thérapie était généralement sûre et bien tolérée, sans interruption du traitement en raison d'événements indésirables.
• Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fatigue, les nausées, les éruptions cutanées ou les démangeaisons.
• Les effets indésirables généraux et les événements indésirables graves étaient plus fréquents chez les patients qui utilisaient la ribavirine et chez ceux qui étaient traités pour une plus longue durée.

"Une efficacité élevée a été démontrée chez les patients infectés par le gène 3 du génotype 3 du VHC cirrhotique et naïfs au traitement", ont conclu les chercheurs.

Tout le monde qui a terminé le traitement avec le grazoprévir / elbasvir plus sofosbuvir sans ribavirine avait une réponse soutenue, Foster a noté. Les deux échecs virologiques étaient dans le bras de huit semaines avec la ribavirine, et 1 de ces patients avaient la mutation Y93H. Cependant, tous les patients avec Y93H qui ont été traités pendant 12 semaines ont été guéris.

Bien qu'on s'inquiète des événements indésirables liés au foie chez les personnes atteintes de cirrhose traitée par des inhibiteurs de la protéase du VHC, aucun de ces problèmes n'a été observé dans cette étude. Foster a déclaré qu'il serait à l'aise de traiter les personnes atteintes de Child-Pugh classe B cirrhose, ce qui indique un compromis significatif de la fonction hépatique, mais pas encore décompensation (classe C).

http://www.hepatites.net/index.php?name ... p;start=40


Étude SURVEYOR-II Partie 3 : glécaprevir/pibrentasvir chez les G3 cirrhotiques et/ou prétraités (AASLD 2016)

La combinaison glécaprevir (ABT-493; anti NS3/4A) et pibrentasvir (ABT-530 ; anti NS5A) [GLE/PIB] est une association pangénotypique avec une barrière de résistance élevée. Les études de phase II ont montré des RVS12 de 100 % et 92 % respectivement, avec GLE/PIB pendant 12 semaines chez des patients infectés par un VHC G3 naïfs et sans cirrhose, et prétraités avec ou sans cirrhose. L’objectif de la partie 3 de SURVEYOR-II était d’évaluer la tolérance et l’efficacité d’un traitement par GLE/PIB 12 ou 16 semaines chez des patients infectés par un VHC G3 cirrhotiques et/ou prétraités.

Les patients inclus étaient infectés par un VHC G3 cirrhotiques et/ou prétraités (interféron [IFN] ou sofosbuvir [SOF] + IFN ± ribavirine [RBV]). Cent trente et un patients ont été inclus, hommes 67 %, âge moyen 57 ans, ARN VHC médian à l’inclusion 6,2 Log10/mL, IL28B non-CC 66 %, polymorphisme NS3 ou NS5A isolés à l’inclusion <1> 8 MUI/mL. Des effets indésirables ont été rapportés chez 72 % des patients sans effet indésirable grave lié au traitement. Aucun arrêt de traitement pour effet indésirable n’a été observé. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la fatigue (18 %), les céphalées (14) et les nausées (11 %). Une élévation des transaminases de grade 3 rapidement régressive a été observée chez 3 patients.

L’association toute orale par G/P pendant 12 ou 16 semaines est donc très efficace et bien tolérée chez les patients VHC G3 cirrhotiques et/ou prétraités.

http://www.hepatites.net/index.php?name ... p;start=20
fil - 19 Mar 2017 - 12:56
Sujet du message:
AASLD 2016 :
Quelles avancées pour les malades ?


C-ISLE : association elbasvir (EBR)/gazoprevir (GZR) +
sofosbuvir (SOF) chez les G3 cirrhotiques naïfs ou
prétraités


Étude POLARIS-3 : SOF/VEL/VOX 8 semaines ou
SOF/VEL 12 semaines chez les patients G3 cirrhotiques (1)


http://public.weconext.eu/soshepatites/ ... OFFOEL.pdf



Les RECOMMANDATIONS de l'AFEF sur la prise en charge de l'hépatite virale C seront publiées le lundi 27 mars. Pour les lire et les télécharger, rendez-vous sur le site de l'AFEF.

http://www.afef.asso.fr/RECOMMANDATIONS ... ndations_1

http://www.hepatites.net/index.php?name ... start=1460
fil - 24 Mar 2017 - 15:49
Sujet du message:
Les tests de résistance pour le traitement de l'hépatite C chronique avec les antiviraux à action directe : quand et pour combien de temps?

La nécessité de tester les substitutions associées à la résistance (RAS) a été intensément débattue au cours des deux dernières années. En l'absence de combinaisons pangenotypique , il semble raisonnable que, le cas échéant, les tests RAS dans le gène NS5A au départ pour les génotypes 1a et 3 peuvent aider à éviter le surtraitement en termes d'utilisation de la ribavirine et / ou de la durée de traitement prolongée. Lorsque chez les patients le traitement ne fonctionnent pas , les tests RAS peuvent également être utile pour guider la sélection du nouveau régime, en particulier pour ceux qui ont besoin urgent de retraitement qui ont échoué une combinaison comprenant un inhibiteur NS5A. Cependant, il y a de nouveaux médicaments dans le pipeline qui , en combinaison sont pangenotypique , très puissants et avec une barrière génétique élevée à la résistance. Dans ce nouveau scénario, le test RAS ne peut pas jouer un rôle aussi important.

La clé pour obtenir une réponse virale soutenue (SVR) dans le traitement de l' hépatite C chronique avec les antiviraux à action directe (DAA) est d'éliminer tous les virus de l' hépatite C (VHC) quasi - espèces qui infectent le patient; si cet objectif est atteint, et la population virale entière a été éradiquée, il n'y a pas possibilité de rechute virale et le patient est guéri de l' infection par le VHC. Parvenir à la SVR est un événement multifactorielle reposant non seulement sur des facteurs virologiques, mais aussi sur les facteurs liés à l'hôte et les médicaments utilisés pour le traitement de l'hépatite chronique C. infection par les génotypes 1a ou 3, cirrhotique et préalablement exposés à un traitement contenant de l' interféron sont des indicateurs de non-réponse. Parmi les autres facteurs qui peuvent influer sur la réponse virologique SVR, la présence de substitutions associées à la résistance (RAS) peut être cliniquement pertinente, aussi bien avant que le patient va commencer le premier régime de DAA et lorsque le patient a un échec de traitement .

Bien que les tests phénotypiques peuvent être effectués pour évaluer la résistance à la DAA, le génotypage (par exemple , le séquençage de la région génomique du VHC d'intérêt) est considéré comme l'étalon-or pour détecter Rass. Le séquençage de la prochaine génération est maintenant disponible pour le séquençage de l' ADN et de nombreux laboratoires ont adopté cette technologie; Cependant, contrairement à d' autres scénarios, le séquençage de nouvelle génération n'a pas été prouvée cliniquement pertinente pour les tests de Rass du VHC; en effet, la détection de la présente rass avec une fréquence faible par rapport à la population virale de quasi - espèces, en dessous d' un seuil de 15%, n'a pas démontré d'impact sur la SVR. En outre, la résistance à marquer dans le VHC, le type de RAS est aussi critique, en particulier pour les inhibiteurs NS5A, où Rass classe (toutes les substitutions dans NS5A avec un facteur de variation (FC) supérieur à 2,5 fois à tout médicament dans la classe) ne sont pas nécessairement le même impact que le médicament spécifique Rass (RASS spécifique pour chaque médicament de la classe, en général , avec des valeurs de FC - dessus de 100X).

La nécessité de tester Rass au départ a été très débattue au cours des deux dernières années. De manière générale, l' opinion d' experts lors des grandes conférences a toujours été que les tests RAS de base n'a pas ou un impact minimum sur laSVR, et donc les tests RAS de base n'a pas été nécessaire pour la pratique clinique.

Cependant, les lignes directrices cliniques de l'Association américaine pour l'étude du foie (AASLD) recommandent de tester Q80K dans le génotype 1a avant l'utilisation siméprévir dans les schémas contenant l'interféron, et plus récemment chez les patients cirrhotiques qui vont commencer SOFOSBUVIR (SOF) et siméprévir (SIM). Pour les inhibiteurs de NS5A, les lignes directrices AASLD recommande de tester Rass dans NS5A si la grazoprevir combinaison (GZR) et elbasvir (EBR) va être utilisé, comme la détection de Rass cliniquement pertinente contre EBR aidera à décider si un traitement de prolongation à 16 semaines et l'ajout de la ribavirine (RBV) est nécessaire.

Pour les autres régimes, tels que les tests RAS combinaison AbbVie (paritaprévir / r-dasabuvir-ombitasvir, connu sous le nom 3D) ne sont pas nécessaires car il n'y a pas d'impact pour le traitement du VHC de génotype 1b, comme là aussi pour toutes les autres combinaisons DAA et le génotype 1b. Pour le génotype 1a, le régime approuvé 3D comprend toujours la RBV pour rendre le régime plus puissant et surmonter l'effet de Rass. Les Lignes directrices de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL) ont été mise à jour Septembre 2016; EASL état du panneau que si le test RAS est accessible, fiable et interprétable, tester puis pour RAS de base pour les génotypes du VHC 1a, 4, 5 et 6 contribuerez à décider de l'extension durée du traitement et l'ajout RBV pour l'un des SOF et lédipasvir (LDV) , SOF et Daclatasvir (DCV) combinaisons, et comme AASLD pour GZR / EBR pour le génotype 1a.

Très récemment, Zeuzem et al. a clairement montré que le génotype VHC 1a patients infectés commençant le SOF / LDV avec LDV (limite de 15%) spécifique Rass et l'expérience de traitement de l'interféron, quel que soit le statut de la cirrhose, et les naïfs à l'interféron avec la cirrhose, sont sujets à atteindre des taux de RVS inférieurs par rapport au génotype 1b du VHC chez les patients infectés ou naïfs de traitement de génotype non cirrhotique 1a, qui permettent d'atteindre les taux de RVS de 96-98%.



Le Génotype du VHC 3 est également difficile à traiter avec les DAA actuellement disponibles. NS5A RAS de base, en particulier Y93H, peut conditionner les taux de SVR12 inférieurs (75%) lors du démarrage SOF / DCV dans la vie réelle conditions.6Data de l'étude ASTRAL 3, 7 où SOF et velpatasvir (VEL) ont été utilisés pour le traitement du génotype 3 infecté patients, ont également montré l'impact sur SVR12 des RAS Y93H dans NS5A (88%). En fait, les lignes directrices AASLD recommandent de tester Y93H avant génotype 3a patients cirrhotiques commencent une combinaison d'inhibiteurs SOF / NS5A, de décider si la prorogation durée du traitement et l' ajout RBV peut être nécessaire.

En ce qui concerne les patients qui ont échoué un régime DAA avant, et qui sont dans le besoin urgent de Retraitement, il existe un consensus général que le test RAS apporte une valeur ajoutée pour la pratique clinique. Lawitz et al. a abordé la réadministration de SOF / LDV et RBV pendant 24 semaines chez les patients qui avaient échoué à un cours précédent de SOF / LDV pour les 8-12 semaines ± RBV; bien que seulement 41 patients ont été étudiés, les résultats ont montré un impact évident du nombre et du type de RAS dans NS5A sur SVR12: les patients qui avaient pas Rass à l' échec atteint 100% de taux de SVR12 quand ils ont été retraités par le même régime qu'ils avaient échoué, mais avec une durée de 24 semaines et RBV. D'autres essais tels que QUARTZ-I9 et CSWIFT-retreatment ont également abordé la Retraitement des patients en échec le régime 3D ou GZR / VEB avec l'ajout de SOF et RBV, avec d' excellents résultats. Des études réelles ont également souligné l'importance de contrôler la résistance pour le Retraitement des patients qui ont échoué une première ligne de traitement DAA: Vermehren et al.11showed d'excellents résultats dans une cohorte de vie réelle allemande quand le Retraitement était guidé la résistance; d'une manière similaire, Cento et al. et Perez et coll. montrent également des données sur la résistance Retraitement guidée de la première ligne-DAA échecs dans les grandes cohortes italiennes et espagnoles, respectivement.

Bien que la résistance a été prouvé à jouer un rôle à la fois le traitement initial et le Retraitement, il y a quelques mises en garde importantes pour l'introduction des tests de résistance dans la pratique clinique qui doivent être mis en évidence. Comme les lignes directrices soulignent EASL, le test doit être fiable et interprétable. La fiabilité est certainement un problème, et seuls les laboratoires accrédités ayant une expertise suffisante à la fois sur des questions techniques sur le séquençage de l' ADN et l' interprétation RAS VHC devrait fournir des résultats. Variabilité d'interprétation est également importante, car aucune règle d'interprétation clinique validées sont disponibles à ce jour. Bien que l'al Lontok et. interprétation du VHC consensus on peut aider à une interprétation uniforme des résultats, le document est maintenant obsolète, que de nouveaux médicaments qui sont actuellement disponibles, et de nouvelles Rass qui ont été décrits, ne sont pas dans le texte. Plusieurs actions visant à fournir des conseils sur les méthodes de séquençage et l' interprétation des RAS sont actuellement en cours d' évaluation pour publication dans des revues du VHC à fort impact et seront bientôt disponibles pour un usage public. Il faut espérer que ces documents d'orientation peuvent aider à faire des tests de résistance pour le VHC plus fiable et interprétable, et contribueront certainement à améliorer l' accès aux tests de résistance dans de nombreux contextes.

De nouvelles combinaisons de médicaments, y compris les médicaments très puissants et pangenotypiques , tels que voxilaprevir (VOX), glecaprevir (GLE), pibrentasvir (PIB), ruzasvir (RZR), uprifosbuvir (MK-3682), sont actuellement dans les différentes phases de développement de médicaments et ont conclu la phase II / III des essais cliniques. Certaines de ces combinaisons se révèlent être extrêmement efficaces pour le traitement de traitement connu interféron, les patients cirrhotiques infectés par les difficiles à traiter les génotypes 1a et 3, et ont déjà montré d' excellents taux de RVS pour le traitement des patients qui ont également échoué DAA interféron libre contenant régimes (tableau 1). On peut supposer que , lorsque ces combinaisons deviennent disponibles, les tests RAS ne pourront pas jouer un rôle important pour la pratique clinique. Cependant, nous ne savons pas encore comment ces médicaments seront utilisés, et comment seront ils distribuer à travers différents pays. En attendant, jusqu'à ce qu'ils soient ici, il y a un rôle clair des tests RAS dans la pratique clinique, et la nécessité d'améliorer l' accès à des tests fiables et d' interprétation. Les patients infectés par le VHC vont certainement bénéficier.



http://www.germs.ro/en/Articles/Resista ... -long--586
fil - 27 Mar 2017 - 10:33
Sujet du message:
JFHOD 2017

Gestion des échecs thérapeutiques aux antiviraux directs

Les malades en échec de traitement PEG interféron + sofosbuvir + ribavirine ou par sofosbuvir ribavirine doivent être traités par une combinaison sofosbuvir et inhibiteur de NS5A. La gestion des échecs aux combinaisons actuelles est en revanche plus complexe [1, 2]. Ces échecs sont le plus souvent liés à l’émergence de substitutions d’acides aminés associées à une résistance (SARs). Pour rechercher ces SARs, il existe plusieurs méthodes non standardisées. Les méthodes disponibles reposent sur : Le séquençage direct (population sequencing) qui permet de détecter les populations virales représentant au moins 15 % de la quasi espèce virale. Le séquençage haut débit (deep-sequencing), utilisé dans le cadre de la recherche qui permet de détecter les populations virales représentant moins de 1 % de la quasi espèce virale.

Les substitutions qui surviennent dans la région NS5A ont la particularité de persister dans le temps. Il n’est pas nécessaire de les rechercher avant traitement, mais leur recherche est recommandée après échec d’une association comportant un inhibiteur de NS5A, par l’AFEF et L’EASL (à condition d’être facilement réalisable pour l’EASL) [1, 2]. Si cette recherche est faite, elle doit être réalisée dans les régions NS3 et NS5A. Les principes généraux du retraitement consistent à utiliser une combinaison basée sur le sofosbuvir (dont la barrière contre la résistance est très élevée), et à utiliser une ou deux autres molécules comprenant au moins une sans résistance croisée (par exemple sofosbuvir + ledipasvir en cas d’échec à sofosbuvir + simeprevir, ou sofosbuvir + simeprevir en cas d’échec à sofosbuvir + ledipasvir). La deuxième option est de renforcer le schéma par adjonction d’une troisième molécule réalisant ainsi une association anti NS3, anti NS5A, anti NS5B. La troisième option est d’attendre, si l’état hépatique le permet l’avènement des nouvelles molécules, qui même en présence de résistances croisées, ont un niveau de résistance beaucoup moins grand que les molécules actuellement disponibles [11].
fil - 27 Mar 2017 - 16:03
Sujet du message:
Recommandations AFEF 2017



TRAITEMENT DES PATIENTS EN ECHEC D’UNE COMBINAISON PAR AGENT ANTIVIRAL DIRECT
Page 31 à 37)

http://www.afef.asso.fr/ckfinder/userfi ... rs2017.pdf
fil - 08 Avr 2017 - 06:46
Sujet du message:
RETRAITEMENT DES PATIENTS EN ÉCHEC D’UN TRAITEMENT ORAL PAR AVD : CE QU’IL NE FAUT PAS FAIRE !
HÉZODE C, CRÉTEIL, EASL 2016, ABS. THU-217 ACTUALISÉ


Les recommandations de l’EASL (2015) pour le retraitement des patients en échec d’un traitement oral par AVD sont d’utiliser le sofosbuvir en association avec un ou deux autres AVD (pas de résistance croisée) et la ribavirine pendant 12 à 24 semaines. L’association SOF/SMV/DCV a été évaluée (étude IMPACT) pendant 12 semaines chez 40 patients (39 G1 et 1 G4) avec cirrhose (Child A, n = 19 et Child B, n = 21). Le taux de RVS était de 100 % et le profil de tolérance était bon. Aucun EI de grade 3/4, EIG, arrêt prématuré ou décès n’avaient été rapportés. Le but de cette cohorte pilote monocentrique a été d’évaluer chez 11 patients en échec d’un traitement oral par AVD (SOF + DCV (n = 6) ; SOF + LDV (n = 1) ; SOF + SMV (n = 1) ; DCV + SMV (n = 1) ; GRZ + EBV (n = 1) ; méricitabine + danoprévir + ritonavir (n = 1) ; sans RBV pendant 12 semaines). Tous les malades avaient une maladie hépatique compensée au moment de l’instauration du traitement qui était SOF + SMV + DCV + RBV pendant 24 semaines.
Un test de résistance (séquençage de population, seuil > 15 %) dans les domaines NS3, NS5A et NS5B a été réalisé chez tous les malades avant le retraitement et en cas d’échec.
Trois échecs virologiques (rechute) observés. Dans 2 cas le traitement était bien conduit et les patients avaient des RAS (resistant associated substitutions) dans les domaines NS3 et NS5A. Dans un cas, l’échec était lié à un arrêt prématuré lié à un EIG (HTAP). Un autre EIG a été rapporté entrainant l’arrêt prématuré du traitement et le décès du patient en raison d’une défaillance multiviscérale probablement en rapport avec une toxicité mitochondriale. La réponse virologique chez ce patient n’est pas connue. Les deux cas d’EIG sont survenus chez des patients ayant une maladie compensée mais avancée, cirrhose Child A6 avec un ATCD de rupture de VO pour l’un des deux patients (informations non disponibles dans le poster mais fournies par l’auteur).
En résumé, cette stratégie SOF/SMV/DCV/RBV est décevante et met en évidence d’une part les risques d’utilisation du SMV chez des patients ayant une cirrhose avancée et d’autre part la difficulté de retraitement des patients qui ont des RAS dans les deux domaines NS3 et NS5A. Cette stratégie n’est pas recommandée chez les patients ayant une cirrhose compensée avancée. Un test de résistance avant retraitement semble utile pour le choix de la stratégie de retraitement. L’inclusion des patients en échec d’AVD dans des essais thérapeutiques est à privilégier comme les combinaisons associant des AVD de 2ème génération.
fil - 23 Avr 2017 - 19:36
Sujet du message:
EASL 2017 : ANRS CO22 HEPATHER : impact des mutations associées à une résistance sur le retraitement des patients en échec d’AVD
Chevaliez S et al., abstr. PS-157

L’objectif de cette étude de cohorte française de “vraie vie” était d’évaluer l’impact des mutations associées à une résistance (RAS) NS3, NS5A et/ou NS5B sur l'efficacité virologique des retraitements des patients G1 – 6 en échec d'un ou plusieurs AVD. Sur une effectif total de 5 591 patients sous AVD, 93,8 % ont présenté une RVS4 : un échec du traitement a été constaté chez 347 patients (6,2 %) et les résultats présentés par Stéphane Chevaliez à l’ILC 2017 portent sur 169 patients. La moyenne d’âge était de 61 ± 9 ans, 70 % d'hommes, 72 % de cirrhotiques (87 % de stades A Child-Pugh et 13 cirrhoses décompensées), 47 % de G1, 25 % de G3 et 17 % de G4. Les traitements reçus par ces patients en échec (tableau) étaient principalement (80 %) à base de SOF.




Au moment du retraitement, 62 % des patients présentaient des RAS : 75 % pour les G1, 24 % pour les G2, 46 % pour les G3 et 70 % pour les G4. Pour autant, les retraitements initiés chez 116 patients selon les recommandations de l’EASL et de l’AASLD ont permis d’obtenir des taux de réponse élevés (figure). Les moins bons résultats sont obtenus dans les G1a.


fil - 06 Jl 2017 - 15:53
Sujet du message:























fil - 20 Jl 2017 - 20:06
Sujet du message:
HÉPATITE C : OBSERVATOIRE FRANÇAIS DE LA RÉSISTANCE (ANRS CO22 HEPATHER)

CHEVALIEZ S, CRÉTEIL, EASL 2017, ABS. PS-157 ACTUALISÉ


Observatoire national de la résistance chez 169 patients VHC + en échec d’un traitement antiviral contenant, au moins, un AAD dans le cadre de la cohorte HEPATHER. F4 : 72 % (dont 87 % Child A). G1 : 47 %; G2 : 9 % ; G3 : 25 % ; G4 : 17 %. 80 % des patients ont reçu un traitement antérieur avec du sofosbuvir dont la moitié en association avec un inhibiteur de NS5A. 20 % n’ont pas reçu de sofosbuvir. Globalement, 62 % des patients avaient des RAS avant retraitement. Sans entrer dans le détail, 116 patients ont été retraités dans le cadre des RCP selon les recommandations des sociétés savantes. Globalement, une RVS a été observée chez plus de 90 % des patients et la présence de RAS pourrait avoir un impact sur l’efficacité chez les patients de génotype 1a, mais pas sur les autres génotypes. Ces résultats sont préliminaires et la relation entre le schéma thérapeutique utilisé pour le retraitement et la réponse virologique en fonction des génotypes et du traitement antérieur n’est pas connue. Cela suggère qu’il faille continuer de faire, pour le moment, un test de résistance en cas d’échec à un traitement contenant un AAD et de suivre les recommandations de l’AFEF. Les dossiers de ces patients doivent être discutés en RCP.










fil - 18 Sep 2017 - 17:44
Sujet du message:
Résistance aux médicaments contre le VHC: peu fréquent et fréquemment surmonté

Les mutations du virus de l'hépatite C (VHC) qui peuvent résister au traitement médicamenteux sont peu fréquentes et sont peu susceptibles de résister à des durées de traitement plus longues ou à l'ajout d'un médicament synergique, selon une nouvelle analyse des tests de résistance, des interventions de traitement et des interventions de ré-traitement.

David Wyles, MD, Université du Colorado et Anne Leutkemeyer (photo), MD, Université de Californie, San Francisco, ont constaté que des substitutions associées à la résistance (RAS) se produisent dans toutes les protéines du VHC, mais peu d'impact sur le traitement et le test de la résistance virale est inutile de traiter avec succès la majorité des patients atteints d'une infection par le VHC.

Les données ont révélé que les RAS sont principalement mesurés dans le génotype 1 et, dans une moindre mesure, l'infection par le génotype 3. L'exposition aux antiviraux à action directe inhibitrice NS5A (DAA) favorise l'émergence du RAS S282T dans le génotype 1, mais son niveau modeste de résistance aux médicaments in vitro n'a pas été cliniquement significatif.

"Cliniquement, le S282T n'a pas été montré pour avoir un impact sur l'efficacité du sofosbuvir (Solvaldi)," les chercheurs ont écrit dans l'étude ". Ainsi, il n'existe aucun rôle actuel pour le test de résistance NS5B chez des personnes sans traitement ou expérimentées.

"La résistance de NS5A persiste depuis des mois à des années", a déclaré à l'éditeur de MD Leutkemeyer . "Il peut se produire en l'absence de traitement préalable et est relatif, en ce sens que l'impact des RAS peut être surmonté dans de nombreux cas avec une durée accrue ou l'ajout de ribavirine".

La prochaine génération d'inhibiteurs de NS5A, pibrentasvir (ABT-530) et ruzasvir (MK-8408) semble exercer une activité contre tous les RAS NS5A à une seule position dans les génotypes 1a et 1b. Wyles et Leutkemeyer prévoient que cela s'avérera efficace malgré l'émergence de RAS aux produits NS5A actuels.

Les tests de résistance semblent être indiqués chez Wyles et Leutkemeyer chez les patients atteints de génotype 1a avant traitement avec elbasvir / grazoprevir (Zepatier, Merck) et devraient être considérés avant le traitement avec le ledipasvir / sofosbuvir (Harvoni) chez ceux qui ont le génotype 1a et la cirrhose ou avec un échec antérieur du traitement NS5A.

Ces patients devraient être testés avant le traitement, a déclaré Leutkemeyer, "car la présence de NSAA RAS aura une incidence sur la durée de la thérapie et la nécessité de la ribavirine".

Pour les patients qui démontrent le RAS avant elbasvir / grzoprevir, Wyles et Leutkemyer ont trouvé des essais cliniques démontrant que l'extension du traitement de 12 semaines à 16 semaines est associée à une réponse virologique soutenue (SVR) chez 100% des patients. Pour ceux recevant le ledipasvir / sofosbuvir, une extension à 24 semaines ou l'ajout de ribavirine a permis ce remède virtuel.

Il existe moins de données disponibles pour guider le test RAS pour les patients atteints du VHC génotype 3 plus difficile à guérir, bien que le RAS NS5A le plus important du génotype 3 ait été identifié comme Y93H. Wyles et Leutkemeyer ont trouvé des preuves d'essai suffisantes pour recommander des tests de base pour Y93H, avec une extension probable du traitement ou l'addition de ribavirine dans certaines populations recevant daclatasvir (Daklinza, Bristol-Myers Squibb) plus sofosbuvir ou sofosbuvir / velpatasvir (Epclusa).

Le fait de ne pas répondre à un schéma initial de DAA est une autre indication pour le test de résistance, compte tenu du taux élevé d'émergence et de persistance des RAS dans cette population », ont-ils écrit." Le test NS5A est recommandé au moment de l'échec du traitement à base d'inhibiteur NS5A et peut encore être utile des mois à des années après. "

L'exception, a déclaré Leutkemeyer, peut être avec de nouveaux schémas de combinaison multiclass pour le ré-traitement.

"De nouveaux régimes de sauvetage tels que Vosevi (sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir) peuvent éviter le besoin de tests de résistance NS5A dans des défaillances antérieures de traitement NS5A", a-t-elle déclaré.

http://translate.google.com/translate?h ... amp;anno=2
fil - 05 Nov 2017 - 08:56
Sujet du message:
Impact des mutations de résistance (RASs) sur le retraitement des patients en échec d’antiviraux
directs (ANRS HEPATHER CO22)


http://www.afef.asso.fr/ckfinder/userfi ... 20AFEF.pdf
fil - 12 Nov 2017 - 15:27
Sujet du message:
RESISTANCE DU VIRUS DE L’HEPATITE C AUX ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE



http://www.infectio-lille.com/Fichiers_ ... stance.pdf
fil - 26 Nov 2017 - 08:55
Sujet du message:
Substitutions associées à la pharmacorésistance identifiées dans les gènes du VHC

NEW YORK (Reuters Health) - Chez les patients qui échouent à un traitement antiviral à action directe contre l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), les substitutions associées à la résistance varient selon le génotype et le sous-type du VHC. utilisé pour sélectionner des thérapies de sauvetage, les chercheurs suggèrent.

«On sait peu de choses sur les substitutions (génétiques) qui induisent la résistance du VHC aux antiviraux à action directe, en raison du petit nombre de patients ayant échoué dans les études d'approbation», note le Dr Christoph Sarrazin de l'Université de Francfort en Allemagne. collègues.

Pour enquêter, l'équipe a analysé des échantillons de patients infectés par le VHC avec les génotypes 1 à 6 pour les RAS dans les gènes du VHC (NS3, NS5A, NS5B) qui sont ciblés par des antiviraux à action directe.

Ils ont comparé les séquences NS3, NS5A et NS5B de 626 patients en Europe avec un échec antiviral à action directe à des séquences de 2 322 patients infectés par les génotypes 1 à 4 du VHC qui n'avaient pas été traités avec des antiviraux à action directe. Les SAR étaient considérées comme pertinentes si elles étaient associées à une défaillance antivirale à action directe chez les patients ou conféraient un changement de susceptibilité plus de deux fois supérieur à celui d'une souche de référence.

Comme indiqué dans Gastroenterology, en ligne 3 Novembre, RAS dans NS3 associée à l'échec du siméprévir ou du paritaprévir inclus R155K et D168E / V. Plus spécifiquement, RAS Q80K / R était associé à un échec du siméprévir chez des patients de génotype 1a ou 4, et Y56H était associé à un échec de paritaprevir (en association avec D168V) chez des patients de génotype 1b.

Dans NS5A, le RAS Y93H était le plus souvent associé à l'échec du daclatasvir, du ledipasvir ou de l'ombitasvir chez les patients infectés par le génotype 1b. Le RAS L31M était associé à l'échec du daclatasvir ou du lédipasvir, mais pas de l'ombitasvir.

Les RAS de NS5A étaient hétérogènes chez les patients infectés par le VHC de génotype 1a ou 4. Chez les patients de génotype 3, Y93H était associé à une résistance au daclatasvir.

Parmi les patients qui ont échoué aux schémas posologiques contenant du sofosbuvir, L159F a été enrichi chez ceux ayant une infection de génotype 1b (avec C316N) et de génotype 3, alors que le SRS S282T a été rarement observé.

Pris ensemble, les résultats suggèrent que "les profils de résistance typiques sélectionnés sélectionnés par traitement pour les régimes antiviraux à action directe largement utilisés actuellement permettent la sélection d'options de traitement spécifiques sur la base des résultats des analyses de résistance", concluent les auteurs.

Le docteur Douglas Dieterich, directeur de l'Institut de médecine du foie de l'école de médecine Icahn de Mount Sinai à New York, a déclaré à Reuters Health: "Ce n'est pas une nouvelle choquante ou vraiment nouvelle. étude."

"Toutes ces mutations de résistance ont déjà été décrites", a-t-il déclaré par courrier électronique. "Nous (faisons) des tests de résistance pour NS3 et NS5A maintenant et considérons qu'il s'agit d'une pratique standard."

Le Dr Ramon Bataller, chef de l'hépatologie à l'Université de Pittsburgh, en Pennsylvanie, a convenu que "c'est l'étude la plus complète à ce jour visant à identifier les mécanismes de résistance à la nouvelle thérapie antivirale à action directe."

"Si les résultats de cette étude sont reproduits dans de futures investigations, il ne fait aucun doute que dans un proche avenir, les patients seront testés pour la plupart des RAS afin de sélectionner le meilleur traitement possible", a-t-il déclaré à Reuters Health.

"Cependant, le pourcentage de patients ne réagissant pas aux antiviraux modernes à action directe est minime, de sorte que le rapport coût-efficacité des tests évaluant la présence du SRA est incertain", a conclu le Dr Bataller.

http://www.chronicliverdisease.org/reut ... r832489063
fil - 13 Avr 2018 - 19:25
Sujet du message:
EASL 2018 – VHC : Comment gérer les échecs thérapeutiques en 2018 ?

• Dans de rares situations, le traitement de l'hépatite C (VHC) peut échouer. Des stratégies internationales de retraitement ont été publiées pour répondre à ce genre de problèmes. Les options thérapeutiques dépendent essentiellement du traitement antérieur (inhibiteurs du NS5A, PI ou les deux schémas thérapeutiques) et de l'exposition préalable à un médicament de 1ère ou de 2ème génération.
• Il n'a y pas de consensus de stratégie sur l'occurrence d'échec de traitements de sauvetage à ce jour.

• Les essais cliniques de phase 3 indiquent un taux d'échec thérapeutique de 4 % pour le VHC, mais ce pourcentage s'étend de 4 à 10 % dans les cohortes de populations réelles1.

• La plupart des échecs sont observés chez les patients présentant le génotype VHC 1a ou 1b traités par l'association sofosbuvir/lédipasvir pendant 8 semaines, ou chez les patients cirrhotiques traités par des antiviraux à action directe quelconques. Dans le cas du groupe évoqué en dernier, le développement d'une résistance multiple a été signalé, ce qui complique encore le retraitement, même si le profil de résistance n'influence pas le choix du traitement ou le résultat.
• L'échec doit être confirmé avant d'initier un retraitement. Il est également nécessaire d'examiner une réinfection et tous les autres facteurs de causalité potentiels.
• Les options de retraitement dépendent du schéma thérapeutique antérieur :
- Association sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (SOF/VEL/VOX) pour tous les patients exposés antérieurement à des inhibiteurs du NS5A (selon les recommandations de l'EASL)
- Association SOF/VEL et glécaprévir/pibrentasvir (G/P) uniquement pour les patients non exposés aux inhibiteurs du NS5A (selon les directives de l'AASLD/IDSA)
- Association SOF/VEL + RBV pendant 24 semaines pour les patients décompensés (les options sont limitées car le PI est nécessaire pour traiter ces patients. L'association SOF/VEL/VOX peut être utilisée, mais avec une extrême précaution)

• Un échec des schémas thérapeutiques de sauvetage peut se produire et aucune option de traitement n'a été clairement définie. Cependant, les traitements d'association SOF + G/P ou SOF/VEL/VOX + ribavirine pendant 24 semaines sont des candidats potentiels .

Présenté par Jordan Feld, Canada à l'EASL : Retreatment strategies in 2018, 2018, Paris, France.

1 Liang TJ, Ghany MG. Therapy of hepatitis C--back to the future. N Engl J Med. 2014 May 22;370(21):2043-7

Les antiviraux à action directe


Il en existe trois classes :

• les anti-NS3 ou anti-protéases,
• les anti-NS5A,
• les anti-NS5B ou anti-polymérases.



https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01315019/document





EASL 2018

Retraitement des répondeurs virologiques non-soutenus , Retraitement des patients ayant échoué après une double association d'IFN-α pégylé et de ribavirine, une triple association d'IFN-α pégylé, de ribavirine et de sofosbuvir, ou une double association de sofosbuvir et de ribavirine

Le traitement des patients n'ayant pas obtenu de RVS après traitement par IFN-α pégylé et ribavirine, IFN-α pégylé, ribavirine et sofosbuvir, ou sofosbuvir et ribavirine (patients «traités», tels que définis ci-dessus) est décrit dans les recommandations générales

Tableau 7
Recommandations thérapeutiques pour les patients co-infectés par le VHC ou co-infectés par le VHC / VIH atteints d'hépatite C chronique sans cirrhose, y compris les patients jamais traités (définis comme n'ayant jamais été traités pour leur infection par le VHC) et les patients déjà traités (définis comme patients qui ont déjà été traités avec de l'IFN-α pégylé et de la ribavirine, de l'IFN-α pégylé, de la ribavirine et du sofosbuvir ou du sofosbuvir et de la ribavirine).



Tableau 8
Recommandations de traitement pour les patients co-infectés par le VHC ou co-infectés par le VHC et le VIH atteints d'hépatite C chronique avec cirrhose compensée (Child-Pugh A), y compris les patients non traités (définis comme n'ayant jamais été traités pour leur infection) - patients expérimentés (définis comme des patients préalablement traités par IFN-α pégylé et ribavirine, IFN-α pégylé, ribavirine et sofosbuvir, ou sofosbuvir et ribavirine).



Retraitement des patients ayant échoué après un traitement contenant un inhibiteur de protéase et / ou un inhibiteur de NS5A

Les données préliminaires suggèrent que le retraitement peut être optimisé sur la base des tests RAS. Les RAS qui se sont avérés conférer une sensibilité réduite à la classe de médicaments correspondante in vitro et / ou qui ont été rapportés comme étant sélectionnés par des thérapies contenant du DAA chez des patients n'ayant pas réussi à obtenir une RVS sont résumés ( Tableau 9 ). , ]Ces nombreux RAS et un certain nombre de substitutions alternatives aux mêmes positions peuvent être présents avant le retraitement chez les patients précédemment exposés aux AAD. Sur la base de l'état actuel des connaissances, aucun algorithme spécifique pour guider les décisions de retraitement ne peut être déduit de ces observations. Ainsi, le retraitement doit être guidé par la connaissance des médicaments administrés lors des traitements antérieurs si aucun test de résistance n'est disponible ou, si des tests de résistance sont effectués, par des probabilités de réponse en fonction du profil de résistance observé et de l'expérience de l'équipe soignante.

Tableau 9
Substitutions associées à la résistance (RAS) conférant une sensibilité réduite aux classes de médicaments correspondantes dans les essais in vitro et / ou sélectionnés chez les patients qui n'ont pas obtenu de RVS sur des régimes sans IFN, sans DAA (à l'exception des inhibiteurs de protéase de première génération télaprévir et bocéprévir).

Deux essais de phase III, POLARIS-1 et POLARIS-4, ont démontré l'innocuité et l'efficacité de la combinaison triple de sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir pendant 12 semaines chez les patients n'ayant pas obtenu de RVS avec un régime à base d'AAD, y compris les patients et / ou des inhibiteurs de NS5A. 265Dans POLARIS-1, les patients, dont 46% atteints de cirrhose, ont précédemment échoué à un traitement antérieur contenant le NS5A. Le taux global de RVS était de 96% (253/263) chez les patients recevant du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprevir pendant 12 semaines. Il y a eu une percée virale pendant le traitement et 6 rechutes après le retraitement. La RVS était plus fréquente chez les patients non atteints que chez ceux présentant une cirrhose (99% et 93%, respectivement). Ni le génotype du VHC, ni le profil du SRA au retraitement de base n'ont eu d'influence sur la réponse. Parmi les 7 patients avec un échec virologique, des RAS NS3 (Q80K) étaient présents dans 2 cas et des RAS NS5A (à la position 30 ou 93) dans 6 cas au début du retraitement. RAS NS5A supplémentaires étaient présents à l'échec virologique dans seulement deux d'entre eux.
POLARIS-4 comprenait des patients qui n'avaient jamais réussi à obtenir une RVS après un traitement par AAD sans inhibiteur de la NS5A, dont 46% avaient une cirrhose. Le taux global de RVS12 était de 98% (178/182, une rechute) chez les patients randomisés pour recevoir sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir pendant 12 semaines, comparativement à 90% (136/151, une percée virologique, 14 rechutes) chez des patients similaires traités avec seulement le sofosbuvir et le velpatasvir pour la même durée. Ni le génotype du VHC, ni le profil du SRA à la base de retraitement n'avaient une influence sur la réponse chez les patients recevant la triple association. En effet, la RVS a été réalisée chez 98% (42/43) des patients sans RAS détectables et chez 97% (199/205) des patients avec des RAS NS3 et / ou NS5A. Les patients qui ont rechuté n'avaient aucun SRA détectable au départ ou à l'échec virologique.
Ainsi, la combinaison triple du sofosbuvir, du velpatasvir et du voxilaprevir apparaît comme le traitement de choix pour le retraitement des patients qui n'ont pas réussi à obtenir une RVS après un traitement sans IFN, basé sur l'AAD.

L'étude MAGELLAN-1 a montré que l'association du glabépavir et du pibrentasvir ne présente pas une barrière à la résistance suffisamment élevée pour obtenir des taux de RVS optimaux chez les patients préalablement exposés à un inhibiteur de la NS5A. 266 Ainsi, cette association n'est pas indiquée dans le retraitement des patients qui ont échoué à un régime antérieur contenant de l'AAD, en particulier si ce régime contenait un inhibiteur de NS5A. Au lieu de cela, une triple association de sofosbuvir avec un inhibiteur de la protéase NS3 et un inhibiteur de NS5A semble mieux adaptée au retraitement des patients exposés au DAA. Parce que le pibrentasvir a une barrière à la résistance supérieure à celle de tous les autres inhibiteurs approuvés de la NS5A in vitro , 105la combinaison triple de sofosbuvir et de l'association à doses fixes de glaçaprévir et de pibrentasvir pourrait offrir une alternative intéressante pour le retraitement de patients difficiles à guérir, tels que ceux présentant des profils complexes de NS5A RAS et / ou ceux atteints de maladie hépatique avancée (à l'exclusion de la cirrhose décompensée). ) qui ont subi plusieurs traitements infructueux. Des cas individuels de retraitement réussi de tels patients avec l'association de sofosbuvir, de glaçaprévir et de pibrentasvir ont été observés. Les résultats préliminaires d'un essai clinique en cours ont été récemment rapportés. Vingt-trois patients qui n'ont pas réussi à obtenir une RVS après 8, 12 ou 16 semaines de l'association à dose fixe de glabépavir et de pibrentasvir dans les essais de phase II et III avec ce régime ont été retirés avec l'association de sofosbuvir, le glécaprevir et le pibrentasvir avec la ribavirine pendant 12 semaines (n = 2) ou 16 semaines (n = 21). Une RVS a été observée dans 96% des cas (22/23, une rechute). La combinaison était sûre et bien tolérée.267
Chez les patients particulièrement difficiles à guérir et préalablement exposés aux inhibiteurs NS5A, les combinaisons triples de sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir et de sofosbuvir, glecaprévir et pibrentasvir peuvent théoriquement bénéficier de l'ajout de ribavirine à base de poids et / ou d'une prolongation de la durée du traitement. 16 à 24 semaines Cependant, il n'y a pas de données à l'appui de ces indications, qui doivent être décidées individuellement par des équipes multidisciplinaires d'experts, en tenant compte des nombreux paramètres de base de retraitement, y compris la gravité de la maladie hépatique et / ou des manifestations extra-hépatiques. La présence d'une cirrhose décompensée annulera l'utilisation de traitements à base d'inhibiteurs de la protéase, soulignant la nécessité d'instituer un retraitement le plus tôt possible.



http://www.journal-of-hepatology.eu/art ... text#s0240
fil - 25 Avr 2018 - 06:35
Sujet du message:
VHC : Le pibrentasvir et le velpatasvir, des inhibiteurs de la NS5A, présentent une efficacité pangénotypique

CONTEXTE & OBJECTIFS : Les inhibiteurs de la protéine NS5A du virus de l’hépatite C (VHC) sont un composant essentiel des schémas thérapeutiques efficaces, mais l’hétérogénéité génétique du VHC limite l’efficacité de ces agents et les mutations entraînent une résistance. Nous avons réalisé une comparaison directe entre tous les inhibiteurs de la NS5A cliniquement pertinents contre les isolats prototypes des génotypes 1 à 7 du VHC et les variants d’échappement résistants, et examiné les effets des substitutions préexistantes associées à une résistance (SR) sur l’échappement du VHC au traitement.

MÉTHODES : Nous avons mesuré l’efficacité des différentes concentrations de daclatasvir, lédipasvir, ombitasvir, elbasvir, ruzasvir, velpatasvir et pibrentasvir dans des cultures de cellules infectées par des recombinants du VHC exprimant les protéines NS5A de génotype 1 à 7 avec ou sans SR. Nous avons conçu des variants du VHC qui incluaient des SR identifiées dans des expériences d’échappement, en utilisant des recombinants avec ou sans T/Y93H et daclatasvir, ou qui contenaient des SR observées auparavant sur des patients.

RÉSULTATS : Les inhibiteurs de la NS5A avaient des niveaux variables d’efficacité contre les virus originaux et résistants. Seuls le velpatasvir et le pibrentasvir présentaient une activité uniformément élevée contre tous les génotypes du VHC testés. Des points chauds de SR dans la protéine NS5A étaient présents dans les acides aminés 28, 30, 31 et 93. Les variants d’échappement modifiés avaient des taux d’adéquation élevés. Le pibrentasvir avait le plus haut niveau d’efficacité contre les variants ; les virus présentant des SR aux acides aminés 28, 30 ou 31 n’avaient pas de résistance apparente au pibrentasvir, et les VHC présentant des SR à l’acide aminé 93 avaient un faible taux de résistance à ce médicament. Cependant, les combinaisons spécifiques de SR et de délétion de l’acide aminé 32 ont entraîné une résistance significative au pibrentasvir. Pour les autres inhibiteurs de la NS5A testés, une SR aux acides aminés 28 et 93 a entraîné des niveaux élevés de résistance. Parmi ces inhibiteurs, le velpatasvir était plus efficace contre les variants présentant une SR à l’acide aminé 30 et certains variants présentant une SR à l’acide aminé 31 que les autres agents. Les variants porteurs de la SR préexistante T/Y93H ont acquis des modifications supplémentaires de la NS5A pendant les expériences d’échappement, entraînant des variants du VHC avec des combinaisons spécifiques de SR, montrant une adéquation et une résistance élevées.

CONCLUSIONS : Nous avons réalisé une comparaison complète de l’efficacité des sept inhibiteurs cliniquement pertinents de la NS5A du VHC et identifié des variants associés à une résistance à chaque agent. Ces résultats pourraient améliorer le traitement des patients infectés par le VHC.

Références :

Gottwein JM, Pham LV, Mikkelsen LS, et al. Efficacy of NS5A Inhibitors Against Hepatitis C Virus Genotypes 1-7 and Escape Variants. Gastroenterology. 2018 Apr;154(5):1435-1448. doi: 10.1053/j.gastro.2017.12.015.
fil - 15 Mai 2018 - 06:50
Sujet du message:
Prévalence mondiale des polymorphismes associés à la résistance de base et des mutations de résistance du VHC contre les antiviraux à action directe actuels.

• Les infections par le virus de l'hépatite C ( VHC ) peuvent maintenant être complètement guéries, grâce aux antiviraux à action directe commercialisés (AAD). On sait que les patients infectés par le VHC ont des populations virales avec des polymorphismes de base et / ou des mutations qui les rendent résistants à certains de ces AAD, ce qui peut avoir un impact négatif sur les résultats du traitement du patient. En utilisant des séquences codantes complètes du VHC isolées chez 1306 patients naïfs de génotypes (GT) 1, 2, 3, 4 et 6 du monde entier, nous avons étudié la prévalence des polymorphismes associés à la résistance de base (RAP) et des mutations de résistance (MR) contre les AAD qui sont actuellement sur le marché ou dans des essais cliniques.

• Les séquences du génome du VHC utilisées dans cette étude ont été extraites de la base de données NCBI. Les RAP et les RM, en référence à HCV GT 1a, ont été identifiés en utilisant le serveur web HCV Geno2pheno.

• Près de 50% des positions totales des acides aminés (y compris la protéase NS3, NS5A et NS5B) étudiées sont des polymorphismes de base qui différencient un GT des autres. Une proportion de ces polymorphismes de base et des RM non polymorphes de base pourraient conférer une augmentation significative de la résistance aux AAD.

• Dans cette étude, nous montrons la présence et la prévalence des RAP et des MR chez les patients naïfs de traitement contre les AAD ou les AAD actuellement utilisés dans les essais cliniques. Notre étude suggère que les profils RAP et RM des patients VHC doivent être réalisés avant le début du traitement. Nos résultats devraient être pertinents, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire, où les patients présentent une grande diversité de GT et de sous-types, et où le traitement générique contre le VHC est maintenant de plus en plus disponible.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29745936
fil - 22 Mai 2018 - 14:48
Sujet du message:


https://www.youtube.com/watch?time_cont ... yPw3GSzbMA



http://www.afef.asso.fr/ckfinder/userfi ... 0v2103.pdf
fil - 11 Jl 2018 - 11:24
Sujet du message:
Un aperçu des substitutions associées à la résistance peut guider le retraitement du VHC

Daclatasvir plus asunaprévir (DCV + ASV) est un traitement antiviral direct (DAA) pour les patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) de génotype 1b, et les résultats d'une nouvelle étude publiée dans le Journal of Viral Hepatitis peuvent aider à mieux comprendre l'émergence et la persistance des substitutions associées à la résistance (RAS).

Le développement des RAS est un problème important lorsque les options de traitement sont envisagées, et l'identification des RAS après l'échec du traitement initial nécessite un examen plus approfondi lorsque les options de retraitement sont envisagées.

La cohorte de l'étude comprenait 363 patients infectés de façon chronique par le VHC de génotype 1b qui ont débuté 24 semaines de traitement par DCV + ASV.

Le VHC a été analysé chez des patients n'ayant pas répondu au traitement, et les séquences de NS5A et de NS3 ont été réalisées après échec du traitement.

Les chercheurs ont découvert que les RAS de NS3 sont revenues à l'acide aminé de type sauvage dans l'année suivant l'échec du traitement, mais les RAS de NS5A sont restés stables et n'ont pas changé.

L'effet de la trans-complémentation de NS5A a également été observé après des études de co-transfection et ces résultats suggèrent qu'un tel effet de trans-complémentation de NS5A peut aider à maintenir les RAS NS5A pendant longtemps même après l'arrêt du traitement DAA.

"Selon la présence de RAS dans NS3, le choix serait une combinaison de DAA inhibant seulement la polymérase NS5B (à la fois inhibiteur nucléotidique et inhibiteur non nucléosidique) ou une combinaison de DAA inhibant à la fois la polymérase NS5B et la protéase NS3", concluent les chercheurs. .

https://www.infectiousdiseaseadvisor.co ... le/779370/
fil - 27 Août 2018 - 15:33
Sujet du message:
Nouveau AAD pour l'hépatite C , efficace dans la grande majorité des patients avec des substitutions associées à la résistance

Les personnes infectées par le virus de l'hépatite C dont le traitement antérieur par des antiviraux à action directe (AAD) ont échoué ont réussi un traitement combiné à base de sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir (Vosevi, Gilead).

Les 3 médicaments inclus dans le traitement ciblent la polymérase NS5B (sofosbuvir), la protéine NS5A (velpatasvir) et la protéase NS3 / 4A (voxilaprevir). Pour l'étude, les chercheurs ont cherché à déterminer si la présence de substitutions associées à la résistance (RAS) chez des patients expérimentés par DAA inhiberait l'efficacité du traitement par SOF / VEL / VOX.

Parmi les 248 personnes participant à l'étude avec une expérience NS5A, 82,7% avaient un taux de base NS5A ou NS3. La majorité (79%) avaient des SRA NS5A. Les résultats de l'étude ont toutefois révélé qu'une réponse virologique soutenue après 12 semaines de traitement par SOF / VEL / VOX s'est produite indépendamment de la présence de RAS NS5A ou NS3 et indépendamment de la présence de SRA liés au velpatasvir ou au voxilaprevir.

"Les résultats montrent que le traitement quotidien avec le schéma posologique unique de SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines est très efficace pour une large gamme de patients expérimentés par DAA infectés par le virus de l'hépatite C de n'importe quel génotype, indépendamment de la présence de RAS », Écrit Hadas Dvory-Sobol, MSc, PhD, chercheur principal chez Gilead Sciences Inc et auteur correspondant de l'étude.

Notamment, parmi les 7 patients de l'étude qui ont rechuté, une résistance au traitement sélectionnée a été observée chez un seul patient.

"Vosevi fournit une option de traitement à certains patients qui n'ont pas été traités avec succès par d'autres médicaments contre le virus de l'hépatite C", a déclaré Edward Cox, directeur du Bureau des produits antimicrobiens du Centre d'évaluation et de recherche des médicaments de la FDA. dans un communiqué de presse.

La résistance virale est devenue un problème important dans le traitement des patients atteints du virus de l'hépatite C et a fait l'objet de nombreuses études. Dans une étude de 2017 , David L. Wyles, MD, et Anne F. Luetkemeyer, MD, ont expliqué que le problème concerne les mécanismes à l'origine du virus.

"La dynamique de réplication du virus de l’hépatite C chez les humains infectés de façon chronique associe un taux élevé de production virale à une ARN polymérase sujette aux erreurs, offrant un cadre favorable à l’émergence et à l’enrichissement de substitutions de nucléotides viraux classes de drogues, en particulier sous la pression de la sélection des médicaments ", ont-ils écrit.

L'étude de Dvory-Sobol est la dernière d'une série d'articles sur les options de retraitement pour les patients atteints de SRA.

"Contrairement aux études antérieures sur des schémas thérapeutiques ciblant 2 protéines distinctes du virus de l'hépatite C, la présence de RAS NI NS3, NS5A et / ou NS5B n'affectait pas les résultats du traitement chez les patients expérimentés par AAD après traitement par SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines dans des essais de phase 3 », ont écrit Dvory-Sobol et ses collègues. Ils ont ajouté que SOF / VEL / VOX montrait une forte barrière à la résistance, ce qui en fait une option forte pour les patients ayant déjà subi un traitement infructueux.

L'association SOF / VEL / VOX a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis l'année dernière.

https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 7/abstract
fil - 29 Août 2018 - 11:18
Sujet du message:
Analyse de résistance d'une étude de 3 jours en monothérapie avec le glécaprevir ou le pibrentasvir chez des patients atteints d'une infection chronique par le génotype 1 du virus de l'hépatite C

Le glécaprevir (un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A) et le pibrentasvir (un inhibiteur de la NS5A) sont des antiviraux à action directe puissants et pangénotypiques du virus de l'hépatite C (VHC). Ce rapport décrit les polymorphismes de base et les substitutions émergentes dans NS3 ou NS5A détectés dans des échantillons provenant de patients infectés par le génotype 1 du VHC recevant respectivement une monothérapie de glecaprevir ou de pibrentasvir pendant 3 jours.

Aucun des polymorphismes NS3 détectés dans les 47 échantillons de base prélevés avant la monothérapie par le glécaprevir n’a entraîné une diminution de la sensibilité au glecaprevir. La substitution NS3 A156T, qui conférait une résistance au glecaprevir mais avait une faible efficacité de réplication, est apparue chez un patient infecté par le génotype 1a parmi les 35 patients présentant des données de séquence disponibles après la référence. Les polymorphismes NS5A de base ont été détectés chez 12 des 40 patients avant la monothérapie par le pibrentasvir; la plupart des polymorphismes étaient des substitutions d'acides aminés NS5A à une seule position qui ne conféraient pas de résistance au pibrentasvir. Parmi les 19 patients pour lesquels des données sur la séquence NS5A étaient disponibles après la référence, 3 présentaient des substitutions de NS5A en cours de traitement au cours de la monothérapie par le pibrentasvir.

Toutes les substitutions de NS5A apparues en cours de traitement étaient liées à des substitutions à positions multiples, presque exclusivement en double position, conférant une résistance au pibrentasvir. Les réplicons conçus avec ces substitutions à double position avaient une efficacité de réplication faible. En conclusion, des substitutions conférant une résistance ont émergé chez un petit nombre de patients infectés par le génotype 1 au cours de la monothérapie par le glecaprevir ou le pibrentasvir; contrairement aux autres inhibiteurs de la NS5A,

http://www.mdpi.com/1999-4915/10/9/462/htm
fil - 09 Oct 2018 - 13:37
Sujet du message:
Le traitement de référence basé sur la résistance n'améliore pas la réponse au traitement de l'infection par le VHC sans interféron dans la vie réelle

La réponse du virus de l'hépatite C (VHC) aux antiviraux à action directe (AAD) peut être influencée par la présence de substitutions associées à la résistance (RAS). Cette étude visait à évaluer si un traitement de base NS5A guidé par le RAS augmentait le taux de réponse virale soutenue (RVS) chez les patients naïfs infectés par le VHC en pratique clinique. Tous les patients infectés par le VHC ayant débuté le traitement avec des schémas à base de DAA sans interféron (IFN) entre mars 2016 et mai 2017 dans 17 hôpitaux espagnols et ayant présenté une RVS évaluable 12 semaines après la fin du traitement ont été inclus.

Les patients devaient être naïfs d'AAD, à l'exception du sofosbuvir avec / sans IFN. Dans un hôpital, les participants ont reçu un traitement guidé par la présence de NS5A-RAS (population RGT). Les patients inscrits dans les hôpitaux restants, sans test de base du SRA, constituaient la population témoin. Un total de 120 et 512 patients ont été inclus dans les populations RGT et contrôle, respectivement. Neuf personnes (7,5%) de la population RGT ont présenté des taux initiaux de NS5A-RAS. Tous ont atteint SVR12. Le taux de SVR12 dans la population RGT était de 97,2% (trois rechutes), alors qu'il était de 98,8% (six rechutes) dans la population témoin (p = 0,382). Nos résultats suggèrent que le test des NS5A-RAS de base chez des patients naïfs infectés par le VHC n'augmente pas le taux de RVS par rapport au traitement sans IFN basé sur le DAA en pratique clinique.

https://www.nature.com/articles/s41598-018-33367-1
fil - 13 Nov 2018 - 10:09
Sujet du message:
Echec de traitement par antiviraux directs et résistances ( San Francisco 2018 )



https://www.youtube.com/watch?v=fHLa6cwI5R0

https://plan.core-apps.com/tristar_aasl ... c5f8a92ec0
fil - 14 Nov 2018 - 08:58
Sujet du message:
Echec des antiviraux directs : LA solution !



https://www.youtube.com/watch?v=HTC3XWxEfn4

https://plan.core-apps.com/tristar_aasl ... c5f8c62817
fil - 17 Nov 2018 - 13:13
Sujet du message:
Vosevi chez le cirrhotique en échec de traitement : l'expérience française





https://www.youtube.com/watch?v=bjYoM3a1qSc

https://plan.core-apps.com/tristar_aasl ... c5f8aad16c
fil - 05 Déc 2018 - 17:03
Sujet du message:
Profil de résistances dans le monde réel , des défaillances virologiques , issues d'une collaboration internationale

http://blogs.ubc.ca/sharedhcv/files/201 ... _Final.pdf
fil - 07 Jan 2019 - 15:43
Sujet du message:
La délétion de NS5A-P32 en tant que facteur impliqué dans l'échec virologique chez les patients traités par le glécaprevir et le pibrentasvir.

• Cette étude visait à clarifier les facteurs impliqués dans l'échec virologique chez les patients VHC traités par retraitement avec glécaprevir / pibrentasvir (GLE / PIB) en pratique réelle.

• 42 patients qui avaient déjà reçu des antiviraux à action directe (AAD) comprenant 35, 3, 3 et 1 patient (s) de génotype (GT) -1b, GT-2a, GT-2b et GT-3b , respectivement, ont reçu GLE / PIB pendant 12 semaines. Les substitutions associées à la résistance (RAS) au départ ont été évaluées et la dynamique des NS5A-RAS a été évaluée par séquençage en profondeur chez des patients présentant un échec virologique.

• Les NS5A-RAS de base ont été retrouvés chez tous les patients atteints du VHC GT-1b, y compris 16 patients atteints de NS3-RAS. En revanche, les NS5A-RAS et les NS3-RAS étaient absentes chez 3 et 2 patients atteints de VHC GT-2a et GT-2b , respectivement. Un échec virologique est survenu chez 3 patients atteints du VHC GT-1b avec NS5A-P32del, tandis qu'une réponse virologique prolongée a été obtenue chez les 39 patients restants, y compris ceux atteints du VHC GT-1b porteur du NS5A-L31V + Y93H et du NS5A-A92K. Une défaillance virologique est même survenue chez un patient chez qui les souches NS5A-P32del du VHC étaient devenues indétectables par séquençage direct, et le pourcentage de ces souches par rapport au total des virus du VHC.souches était de 10%, comme déterminé par séquençage en profondeur. Chez l'autre patient atteint du VHC GT-1b avec NS5A-P32del, des NS3-A156A / V / S ont été découvertes 4 semaines après le traitement par GLE / PIB, mais avaient disparu à 11 semaines, comme déterminé par séquençage direct.

• GLE / PIB s'est avéré efficace chez les patients infectés par le VHC qui ne parvenaient pas à obtenir une RVS après un traitement antérieur par DAA, sauf chez ceux atteints du VHC GT-1b porteur du NS5A-P32del, même lorsque ces souches étaient devenues indétectables par séquençage direct.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30612205
fil - 23 Jan 2019 - 10:29
Sujet du message:
Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir chez les patients infectés par le VHC ayant déjà reçu un schéma posologique contenant du sofosbuvir / velpatasvir: Résultats d'une étude de retraitement

Cette étude a évalué le retraitement de 12 semaines du traitement par sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez des patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite C ( VHC ) et n'ayant pas obtenu de réponse virologique soutenue après un traitement antérieur par un schéma thérapeutique contenant du sofosbuvir et du velpatasvir. Les 31 patients ont tous maintenu une réponse virologique soutenue 12 semaines après la dernière dose de sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30663168
fil - 14 Fév 2019 - 08:51
Sujet du message:
Patients atteints du VHC de génotype 1 ayant échoué à un traitement antiviral à action directe: caractéristiques virologiques et efficacité du retraitement

• Cette étude clinique en situation réelle a permis de caractériser les tendances virologiques chez les patients du génotype 1 ayant échoué au traitement sans IFN et d'évaluer l'efficacité du traitement ultérieur.

• Soixante-treize patients consécutifs ayant échoué à un régime sans IFN ont été recrutés (17 génotypes 1a et 56 1b). En cas d'échec, le séquençage de Sanger des régions NS3, NS5A et NS5B a été effectué par des protocoles maison.

• Chez les patients ayant échoué à un inhibiteur de NS3, la prévalence des NS3-RAS était plus élevée chez les 10 de génotype 1a que chez les 24 de génotype 1b (80% contre 41,6%). Chez les patients traités avec un inhibiteur de NS5A, la prévalence des NS5A-RAS était très élevée chez les 14 de génotype 1a et les 27 de génotype 1b (78,6% et 92,5%, respectivement). Chez les patients dont le sofosbuvir a échoué, la prévalence des NS5B-RAS a été plus fréquemment identifiée chez les 45 de génotype 1b que chez les 10 de génotype 1a (37,7% vs 10%). La prévalence des NS5B-RAS chez les patients ayant échoué au dasabuvir était élevée dans les deux génotypes: 66,6% chez les 6 de génotype 1a et 45,5% chez les 11 de génotype 1b.

• La prévalence des SAR était élevée dans notre population réelle. Le séquençage de NS3, NS5A et NS5B semble obligatoire dans le choix du retraitement de l'AAD.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30758299
fil - 21 Mar 2019 - 14:22
Sujet du message:
Fréquence élevée de mutations multiclassales associées à la résistance au VHC chez les patients en échec d'antiviraux à action directe: données réelles



https://www.intmedpress.com/journals/av ... amp;pid=48
fil - 16 Avr 2019 - 16:05
Sujet du message:
Une étude examine le schéma thérapeutique de retraitement du VHC chez des patients présentant un échec virologique antérieur

Bien que les antiviraux à action directe (AAD) constituent un traitement efficace pour les patients infectés par le VHC, ceux qui subissent un échec virologique avec un traitement antérieur restent une population difficile à guérir.

Le glécaprevir / pibrentasvir (G / P) a démontré son efficacité et sa sécurité en tant que traitement du virus de l'hépatite C (VHC); cependant, les données sur le retraitement des patients ayant échoué le traitement P / P sont limitées. Dans l’essai clinique en cours de phase 3b de MAGELLAN-3, les chercheurs évaluent le rapport G / P plus sofosbuvir (SOF) plus ribavirine (RBV) en tant que schéma thérapeutique dans cette population de patients. Selon les chercheurs, il s'agit de la première étude de patients sous traitement de retraitement indiqué spécifiquement pour les patients ayant eu un échec virologique à la suite d'un traitement par G / P.

Le schéma thérapeutique de retraitement comprenait un rapport G / P (300/120 mg) plus SOF (400 mg) une fois par jour et une RBV pondérale deux fois par jour.

Dans l'étude:
• Les patients infectés sans cirrhose de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 du VHC qui étaient naïfs d'une protéase NS3 / 4A et d'un inhibiteur de NS5A avant l'échec virologique avec G / P ont reçu un traitement de 12 semaines.
• Les patients atteints de GT3 et / ou de cirrhose compensée et / ou ayant déjà présenté une protéase NS3 / 4A et un inhibiteur de NS5A avant l'échec virologique avec G / P ont suivi un traitement de 16 semaines.
Globalement, la réponse virologique soutenue à la 12e semaine après traitement (RVS12) avec le schéma thérapeutique de retraitement était de 96%, sans échec virologique sous traitement. Selon l'étude, tous les patients infectés par le VHC GT3 ont atteint la RVS12 et 50% ont présenté plusieurs substitutions associées à la résistance à la NS5A (RAS) au départ.

Les deux patients infectés par le VHC-GT2 ont atteint la RVS12 et aucun des deux n'a eu de SRA au départ autre que le polymorphisme commun NS5A M31. Un patient infecté par GT1a et traité selon le schéma thérapeutique de 16 semaines a récidivé à la quatrième semaine suivant le traitement. L'étude a montré que le schéma thérapeutique de retraitement G / P plus SOF plus RBV était bien toléré sans interruption du traitement.

Selon l’étude, les résultats ont montré que les patients ayant déjà échoué leur traitement par G / P peuvent être retraités avec succès.

"Ces résultats sont une étape encourageante sur la voie de l'élimination du VHC, offrant une option de traitement pour la sous-population de plus en plus petite mais importante de patients qui échouent à des thérapies DAA très efficaces telles que G / P, et dont les options de retraitement sont limitées", ont conclu les chercheurs. dans l'étude.

https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 9/fulltext
fil - 24 Avr 2019 - 16:19
Sujet du message:
Efficacité dans le monde réel de Sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez 573 patients atteints d’hépatite C expérimentée avec antivirus à action directe.

Le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) fournit un virus nécessaire de l’hépatite C ( VHC)) option antivirale pour les patients expérimentés en antiviraux à action directe (AAD). Nous avons évalué l'efficacité de SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines chez des patients traités par le DAA et de génotype 1-4 traités en pratique clinique. Dans cette analyse de cohorte d'observation du registre des cas cliniques d'Anciens Combattants, 573 patients expérimentés dans le domaine AAD et initiant SOF / VEL / VOX ont été inclus: 490 génotypes 1, 20 génotypes 2, 51 génotypes 3 et 12 génotypes 4. Les taux de cirrhose étaient de 32,7 %, 30,0%, 49,0% et 58,3%; les taux d'expérience antérieure de NS5A étaient respectivement de 100,0%, 95,0%, 90,2% et 100,0% pour les génotypes 1 à 4.

Les taux de RVS globaux étaient de 90,7% (429/473), 90,0% (18/20), 91,3% (42/46) et 100,0% (12/12) pour les génotypes 1 à 4, respectivement, et étaient de 91,3% (274 / 300), 88,9% (16/dix huit), 90,2% (37/41) et 100,0% (11/11) des personnes ayant une expérience antérieure de NS5A + NS5B. Pour le génotype 1, Les taux de RVS étaient similaires chez les patients ayant déjà suivi un schéma posologique lédipasvir / SOF (90,6%, 298/329), elbasvir / grazoprévir (91,2%, 73/80) et ombitasvir / parataprevir / ritonavir / dasabuvir (90,9%, 90/77, 70/77). . Les taux de RVS chez les patients de génotype 1, 2 et 3 ayant déjà eu une expérience SOF / VEL étaient de 78,9% (15/19), 86,7% (13/15) et 84,6% (11/13). Chez les patients de génotype 1-4 ayant terminé 12 semaines de SOF / VEL / VOX, les taux de RVS globaux étaient de 95,1% (409/430), 89,5% (17/19), 93,3% (42/45) et 100% (12/12). ). Dans cette cohorte diversifiée de patients prétraités lourdement traités avec le NS5A, les taux de RVS SOF / VEL / VOX chez les patients expérimentés en AAD étaient élevés pour tous les génotypes. Les patients du génotype 1 qui avaient déjà utilisé les schémas thérapeutiques NS5A les plus couramment prescrits ont obtenu des taux de RVS également élevés lors du retraitement avec SOF / VEL / VOX. Pour les génotypes 1, 2 et 3, les patients avec une expérience antérieure SOF / VEL avaient des taux de RVS plus bas.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31012179
fil - 02 Mai 2019 - 15:00
Sujet du message:
Retraitement des patients infectés par le virus de l'hépatite C présentant des échecs d'antiviraux à action directe.

Le traitement de l'infection chronique par le virus de l'hépatite C ( VHC ) a considérablement évolué avec la mise au point de combinaisons sûres et bien tolérées de médicaments antiviraux à action directe (DAA) produisant des taux élevés de guérison de l'infection. Cependant, certains patients ne parviennent pas à obtenir une réponse virologique prolongée tout en recevant les combinaisons d'AAD les plus récentes. Plusieurs vagues d’échecs thérapeutiques ont été associées à l’utilisation de différentes combinaisons de médicaments. Le résultat de leur retraitement dépend fortement du ou des DAA reçus et du ou des schémas de retraitement disponibles.

Cet article traite des taux d’échec virologique avec les vagues successives de schémas thérapeutiques combinés contre le VHC , des raisons de cet échec, du rôle du VHC , la résistance et les options de retraitement actuelles. La triple association de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprevir pendant 12 semaines est la stratégie de retraitement en première ligne chez les patients précédemment exposés à des AAD. Les patients difficiles à retraiter peuvent bénéficier de l’association sofosbuvir / glécaprevir / pibrentasvir et / ou de l’ajout de ribavirine et / ou d’une durée plus longue du retraitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31041789
fil - 12 Mai 2019 - 10:07
Sujet du message:
Retraitement de l' hépatite C des patients infectés par le virus avec des échecs antiviraux à action directe
Jean-Michel Pawlotsky











https://jumpshare.com/v/tkX3SKtdAuV0qZhITmsK
divingbrowndock - 24 Mai 2019 - 12:39
Sujet du message:
In case of failure to treatment with direct antiviral agents:
no need to try

divingbrowndock a écrit:
In case of failure to treatment with direct antiviral agents:
no need to try




On retraite divingbrowndock , et ça marche .
fil - 27 Mai 2019 - 15:21
Sujet du message:
Observatoire National de la résistance du VHC aux antiviraux directs

L'étude de la résistance des virus d'hépatites aux antiviraux à action directe se fait en étroite collaboration avec l'ANRS à travers l'Observatoire National de la Résistance du VHC aux Antiviraux à Action Directe adossé à la cohorte nationale HEPATHER (ANRS CO22), ainsi que du groupe de virologie médicale de l'Action Coordonnée 33 (AC33), tous deux coordonnés par les Prs Jean-Michel Pawlotsky et Stéphane Chevaliez.

Observatoire National de la résistance
De nombreuses options thérapeutiques sont désormais disponibles pour le traitement des patients atteints d'hépatite chronique C. La France a bénéficié en 2014-2015 d'un accès compassionnel au sofosbuvir, simeprevir et au daclatasvir dans le cadre de l'ATU de cohorte. Désormais de nombreuses molécules (sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir, ledipasvir-sofosbuvir, paritaprevir/ritonavir et ombitasvir avec ou sans dasabuvir, grazoprevir-elbasvir, sofosbuvir-velpatasvir) ont l'AMM. L'efficacité de ces antiviraux directs (AAD) est élevée, avec des taux de guérison, caractérisés par un ARN viral indétectable 12 semaines après l'arrêt du traitement, supérieurs à 90%. La majorité des échecs de traitement sont des rechutes, définies par un ARN viral à nouveau positif après l'arrêt du traitement chez des patients l'ayant négativé sous traitement. Ces rechutes surviennent majoritairement dans les premières semaines suivant l'arrêt du traitement. L'analyse des populations virales des patients en échec de traitement à l'aide de méthodes de séquençage direct ("population sequencing") ou de méthodes plus sensibles de séquençage de nouvelle génération (UDPS) montre que la majorité des patients abrite des virus résistants à un ou plusieurs des antiviraux directs administrés. Le rôle de la résistance dans la non-réponse au traitement est probablement important, mais reste à évaluer.

Les objectifs principaux de cet observatoire seront de mesurer l'incidence de la résistance du VHC aux antiviraux directs et de caractériser les profils de résistance des patients en échec de traitement inclus dans HEPATHER.

Les objectifs secondaires seront les suivants :

Etudier la persistance des variants viraux résistants au cours du temps après l'arrêt du traitement antiviral.
Caractériser la dynamique des populations virales résistantes aux antiviraux directs.
Développer des stratégies antivirales de retraitement des patients en échec de traitement.
A ce jour, près de 6000 patients ont initié un traitement incluant au moins un DAA depuis au moins 12 semaines et 358 (6,5%) patients sont en échec de traitement. Le séquençage direct des 3 régions ciblées par les antiviraux indique que la majorité des patients en échec abritent des variants résistant ayant une ou plusieurs substitutions amino acidiques conférant une diminution de sensibilité à un ou plusieurs DAA (résultats préliminaires).

Plateformes Phénotypiques
Plateforme HCV

Des modèles de réplicons subgénomiques ont été développés au CNR.

Le système réplicon est fondé sur une construction chimérique bicistronique organisée de la manière suivante : un domaine comprenant l'extrémité 5' non codante du VHC, incluant l'IRES, le gène de résistance à la néomycine et un gène rapporteur luciférase, puis un deuxième domaine comprenant l'IRES du virus EMCV (encephalomyocarditis virus) qui dirige la traduction des protéines non structurales du VHC ; la construction se termine avec l'extrémité 3' non codante du génome viral. Les réplicons sous-génomiques sont dépourvus des séquences codant les protéines structurales, p7 et NS2 qui ne sont pas nécessaires à leur réplication. Des substitutions amino acidiques candidates sont introduites par mutagénèse dirigée sur un (ou plusieurs) plasmide(s) et l'analyse phénotypique est réalisée sur des réplicons transitoires (réplicons de sous-type 1b ou 2a) ou des réplicons " stabilisés " (réplicons de génotype 3, 4 ou 5) dans des lignées d'hépatomes humains Huh-7.5. Après mutagénèse dirigée et linéarisation du (ou des) plasmide(s), celui-ci (ceux-ci) est (sont) transcrit(s) in vitro via une ARN polymérase T7. L'ARN du réplicon sous-génomique ainsi généré est transfecté dans des lignées d'hépatomes humains Huh-7.5. Après stabilisation (pour les génotypes 3, 4 ou 5), les tests phénotypiques sont effectués en présence de concentrations croissantes des antiviraux étudiés. L'inhibition de la réplication virale est évaluée par la mesure de l'activité luciférase en présence de différents antiviraux. Le niveau de résistance des différents mutants est mesuré par l'étude de la concentration efficace 50 (CE50) et la concentration efficace 90 (CE90), qui correspondent aux concentrations de l'antiviral permettant d'inhiber la réplication virale respectivement de 50% et de 90%.

Plateforme HBV

Une plate-forme phénotypique de caractérisation de la résistance du VHB aux analogues nucléos(t)idiques a été mise en place. Elle est composée d'un modèle cellulaire de réplication et d'infection du VHB permettant la caractérisation de la résistance conférée par les substitutions amino acidiques observées chez les malades, ainsi que l'étude de la capacité réplicative des variants résistants. Le modèle infectieux est fondé sur la transfection dans des cellules Huh7, une lignée d'hépatomes humains, d'un plasmide codant le génome du VHB (pCH-9/3091 de 3182pb) de génotype D de sous-type A sous contrôle d'un promoteur CMV (Nassal et al, 1992). La transfection est réalisée dans un laboratoire de type P3 ; 120 h plus tard, le surnageant est récupéré, filtré et digéré par une DNAse pour éliminer le plasmide résiduel. L'ADN du VHB est ensuite extrait et la réplication virale est mesurée par le biais d'une qPCR spécifique du VHB.

Les substitutions amino acidiques observées chez les malades sont insérées par mutagénèse dirigée et les plasmides sont transfectés selon la même technique. Les tests phénotypiques sont effectués en présence de concentrations croissantes des analogues nucléos(t)idiques. L'inhibition de la réplication virale est évaluée par la mesure par qPCR de la quantité d'ADN du VHB produite dans le surnageant cellulaire en présence de différents antiviraux. Le niveau de résistance des différents mutants est mesuré par l'étude de la concentration efficace 50 (CE50) et de la concentration efficace 90 (CE90), qui correspondent aux concentrations d'antiviral permettant d'inhiber la réplication virale respectivement de 50% et de 90%.

http://www.vhc-henrimondor.com/centre-n ... esistance/
fil - 29 Mai 2019 - 04:08
Sujet du message:
Découverte du voxilaprevir (GS-9857), un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A du virus de l’hépatite C et du gène pan-génotypique: composant de Vosevi ®

Le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C ( VHC ) a toujours été un défi en raison de la complexité génétique élevée du virus, qui comprend huit génotypes distincts et au moins 86 sous-types de virus. les inhibiteurs de protéase NS3 / 4A sont une option de traitement établie pour l'infection de génotype 1; la couverture limitée des génotypes 2 et / ou 3 combinée à des élévations d'alanine transaminase (ALT) sériques pour certains composés a limité la vaste utilité de cette classe thérapeutique. Nos efforts de découverte ont été axés sur l'identification d'un inhibiteur de la protéase NS3 / 4A doté d'une activité antivirale pan-génotypique, d'une couverture améliorée des substitutions associées à la résistance et d'un risque réduit d'hépatotoxicité.

Pour atteindre cet objectif, des interactions distinctes avec la triade catalytique conservée de la protéase NS3 / 4A ont été identifiées pour améliorer l'activité antivirale du génotype 3. Nous avons en outre découvert que la formation d'adduits protéiques était fortement corrélée à l'élévation clinique des ALT pour cette classe thérapeutique. L'amélioration de la stabilité métabolique et la diminution de la formation d'adduits protéiques grâce à des modifications structurelles ont finalement abouti au voxilaprevir. Le voxilaprevir, associé au sofosbuvir et au velpatasvir, a démontré une activité clinique antivirale pan-génotypique. De plus, l'hépatotoxicité n'a pas été observée lors des essais cliniques de phase 3 avec le voxilaprevir, conformément à notre stratégie de conception. Vosevi® (sofosbuvir, velpatasvir et voxilaprevir) est désormais une option de traitement pan-génotypique approuvée pour les patients les plus difficiles à guérir qui ont déjà échoué leur traitement antiviral à action directe.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31133531
fil - 06 Jn 2019 - 13:35
Sujet du message:
Étude pilote sur l'innocuité et l'efficacité du retraitement du VHC avec le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez des patients avec ou sans VIH (ÉTUDE RESOLVE)

• L' association d'un traitement antiviral à action directe contre l'infection à l'hépatite C est très efficace, mais certains patients rechutent en raison d'une mauvaise observance du traitement, du fait que le traitement n'est pas terminé ou pour des raisons inconnues.
• L’association sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) à dose fixe n’a pas été étudiée chez les patients présentant une co-infection par le VIH et / ou le VHB, ni chez les patients présentant une non-complétude ou une faible adhérence.
• L’étude RESOLVE a inclus 77 patients présentant une infection à VHC de génotype 1 en rechute, qui ont ensuite été traités avec un traitement SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines.
• Plus de 90% des participants ont obtenu une réponse virologique soutenue douze semaines après la fin du traitement (RVS12) lors d'une analyse en intention de traiter, sans réponse plus faible au traitement chez les patients infectés par le VIH (n = 17), présentant une adhérence médiocre ou un traitement inachevé. (n = 23).
• SOF / VEL / VOX est une option sûre, efficace et bien tolérée pour le retraitement du traitement de la maladie de génotype 1 du VHC en rechute, même chez les patients non adhérents.



https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 1/fulltext
fil - 12 Jn 2019 - 08:39
Sujet du message:
Séquençage du virus de l'hépatite C pour la détection de la résistance au traitement antiviral à action directe: revue systématique

L'importance de l'impact clinique des substitutions associées à la résistance des antiviraux à action directe (AAD) du virus de l'hépatite C (VHC) sur l'échec du traitement n'est pas claire. Il n’existe pas de méthodes ni de directives standardisées pour la détection des SAR en DAA dans le VHC. Pour faciliter les évaluations ultérieures de l'impact des SAR de DAA sur le VHC, nous avons procédé à un examen systématique des protocoles de séquençage des RAS, constitué une bibliothèque publique complète d'amorces de séquençage et fourni des conseils d'expert sur les méthodes les plus appropriées pour cribler et identifier les RAS.

Le développement de protocoles de séquençage RAS standardisés est compliqué en raison de la grande variabilité génétique et de la nécessité de protocoles spécifiques aux génotypes et aux sous-types pour plusieurs régions. Nous avons identifié plusieurs limitations des méthodes disponibles et avons mis en évidence des domaines nécessitant des recherches et des développements plus poussés. Le développement, la validation et le partage de méthodes standardisées pour tous les génotypes et sous-types devraient être une priorité. (Hepatology Communications 2017; 1: 379–390)

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5721421/
fil - 17 Jn 2019 - 16:24
Sujet du message:
Efficacité et innocuité de Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir chez les patients atteints d’hépatite C chronique déjà traités par AAD

• Environ 5% des patients infectés par le virus de l'hépatite C chronique ( VHC ) traités avec des antiviraux à action directe (AAD) ne présentent pas de réponse virologique soutenue (RVS). Le schéma thérapeutique de retraitement actuellement approuvé pour les échecs antérieurs de la DAA est une combinaison de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprevir (SOF / VEL / VOX), bien que peu de données soient fournies sur son utilisation en pratique clinique. Le but de cette étude était d'analyser l'efficacité et la sécurité de SOF / VEL / VOX dans le monde réel.

• Étude prospective multicentrique incluant des patients précédemment traités par DAA et traités par SOF / VEL / VOX. Le critère principal était SVR12. Des données sur la sécurité et la tolérabilité ont également été enregistrées.

• 37 patients inclus: 75% d'hommes, 35% atteints de cirrhose du foie. La plupart étaient infectés par le génotype (GT) 1 ou 3 du VHC . Les associations DAA antérieures les plus courantes étaient le sofosbuvir plus un inhibiteur de la NS5A ou ombitasvir / paritaprevir / r + dasabuvir. À la fin du traitement, 136 patients (99%) avaient atteint un ARN du VHC indétectable . La RVS12 globale était de 95% chez les 135 patients atteignant ce point. La RVS12 était plus faible chez les patients atteints de cirrhose (89%, p = 0,05) et ceux présentant une infection à GT3 (80%, p <0,001). Les patients GT3 atteints de cirrhose avaient le taux de RVS12 le plus faible (69%). Les patients n'ayant pas atteint la RVS12 ont inclus 1 avec réinfection et 7 avec échec du traitement (6 GT3, 1 GT1a). La présence de substitutions associées à la résistance (RAS) n’a pas eu d’impact sur la RVS12. Les effets indésirables étaient légers et non spécifiques.

• Les données réelles montrent que SOF / VEL / VOX est un traitement de sauvetage efficace et sûr pour les patients ayant déjà échoué au traitement par DAA malgré la présence de SAR. Cependant, les patients atteints de cirrhose du foie infectée par GT3 restent le groupe le plus difficile à traiter.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31203153
fil - 09 Jl 2019 - 09:23
Sujet du message:


Echec au SOF/VEL/VOX
DIETZ J, ALLEMAGNE, EASL 2019, ABS. THU-134 ACTUALISÉ










SOF/VEL/VOX chez les patients en échec d’AAD : la suite
ALLEMAGNE, EASL 2019, ABS. THU-188 ACTUALISÉ




Résultat final de l’ATU SOF/VEL/VOX en France : tout va bien

HÉZODE C, CRÉTEIL, EASL 2019, ABS. THU-142 ACTUALISÉ





fil - 19 Jl 2019 - 10:20
Sujet du message:
Haute efficacité du retraitement guidé par la résistance des patients infectés par le VHC en situation d'échec des inhibiteurs de NS5A

• La plupart des patients infectés par le virus de l'hépatite C (VHC) et dont les inhibiteurs de la NS5A ont échoué développent des substitutions associées à la résistance (RAS). Nous rapportons ici l'utilisation du retraitement guidé par la résistance des patients qui ont échoué à des schémas thérapeutiques antérieurs contenant un inhibiteur de NS5A dans la cohorte GEHEP-004. Il s'agit de la plus grande étude de cohorte portant sur la résistance aux antiviraux à action directe (AAD) menée en Espagne . Notre objectif est de fournir des indications sur la manière d'utiliser les informations de résistance dans des environnements où Vosevi ® pourrait ne pas être disponible.

• GEHEP-004 est une cohorte multicentrique prospective comprenant des patients infectés par le VHC traités avec des schémas thérapeutiques d'AAD sans interféron (IFN). Avant le retraitement, un séquençage en population des gènes NS3, NS5A et NS5B du VHC a été réalisé. Après avoir reçu un rapport complet d'interprétation de la résistance, le schéma de retraitement a été choisi et la réponse virologique prolongée 12 semaines après la fin du traitement (RVS12) a été enregistrée.

• Un total de 342 patients présentant un échec virologique après un traitement par sofosbuvir / lédipasvir ± ribavirine (54%), un sofosbuvir / daclatasvir ± ribavirine (23%) ou un paritaprévir-ritonavir / ombitasvir ± dasabuvir ± ribavirine (20%) ont été étudiés. Après un rapport de résistance, 186 patients ont été retraités. Une RVS12 a été atteinte pour 88,1% des patients ayant échoué après sofosbuvir / ledipasvir ± ribavirine, 83,3% des patients ayant échoué après sofosbuvir / daclatasvir ± ribavirine, 93,7% des patients ayant échoué après Paritaprevir ritonavir + Ombitasvir ± Dasabuvir ± ribavirine.

• Dans notre étude, nous montrons comment le retraitement guidé par la résistance, associé à un rapport interprété, permet d’atteindre des taux de RVS proches de 90%. Nous émettons l'hypothèse que les taux de RVS pourraient même être améliorés si les données de résistance sont discutées entre des virologistes expérimentés et des cliniciens traitants. Nous pensons que nos données pourraient être pertinentes pour les pays où l'accès aux nouveaux schémas thérapeutiques combinés de DAA est limité.

https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 0/fulltext
fil - 30 Jl 2019 - 15:57
Sujet du message:
Le retraitement avec Elbasvir, Grazoprevir, Sofosbuvir +/- Ribavirine est efficace pour l’ infection par le VHC GT3 et GT1 / 4/6 après une rechute.

• Malgré des traitements antiviraux à action directe (AAD) très efficaces contre l'infection chronique par le virus de l'hépatite C ( VHC ), certains patients présentent une rechute virologique. Les schémas thérapeutiques de récupération doivent inclure plusieurs agents pour supprimer l’émergence de substitutions associées à la résistance et minimiser l’échec du traitement. L’association sofosbuvir (SOF) et elbasvir / grazoprévir (ELB / GZR) ± ribavirine (RBV) constitue une stratégie de retraitement efficace pour l’ infection par le VHC de génotype (GT) 1 et 4. Nous avons émis l’hypothèse que SOF et ELB / GZR (± RBV) seraient également un schéma thérapeutique efficace pour la récupération chez les patients GT3 expérimentés avec le DAA.

• Nous avons évalué l'efficacité et l'innocuité de SOF / ELB / GZR ± RBV chez des participants atteints d'une AAD présentant une infection chronique par le VHC ayant déjà présenté une rechute. Les participants ont été traités dans quatre hôpitaux entre décembre 2016 et mars 2018 pendant 12 ou 16 semaines. Le critère principal d'évaluation était la réponse virologique soutenue à la 12e semaine après le traitement (RVS12) au moyen d'une analyse en intention de traiter.

• Il y avait 40 participants inclus dans l'analyse. L'âge moyen était de 53 ans, 53% avaient GT3, 33% étaient infectés par GT1 et 63% avaient une cirrhose. Cinquante-huit pour cent ont été traités pendant 12 semaines, 42% ont été traités pendant 16 semaines et 90% ont reçu la RBV. Le taux de SVR12 était globalement de 98%, 100% chez les participants non-GT3 et 95% chez les participants GT3. Un participant cirrhotique GT3 a rechuté. ELB / GZR a été arrêté à la semaine 6 par un participant cirrhotique du groupe GT3 qui est passé à SOF / velpatasvir / RBV pendant 12 semaines supplémentaires et a atteint la RVS12. Une réduction de la dose de RBV était nécessaire chez deux participants. Le traitement était par ailleurs bien toléré.

• La combinaison SOF / ELB / GZR ± RBV est efficace et sans danger pour les patients difficiles à guérir qui rechutent après un AAD de première intention, y compris ceux atteints de cirrhose et d’infection à GT3.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31355968
fil - 01 Août 2019 - 18:32
Sujet du message:
Vosevi traite le VHC en toute sécurité chez les patients présentant un échec thérapeutique antérieur

Le traitement par Vosevi, une association de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprevir, constituait un traitement efficace et sans danger pour les patients présentant un échec antérieur du traitement antiviral à action directe, selon les conclusions publiées dans le Journal of Hepatology .

«Le but de cette étude était d'évaluer dans le monde réel l'efficacité et la sécurité de l'association à dose fixe de sofosbuvir, de velpatasvir et de voxilaprevir pendant 12 semaines chez des patients présentant une hépatite C chronique de tout génotype et présentant différents degrés de fibrose hépatique. Jordi Llaneras , MD, de l’Hôpital Universitari Vall d’Hebron, et ses collègues, ont déjà échoué .

Les chercheurs ont mené l'étude dans 28 hôpitaux en Espagne. L'étude comprenait 137 patients (75% d'hommes; âge médian: 56 ans), dont 34% avaient une cirrhose du foie compensée et 4%, une co-infection par le VIH. Chaque patient a reçu un comprimé oral à dose fixe contenant 400 mg de sofosbuvir, 100 mg de velpatasvir et 100 mg de voxilaprevir (Vosevi ou SOF / VEL / VOX, Gilead Sciences) sans ribavirine une fois par jour pendant 12 semaines.

Les données ont révélé que 95% des patients ont atteint la RVS12. Cependant, la RVS était plus faible chez les patients atteints de cirrhose (89%; p = 0,05) et ceux présentant une infection de génotype 3 (80%; p <0,001). Les effets indésirables les plus fréquents ont été les maux de tête (36%), suivis de l’asthénie (32%), de la diarrhée (12%) et des nausées (12%).

«Les données réelles obtenues ici corroborent la notion selon laquelle SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines est un schéma thérapeutique sûr et efficace pour le retraitement des patients atteints du VHC ayant précédemment échoué au traitement par DAA», ont écrit Llaneras et ses collègues. "Cependant, des taux inférieurs de RVS12 ont été documentés dans le sous-groupe de patients atteints du VHC de génotype 3 et de la cirrhose du foie qui avaient déjà été traités avec le sofosbuvir plus le daclatasvir."

Llaneras J, et al. J Hepatol . 2019; doi: 10.1016 / j.jhep.2019.06.002.
fil - 14 Août 2019 - 16:31
Sujet du message:
Efficacité du glécaprevir et du pibrentasvir chez les patients infectés par le virus de l'hépatite C de génotype 1 avec échec du traitement après l'inhibiteur NS5A et le traitement par Sofosbuvir.

• Les options de traitement sont limitées pour les patients infectés par l'hépatite C ( VHC ) et en échec du traitement après l'administration de sofosbuvir plus un inhibiteur de NS5A. Il existe certaines données sur l'efficacité du glécaprevir / pibrentasvir (G / P) chez ces patients. Nous avons réalisé un essai randomisé sur la sécurité et l'efficacité de 12 et 16 semaines de traitement par P / G, avec ou sans ribavirine, chez des patients atteints d' une infection par le VHC de génotype 1 avec échec du traitement après l'administration de sofosbuvir et d'un inhibiteur de NS5A.

• Nous avons effectué une étude ouverte de phase 3b auprès de patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1 ayant déjà reçu un traitement par le sofosbuvir plus un inhibiteur de NS5A. Les patients sans cirrhose ont été assignés au hasard à des groupes ayant reçu G / P pendant 12 semaines (n = 78, groupe A) ou 16 semaines (n = 49, groupe B). Les patients atteints de cirrhose compensée ont été assignés au hasard à des groupes ayant reçu G / P et ribavirine pendant 12 semaines (n = 21, groupe C) ou G / P pendant 16 semaines (n = 29, groupe D). Le critère principal d'évaluation était une réponse virologique prolongée 12 semaines après le traitement (RVS12). Les échantillons prélevés au départ et au moment de l'échec du traitement ont été séquencés pour les substitutions associées à la résistance (RAS) dans NS3 et NS5A.

• Parmi les 177 patients des 4 groupes, 81% étaient des hommes, 79% étaient infectés par le VHC de génotype 1a et 44% étaient de race noire. Les proportions de patients avec une RVS12 dans les groupes A, B, C et D étaient respectivement de 90%, 94%, 86% et 97%. Le traitement a échoué chez 13 patients infectés par le VHC de génotype 1a (7,3%), 6 dans le groupe A (7,9%), 3 dans le groupe B (6,1%), 3 dans le groupe C (14,3%) et 1 dans le groupe D (3,4 %). La plupart des patients avaient des SARs de base dans NS5A. Des SRA apparus sous traitement dans NS3 et NS5A ont été observés chez 9 et 10 patients en échec de traitement, respectivement. G / P était bien toléré. La ribavirine a augmenté les effets indésirables, mais pas l'efficacité .

• Dans une étude randomisée portant sur des patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 1 ayant reçu un traitement antérieur par le sofosbuvir plus un inhibiteur de NS5A, un traitement de 16 semaines avec G / P a entraîné une RVS12 chez plus de 90% des patients, y compris ceux présentant une cirrhose compensée. ClinicalTrials.gov no: NCT03092375 .

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31401140
fil - 23 Août 2019 - 13:48
Sujet du message:
Efficacité réelle et sécurité du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez les patients atteints d’hépatite C ayant déjà présenté une défaillance de daa.

• Le sofosbuvir / Velpatasivr / Voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) est approuvé pour le retraitement des patients atteints d'hépatite C ( VHC ) avec un échec antérieur des antiviraux à action directe (AAD), mais les données réelles sont limitées. Le but de l’étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité des SOF / VEL / VOX dans un contexte réel.

• Tous les patients consécutifs atteints du VHC ayant reçu SOF / VEL / VOX entre mai et octobre 2018 dans 27 centres du nord de l'Italie ont été inscrits. La fibrose de pontage (F3) et la cirrhose (F4) ont été diagnostiquées par la mesure de la rigidité hépatique (LSM):> 10 et> 13 kPa respectivement. La réponse virologique soutenue (RVS) a été définie comme indétectable par le VHC- ARN 4 (SVR4) ou 12 (SVR12) semaines après la fin du traitement.

• 179 patients ont été inclus: âge médian de 57 ans (18 à 88 ans), 74% d'hommes, ARN du VHC 1 081 817 (482-25 590 000) UI / mL. Le stade de fibrose était F0-F2 dans 32%, F3 dans 21%, F4 dans 44%. Le génotype du VHC était de 1 à 58% (1b 33%, 1a à 24%, 1nc à 1%), 2 à 10%, 3 à 23% et 4 à 9%; 82% des patients portaient des substitutions associées à la résistance (RAS) dans les régions NS3, NS5A ou NS5B. Les patients ont reçu SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines, la RBV a été ajoutée dans 22% des calendriers de traitement. VHC indétectable- L'ARN a été atteint par 74% des patients à la semaine 4 et par 99% à la semaine 12. Au total, 162/179 (91%) patients par analyse d'intention de traiter et 162/169 (96%) selon l'analyse par protocole ont obtenu la RVS12. , respectivement; les échecs thérapeutiques incluaient 6 rechutes et 1 non répondeur virologique. La cirrhose (p = 0,005) et le carcinome hépatocellulaire (CHC) (p = 0,02) étaient les seuls facteurs prédictifs d'échec du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la fatigue (6%), l'hyperbilirubinémie (6%) et l'anémie (4%) .

• SOF / VEL / VOX est un traitement de retraitement efficace et sûr pour les patients atteints du VHC qui échouent à un cours antérieur de DAA dans un contexte réel.

Il s'agit de la plus grande étude européenne réelle évaluant l'efficacité et la sécurité de Sofosbuvir / Velpatasvir / Voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) dans une vaste cohorte de patients infectés par le VHC consécutifs présentant une défaillance antérieure de la DAA et traités au sein des réseaux NAVIGATORE Lombardia et Veneto, en Italie. . Cette étude a démontré une excellente efficacité (98% de taux de SVR4 et 96% de taux de SVR12) et un profil d'innocuité optimal de SOF / VEL / VOX. La cirrhose et l'apparition d'un carcinome hépatocellulaire étaient les seules caractéristiques associées à l'échec du traitement.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31433303
fil - 30 Août 2019 - 13:08
Sujet du message:
Retraitement réussi avec 12 semaines de glécaprevir et de pibrentasvir chez un patient hémodialysé infecté par le VHC de génotype 2a ne répondant pas à un traitement antérieur de 8 semaines par le glécaprevir et le pibrentasvir.

Bien que le traitement par le glécaprevir (GLE) et le pibrentasvir (PIB) inhibiteur de la protéase NS3A / NS5A présente une efficacité élevée pour les patients hémodialysés chroniques infectés par le virus de l'hépatite C ( VHC ), certains patients ne répondent pas au traitement. Nous rapportons ici un patient hémodialysé infecté par le VHC de génotype 2 qui a obtenu une réponse virologique soutenue (RVS) après 12 semaines de traitement par GLE / PIB après avoir omis de répondre à un traitement par GLE / PIB pendant 8 semaines. Un homme de 44 ans présentant une infection chronique par le VHC de génotype 2a, sans aucun signe de cirrhose et qui subissait une hémodialyse, a reçu un traitement GLE / PIB. Il a suivi 8 semaines de traitement, mais son sérum anti- VHCrechute après la fin du traitement.

Aucune substitution associée à la résistance n'a été détectée dans la région NS3, mais NS5A-C92C / S a été détecté par analyse de séquence directe avant le début du traitement, puis transféré vers NS5A-C92S au moment de la rechute du VHC . Quatre mois après le traitement initial GLE / PIB, il a commencé un traitement de retraitement GLE / PIB de 12 semaines. Le taux sérique d' ARN du VHC est devenu et est resté indétectable au cours du traitement et n'a jamais récidivé après la fin du traitement. Enfin, il a réussi à obtenir une réponse virologique soutenue après 12 semaines de retraitement du traitement GLE / PIB.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31463795
fil - 07 Sep 2019 - 06:15
Sujet du message:
Variantes d'acides aminés responsables d'une réponse réduite au traitement de l'hépatite C

De nouvelles connaissances montrent pourquoi un certain génotype du virus de l'hépatite C (VHC) est résistant à un médicament couramment utilisé pour traiter l'infection virale.

Une équipe d’enquêteurs, composée de Peter AC Wing, Ph.D., du Barts Liver Center, du Blizard Institute de l’Université Queen Mary de Londres, a recueilli des échantillons de sérum de patients de la biobanque de HCV Research UK et utilisé des techniques de test capture-fusion pour évaluer la sensibilité virale au sofosbuvir dans 14 génotypes du VHC. 3 échantillons.

Les chercheurs ont effectué une analyse multivariée par régression logistique sur les associations de polymorphismes avec une réponse virologique prolongée dans une cohorte distincte de 411 patients atteints d'une infection chronique par le VHC de génotype 3 qui avaient été traités au sofosbuvir et à la ribavirine, avec ou sans interféron pégylé.

Le sofosbuvir, un inhibiteur pan-génotype de la polymérase du VHC extrêmement efficace qui a remplacé l’interféron comme colonne vertébrale de nombreux traitements des patients atteints du VHC chronique, élimine la plupart des infections chroniques au VHC, tandis que la substitution liée à la résistance dans la polymérase reste rare.

Cependant, le génotype 3 du VHC ne répond pas aussi bien aux thérapies à base de sofosbuvir que les autres génotypes pour des raisons inconnues. Une meilleure compréhension du sofosbuvir est particulièrement importante en raison de la disponibilité de schémas thérapeutiques alternatifs pour le génotype 3 du VHC, basés sur l'inhibiteur de protéase.

Les études sur la résistance du médicament ont été gênées par l'extraordinaire efficacité du médicament, qui a conduit à très peu d'échecs thérapeutiques, tandis que de très rares polymorphismes pouvant modifier la réponse, en particulier dans l'infection de génotype 1, ont été identifiés.

Dans l’étude, les chercheurs ont identifié une sous-station dans la polymérase NS5b du génotype 3a du VHC à l’acide aminé 150 alanine [A] en valine [V]), V en position 150 a été observée chez 42% des patients) avec une réponse réduite au sofosbuvir en essais de réplication du virus.

«Un polymorphisme courant, V en position 150 dans la polymérase NS5b du génotype 3a du VHC, associé à d'autres variants, réduit la réponse virale au sofosbuvir», ont écrit les auteurs. «Sur le plan clinique, l’infection par le VHC de génotype 3 contenant ce variant réduit les chances de réponse virologique soutenue. De plus, nous avons identifié de rares combinaisons de variants du génotype 3 du VHC qui réduisent la réponse au sofosbuvir. »

Le variant A150V était lié à une réponse réduite au traitement par sofosbuvir et ribavirine avec ou sans interféron pégylé chez les patients traités avec les schémas posologiques contenant du sofosbuvir.

«Sur 326 patients avec V en position 150, 71% ont obtenu une réponse virologique prolongée, contre 88% avec A en position 150», ont écrit les auteurs. «Dans les cellules, V en position 150 a réduit de 7 fois la réponse au sofosbuvir. Nous avons constaté qu'une autre substitution rare, l'acide glutamique (E) en position 206, réduisait de manière significative la réponse au sofosbuvir (réduction de 8,34); les combinaisons de V en position 150 et de E en position 206 ont réduit la réponse virale au sofosbuvir 35 fois plus grande. »

Les enquêteurs ont également identifié 5 polymorphismes rares réduisant la sensibilité au médicament dans le système cellulaire d’un patient.

Le génotype 3a du VHC est répandu dans le sous-continent indien et représente 30% de toutes les infections à VHC en Europe orientale et occidentale. Les patients infectés répondent bien aux schémas thérapeutiques à base d'IFN, avec des taux de réponse proches de 80% chez les patients sans cirrhose, mais la réponse est fortement réduite chez ceux présentant une fibrose avancée.

https://www.gastrojournal.org/article/S ... 2/fulltext
fil - 08 Sep 2019 - 07:05
Sujet du message:
Le retraitement du VHC guidé par la résistance atteint près de 90% de la RVS

Le retraitement antiviral à action directe guidée par la résistance a entraîné un taux de réponse virologique soutenue de près de 90% chez les patients atteints d'hépatite C ayant développé des substitutions associées à la résistance après l'échec du traitement par les inhibiteurs de NS5A.

Dans leur étude, Ana Belén Pérez, de l'hôpital universitaire Reina Sofía à Córdoba, en Espagne, et ses collègues, ont expliqué comment utiliser les informations de résistance dans des environnements où Vosevi (sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir, Gilead Sciences) pourrait ne pas être disponible.

L'étude portait sur 185 patients n'ayant pas répondu à Harvoni (sofosbuvir / lédipasvir, Gilead Sciences), 79 autres à la combinaison Sovaldi (sofosbuvir, Gilead Sciences) et Daklinza (daclatasvir, Bristol-Myers Squibb) et 68 autres répondent à Viekira Pak (paritaprévir / ritonavir / ombitasvir / dasabuvir), qui ont également tous reçu de la ribavirine.

Tous les patients ont reçu un retraitement avec du sofosbuvir avec un inhibiteur de NS5A et de la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines.

«Lorsqu'il est disponible, le velpatasvir devrait être la composante NS5A du nouveau régime de retraitement; S'il n'est pas disponible, l'inhibiteur NS5A précédemment utilisé peut être recyclé en ajoutant de la ribavirine et en prolongeant sa durée de traitement pendant 24 semaines », ont écrit les chercheurs.

Résultats de l'analyse en intention de traiter modifiée - à l'exclusion de tous les patients indisponibles pour le suivi à 12 semaines - les taux de RVS étaient de 88,1% pour ceux précédemment traités avec le sofosbuvir / ledispasvir, de 83,3% pour ceux traités avec le sofosbuvir et le daclatasvir et de 93,7% pour ceux traités avec des schémas thérapeutiques contenant de l’ombitasvir.

«Dans la mesure du possible, les schémas à base de siméprévir doivent être évités, en particulier chez les patients atteints de cirrhose», a expliqué Pérez et ses collègues. Ils ont poursuivi en expliquant que la plupart des patients infectés par le génotype 3 avaient été retraités et traités avec une association de sofosbuvir, d'inhibiteur de NS5A et de ribavirine après 24 semaines ou suivant un schéma posologique de sofosbuvir associé à deux ou trois médicaments supplémentaires, en particulier si la Y93H était présente .

Pérez AB et al. J Hepatol . 2019; doi: 10.1016 / j.jhep.2019.06.022.
fil - 28 Sep 2019 - 08:46
Sujet du message:
Efficacité et sécurité du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez les patients atteints d'hépatite C chronique précédemment traités par AAD



https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... etoc_email
fil - 30 Oct 2019 - 16:12
Sujet du message:
Échecs des AAD chez des patients africains présentant des sous-types «inhabituels» du VHC: Hey! Vous ne saviez pas qu'il y avait un autre monde?
Jean-Michel Pawlotsky

Nous sommes tous d'accord: le domaine de l'hépatite C a connu une révolution thérapeutique sans précédent. Depuis la découverte du virus de l'hépatite C (VHC) en 1989, le taux de guérison de l'infection est passé d'environ 6% après un an d'interféron alpha standard administré 3 fois par semaine, au prix d'effets secondaires nombreux et souvent graves. - à près de 98% en moyenne après 8 à 16 semaines de traitement oral de nos jours. Les schémas thérapeutiques actuels d'association d'antiviraux à action directe (AAD) sont pangénotypiques, faciles à prendre (1 à 3 comprimés une fois par jour), très efficaces et bien tolérés. Dans ce contexte, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) s’est fixé pour objectif d’éliminer l’hépatite C en tant que menace majeure pour la santé publique (à savoir:réduire de 90% l'incidence des nouvelles infections et de 65% la mortalité liée au VHC d'ici 2030. Cependant, à ce jour, seuls quelques pays sont en voie d'éliminer le VHC d'ici 2030. De nombreux pays à revenu élevé Les pays ne devraient pas parvenir à l'élimination du VHC avant 2050, tandis que la grande majorité des pays à revenu faible et intermédiaire n'ont pas encore commencé à s'attaquer à ce problème. Les raisons souvent évoquées pour expliquer les difficultés rencontrées dans la mise en œuvre de politiques d’élimination efficaces sont notamment le manque de volonté politique, l’absence de plans d’action nationaux ou régionaux, le financement insuffisant, l’absence de politiques de dépistage, le manque de stratégies de prise en charge, et les restrictions de traitement.

Insidieusement, un autre danger pèse sur l'espoir d'une élimination mondiale du VHC: nos combinaisons DAA VHC peuvent ne pas être aussi pangénotypiques qu'on le prétend. En effet, dans le dernier numéro du Journal of Hepatology , Childs et al. 5rapport d'un hôpital de Londres sur les taux sous-optimaux de réponse virologique soutenue (RVS) chez des patients d'origine africaine infectés par des sous-types de génotype du VHC inhabituellement trouvés en Europe occidentale. Parmi les 2 211 patients atteints d'hépatite C chronique observés entre 2010 et 2018 dans leur centre, les auteurs ont identifié 91 personnes (4,1%) nées en Afrique (principalement subsaharienne). Trente-cinq d'entre eux (38,5%) étaient infectés par des sous-types inhabituels du génotype 1 du VHC, dont les génotypes 1e, 1g, 1h, 1l ou non attribués (parmi lesquels 15 nouveaux sous-types ont été identifiés par séquençage complet du cadre de lecture ouvert du VHC). En outre, 12 des 91 patients africains (13,1%) étaient infectés par des sous-types inhabituels de génotype 4 du VHC, notamment 4c, 4e, 4f, 4k et 4r .. En revanche, les patients non d'origine africaine étaient infectés par les génotypes du VHC habituellement trouvés dans la région, notamment les groupes 1a, 1b ou 3a, à l'exception de 3,3% infectés par un sous-type de génotype 1 non attribué. Après le traitement, seuls 75% des patients africains infectés par des sous-types inhabituels de génotype 1 ont obtenu une RVS, alors que le taux de réponse était élevé chez ceux infectés par des sous-types habituels. Les facteurs associés à l'absence de RVS chez les patients d'origine africaine dans l' analyse multivariée étaient le génotype du VHC inhabituelle 1 sous - type et basé inhibiteur NS5A par rapport à des schémas de traitement à base d' inhibiteurs de la protéase. 5Les échecs des traitements contenant un inhibiteur de NS5A ont été expliqués par la fréquence des substitutions associées à la résistance à la NS5A présentes sous forme de polymorphismes naturels au départ dans les sous-types africains, en particulier aux positions des acides aminés . La plupart des patients avaient été traités avant la mise en œuvre. pangénotypiques de dernière génération, mais tous ceux qui ont échoué avaient reçu des combinaisons thérapeutiques supposées avoir une activité pan-génotype 1 (sofosbuvir / lédipasvir, grazoprevir / elbasvir ou ombitasvir / paritaprevir / ritonavir plus dasabuvir). Un des trois patients traités par le glécaprevir / pibrentasvir n'a pas réussi à obtenir une RVS, tandis que 2 patients ont reculé avec le sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir et ont guéri l'infection.
Ces résultats font écho à notre récent rapport sur les échecs fréquents des traitements antiviraux chez les patients d’origine africaine infectés par le sous-type 4V du VHC. 6 Selon notre expérience, sur 537 patients traités par des AAD présentant un échec virologique entre 2015 et 2018, 22,5% étaient infectés par le génotype 4 (alors que le génotype 4 ne représente que 13,7% des patients infectés par le VHC en France 7 ), parmi lesquels , 22,3% étaient infectés par le sous-type 4r, un sous-type très rare dans la population générale française. Tous les patients infectés par le sous-type 4r sont nés en Afrique subsaharienne. Cette surreprésentation du sous-type 4r chez les patients ne parvenant pas à obtenir une RVS était conforme à une étude rwandaise montrant un taux de RVS de seulement 56% chez les patients infectés par le sous-type 4 traité par le sofosbuvir / lédipasvir, significativement inférieur au taux de RVS de 93% chez les patients infectés par le virus. autres sous-types de génotype 4. De faibles taux de RVS chez les patients infectés par le sofosbuvir de génotype 4r recevant un sofosbuvir et un inhibiteur de NS5A ont été expliqués par la présence au départ de plusieurs SARS NS5A (L28M / V + L30R ± L31M), ce qui confère une susceptibilité considérablement réduite aux inhibiteurs de NS5A et à un ajustement optimal des populations virales. contenant les RAS S282C / T dans leur séquence de polymérase, ce qui confère une sensibilité réduite au sofosbuvir.
La mise en œuvre des schémas thérapeutiques pangénotypiques les plus récents n'a pas résolu le problème: notre laboratoire reçoit maintenant des échantillons de patients d'origine africaine infectés avec des sous-types inhabituels des génotypes 1, 2 ou 4 ayant porté des systèmes de sécurité RAS NS5A sur leurs séquences de génome de base et n'ayant pas atteint la RVS après sofosbuvir / velpatasvir ou glecaprevir / pibrentasvir (non publié).

L’Afrique subsaharienne n’est pas la seule région où les sous-types de VHC inhabituels dans le monde occidental se sont révélés moins sensibles aux associations DAA. Le génotype 3, sous-type 3b, est répandu en Asie du Sud-Est, représentant 9,7% des cas dans une étude récente menée en Thaïlande 9 et 8,9% dans un rapport en Chine continentale comprenant 27 provinces ou municipalités du pays. Dans une étude de phase III menée en Chine sur un bras unique, 89% des patients infectés par le sous-type 3b sans cirrhose (25/vingt huit) et seulement 50% de ceux atteints de cirrhose (7 sur 14 patients) ont présenté une RVS après 12 semaines. de sofosbuvir / velpatasvir. L'analyse de la résistance a indiqué que le sous-type 3b était intrinsèquement résistant aux inhibiteurs de la NS5A, en raison de la présence initiale de l'association A30K + L31M RAS conférant une résistance élevée au daclatasvir, à l'elbasvir et au velpatasvir, ainsi qu'une résistance moyenne au pibrentasvir.
Ces résultats doivent nous amener à réfléchir plus profondément à notre vision biaisée du monde et à son influence sur la façon dont nous développons de nouveaux médicaments au 21ème siècle. Les États-Unis et l'Europe occidentale sont de loin les plus gros marchés de l'industrie du médicament. En conséquence, de nouveaux médicaments sont développés essentiellement aux États-Unis et en Europe pour cibler ces marchés très rentables. Les traitements contre le VHC ne font pas exception. Les AAD actuellement approuvés pour le VHC sont tous fabriqués par des sociétés pharmaceutiques américaines. Les médicaments pangenotypiques ont été conçus et optimisés pour être efficaces contre les génotypes et les sous-types du VHC les plus fréquemment rencontrés dans ces régions, notamment les génotypes 1a, 1b, 2a, 2c, 3a et 4a. Heureusement, ils ont également été actifs contre les génotypes 5a et 6a, fréquents respectivement en Afrique du Sud et dans certaines régions de l'Asie du Sud-Est. leur permettant de s'appeler "pangenotypic". La grande majorité des essais cliniques et des études sur le monde réel portant sur les nouveaux DAA contre le VHC ont été réalisés aux États-Unis, en Europe et dans certains pays de la région Asie-Pacifique (Japon, Nouvelle-Zélande et Australie). Les taux élevés de RVS obtenus dans ces études ont été jugés suffisants pour arrêter définitivement le développement d'un médicament anti-VHC il y a plusieurs années.

Comme pendant de nombreux siècles, et même si certains d’entre nous pensaient que cette époque était révolue, le monde occidental continue de penser que ce qui est bon pour lui le sera aussi pour l’autre. Néanmoins, cet «autre monde» affiche une hétérogénéité incroyablement riche d’êtres humains et de maladies qui ont souvent peu à voir avec ce que l’on trouve dans le monde occidental. Il ne faut pas s'étonner que l'Afrique et l'Asie recèlent une grande diversité génétique de souches du VHC, cette diversité ayant été décrite très tôt après la découverte du virus. En 2005, Simmonds et al. a publié une proposition de consensus pour un système unifié de nomenclature des génotypes du VHC. A cette époque, les sous-types 1a à 1l, 2a à 2q, 3a à 3i, 4a à 4t, 5a et 6a à 6q étaient déjà connus. Dans la mise à jour de 2014, la classification des sous-types de VHC confirmés atteignait 1l, 2r, 3k, 4w, 5a, 6xa et 7a. séquences de régions codantes complètes ont été obtenues pour chacun des différents sous-types d'au moins 3 souches indépendantes; ils comprenaient des séquences de régions du génome ciblées par les AAD actuels du VHC, à savoir la protéase NS3, la polymérase NS5A et NS5B. 14 Ainsi, il a été bien connu depuis des décennies que, dans de nombreuses régions du monde, les souches de VHC portant Rass conférant une résistance à haut niveau à DAA polymorphismes naturels circulaient et peu susceptibles de répondre à au moins plusieurs des régimes DAA disponibles. Cela at-il été pris en compte au cours du long processus de développement du médicament anti-VHC? Non jamais…

Les études épidémiologiques décrivant la prévalence des différents génotypes et sous-types du VHC dans les pays à revenu faible et intermédiaire d'Afrique et d'Asie font défaut. Le sous-typage précis nécessite des technologies qui ne sont généralement pas disponibles dans ces régions. Presque aucun essai clinique n'a été réalisé dans ces domaines. Dans des études sur le monde réel, peu de données ont été rapportées dans ces régions, généralement avec des combinaisons de médicaments de la vieille génération, utilisant parfois des génériques. Il est ironique de devoir attendre des études réalisées en Europe occidentale, telles que le rapport de Childs et al. dans le présent numéro du Journal 5ou nos propres données, pour «découvrir» que des patients nés en Afrique, qui ont immigré par hasard en Europe et ont eu accès à des médicaments anti-VHC, pourraient être naturellement résistants au traitement par DAA. Malheureusement, la mise au point de médicaments anti-VHC a été stoppée car les besoins du monde occidental ont été satisfaits. Ainsi, aucun nouveau médicament contre le VHC ne sera commercialisé.

Que devrions nous faire? Premièrement, nous devons penser le monde comme étant global et diversifié, en tenant compte de tous les besoins, quels qu’ils soient. Deuxièmement, il est essentiel d'identifier les mécanismes de financement par lesquels les profits réalisés en Occident profitent à ceux qui vivent ailleurs. Troisièmement, nous devons traiter «l'autre» monde comme le nôtre, réaliser des études épidémiologiques approfondies pour établir la prévalence des différents génotypes et sous-types de VHC et réaliser des essais cliniques afin de définir des stratégies thérapeutiques simplifiées de première intention permettant un accès optimal aux soins et une haute efficacité. dans n'importe quelle région. À cet égard, il sera essentiel de déterminer si le traitement de première intention doit être basé sur une triple association de sofosbuvir. un inhibiteur de la NS5A et un inhibiteur de la protéase dans les régions où une proportion significative de patients ne répondra probablement pas à une double association comprenant un inhibiteur de la NS5A. Enfin, l’accès à des médicaments génériques bon marché répondant aux besoins locaux,c'est-à - dire que ceux qui offrent une efficacité égale contre les sous-types de VHC habituels et «inhabituels» présents dans la région doivent être fournis dans le cadre de stratégies d'élimination locales.

Une taille ne convient jamais à tous. L’objectif de l’OMS, qui est d’éliminer le VHC, peut être réalisable, bien que probablement beaucoup plus tard qu’en 2030 au niveau mondial, mais cela nécessitera que des objectifs et des moyens spécifiques soient adaptés aux situations locales. Ce sera désormais la mission de la communauté du VHC. Il existe de nombreux mondes dans le monde, et ils sont tout aussi importants. Nous devons prendre soin de tous.

https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 2/fulltext

http://www.hepatites.net/index.php?name ... p;start=60

https://www.journal-of-hepatology.eu/ar ... 2/fulltext
fil - 15 Nov 2019 - 08:49
Sujet du message:
Vosevi : Musclor
Pierre TOULEMONDE (Toulouse), interviewé par Thierry FONTANGES (Bourgoin-Jallieu)
Référence : Abs 1558 - Zeuzem S et al, AASLD 2019




https://www.youtube.com/watch?v=3HFVokH5bi4
fil - 15 Nov 2019 - 17:00
Sujet du message:
Efficacité réelle et sécurité du sofosbuvir / velpatasvir / voxilaprevir chez les patients atteints d'hépatite C présentant un échec antérieur de l'AAD

Points forts :

• SOF / VEL / VOX a démontré une excellente efficacité chez les patients atteints du VHC et d’échecs antérieurs avec DAA dans le cadre d’une étude réelle.


• La cirrhose ( p  = 0,005) et l'apparition d'un carcinome hépatocellulaire ( p  = 0,02) étaient les seules caractéristiques associées à l'échec du traitement.


• Des échecs thérapeutiques (4%) sont survenus chez des patients atteints de cirrhose, les génotypes HCV-1a et 3 étant les plus représentés.

Contexte et objectifs :

Le sofosbuvir / velpatasivr / voxilaprevir (SOF / VEL / VOX) est approuvé pour le retraitement des patients atteints du VHC et pour un échec antérieur des antiviraux à action directe (AAD), mais les données réelles sont limitées. Le but de cette étude était d’évaluer l’efficacité et la sécurité des SOF / VEL / VOX dans un environnement réel.

Les méthodes :

Tous les patients consécutifs atteints du VHC et recevant SOF / VEL / VOX entre mai et octobre 2018 dans 27 centres du nord de l'Italie ont été inclus. La fibrose de pontage (F3) et la cirrhose (F4) ont été diagnostiquées par la mesure de la rigidité hépatique:> 10 et> 13 kPa respectivement. La réponse virologique soutenue (RVS) a été définie comme indétectable ARN-VHC 4 (SVR4) ou 12 (SVR12) semaines après la fin du traitement.

Résultats :

Au total, 179 patients ont été inclus: âge médian de 57 ans (18 à 88 ans), 74% d'hommes, taux médian d'ARN du VHC 1 081 817 (482-25 590 000) UI / ml. Le stade de fibrose était F0-F2 dans 32%, F3 dans 21%, F4 dans 44%. Le génotype du VHC était de 1% à 58% (1% 33%, 1% à 24%, 1% à 1%), 2% à 10%, 3% à 23% et 4% à 9%; 82% des patients portaient des substitutions associées à la résistance dans les régions NS3, NS5A ou NS5B. Les patients ont reçu SOF / VEL / VOX pendant 12 semaines, de la ribavirine a été ajoutée dans 22% des calendriers de traitement. Un ARN-VHC indétectable a été atteint par 74% des patients à la 4e semaine et par 99% à la 12e semaine. Au total, 162/179 (91%) patients par analyse en intention de traiter et 162/169 (96%) par analyse réalisée selon le protocole SVR12, respectivement; les échecs thérapeutiques incluaient 6 rechutes et 1 non répondeur virologique. Cirrhose ( p  = 0,005) et carcinome hépatocellulaire ( p = 0,02) étaient les seuls prédicteurs d’échec du traitement. Les effets indésirables les plus fréquents ont été la fatigue (6%), l'hyperbilirubinémie (6%) et l'anémie (4%).

Conclusions :

SOF / VEL / VOX est un retraitement efficace et sûr pour les patients atteints du VHC qui ont échoué lors d’un précédent cours de DAA dans un contexte réel.

https://www.sciencedirect.com/science/a ... d=coauthor
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